Kuvan 100mg, 120 comprimate solubile, Biomarin Inernational

Indicatii
Kuvan este indicat pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei (HFA) la adulti, adolescenti si copii de toate varstele, cu fenilcetonurie (FCU), care au fost identificati ca raspund la un astfel de tratament (vezi pct. 4.2).

De asemenea, Kuvan este indicat pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei (HFA) la adulti,adolescenti si copii de toate varstele cu deficit de tetrahidrobiopterina (BH4), care au fost identificati ca raspund la un astfel de tratament (vezi pct. 4.2).

Dozaj
Tratamentul cu Kuvan trebuie initiat si supervizat de un medic cu experienta in tratarea FCU si a deficitului de BH4.

In timpul administrarii acestui medicament, este necesara monitorizarea activa a ingestiei de fenilalanina din dieta, precum si a ingestiei totale de proteine, pentru a asigura un control adecvat al concentratiei plasmatice de fenilalanina si echilibrul nutritional.

Deoarece HFA determinata fie de FCU, fie de deficitul de BH4, este o afectiune cronica, odata ce se demonstreaza raspunsul la tratament, se recomanda administrarea acestui medicament ca tratament de lunga durata (vezi pct. 5.1).

Doze

FCU

Doza de initiere a tratamentului cu Kuvan la pacientii adulti, adolescenti si copii cu FCU este de 10 mg/kg, o data pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei intre 5 si 20 mg/kg /zi, pentru a obtine si mentine concentratiile plasmatice adecvate de fenilalanina, recomandate de medic.

Deficitul de BH4

Doza de initiere a tratamentului cu Kuvan la pacientii adulti, adolescenti si copii cu deficit de BH4 este de 2 pana la 5 mg/kg greutate corporala, doza zilnica totala. Doza poate fi ajustata pana la un total de 20 mg/kg/pe zi.

Kuvan este disponibil sub forma de comprimate de 100 mg. Doza zilnica calculata pe baza greutatii corporale trebuie rotunjita pana la cel mai apropiat multiplu de 100. De exemplu, o doza zilnica calculata de 401 mg pana la 450 mg trebuie rotunjita descrescator la 400 mg, ceea ce corespunde la

4 comprimate. O doza calculata de 451 mg pana la 499 mg trebuie rotunjita crescator pana la 500 mg, ceea ce corespunde la 5 comprimate.

Ajustarea dozei

Tratamentul cu sapropterina poate scadea nivelurile de fenilalanina din sange sub valoarea terapeutica dorita. Poate fi necesara ajustarea dozei de Kuvan sau modificarea aportului alimentar de fenilalanina pentru a atinge si mentine nivelurile de fenilalanina din sange in intervalul terapeutic dorit.

Nivelurile de fenilalanina si tirozina din sange trebuie determinate in special la copii si adolescenti, dupa una sau doua saptamani de la fiecare ajustare a dozei, si monitorizate frecvent ulterior, sub indrumarea medicului curant.

Daca in timpul tratamentului cu Kuvan se observa un control inadecvat al nivelurilor de fenilalanina din sange, trebuie verificata corectitudinea respectarii de catre pacient a tratamentului prescris si a dietei, inainte de a se lua in considerare reglarea dozei de sapropterina.

Intreruperea tratamentului se face numai sub supravegherea medicului. Pot fi necesare monitorizari mai frecvente, deoarece nivelurile de fenilalanina din sange pot creste. Este posibil sa fie necesara modificarea dietei, pentru a mentine nivelurile de fenilalanina din sange in intervalul terapeutic dorit.

Determinarea raspunsului

Este esential sa se initieze administrarea cat mai curand posibil, pentru a evita aparitia manifestarilor clinice ireversibile ale tulburarilor neurologice la pacientii copii si adolescenti, precum si a deficitelor cognitive si a tulburarilor psihice la adulti, determinate de concentratiile plasmatice constant crescute ale fenilalaninei.

Raspunsul la acest medicament este determinat de scaderea concentratiei plasmatice de fenilalanina. Concentratiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate inainte de administrarea Kuvan si dupa o saptamana de la inceperea administrarii cu doza de initiere recomandata. Daca se observa o reducere nesatisfacatoare a concentratiilor plasmatice de fenilalanina, atunci doza poate fi crescuta saptamanal pana la maximum 20 mg/kg si zi, cu monitorizarea saptamanala continua a concentratiilor plasmatice de fenilalanina timp de peste o luna. Ingestia de fenilalanina din dieta trebuie mentinuta la o valoare constanta pe parcursul acestei perioade.

Un raspuns satisfacator este definit ca o reducere 30 % a concentratiilor plasmatice de fenilalanina sau atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la concentratiile plasmatice de fenilalanina definite pentru fiecare pacient in parte de catre medicul curant. Pacientii care nu vor atinge acest nivel de raspuns in timpul perioadei test de o luna, trebuie considerati ca non-responsivi, acesti pacienti nu trebuie tratati cu Kuvan si administrarea Kuvan trebuie intrerupta.

Odata ce raspunsul la medicament a fost stabilit, doza poate fi ajustata la valori cuprinse intre 5 si 20 mg/kg si zi, in functie de raspunsul terapeutic.

Se recomanda determinarea concentratiilor plasmatice de fenilalanina si tirozina la una sau doua saptamani dupa fiecare ajustare a dozei si monitorizarea frecventa ulterior, sub indrumarea medicului curant. Pacientii tratati cu Kuvan trebuie sa continue dieta restrictiva in fenilalanina si sa efectueze evaluari clinice regulate (cum ar fi monitorizarea concentratiilor plasmatice de fenilalanina si tirozina, a aportului nutritional si a dezvoltarii psihomotorii).

Categorii speciale de pacienti Varstnici

Siguranta si eficacitatea Kuvan la pacienti cu varste de peste 65 de ani nu au fost stabilite. Se recomanda prudenta in cazul prescrierii la pacientii varstnici.

Insuficienta renala sau hepatica

Siguranta si eficacitatea Kuvan la pacienti cu insuficienta renala sau hepatica nu au fost stabilite. Se recomanda prudenta in cazul prescrierii la acesti pacienti.

Copii si adolescenti

Dozele sunt aceleasi pentru adulti, adolescenti si copii. Mod de administrare

Comprimatele de Kuvan trebuie administrate in timpul mesei, pentru a creste absorbtia.

In cazul pacientilor cu FCU, Kuvan trebuie administrat sub forma de doza unica si la aceeasi ora in fiecare zi, de preferat dimineata.

In cazul pacientilor cu deficit de BH4, doza zilnica trebuie impartita pentru 2 sau 3 administrari, distribuite pe durata zilei.

Pacientii trebuie atentionati sa nu inghita capsula desicanta aflata in flacon.

Numarul de comprimate prescris trebuie pus intr-un pahar sau cana cu apa si se amesteca pana se dizolva. Dizolvarea comprimatelor poate sa dureze cateva minute. Comprimatele pot fi zdrobite in prealabil pentru a accelera dizolvarea. Unele particule mici pot ramane vizibile in solutie, dar nu vor influenta eficacitatea medicamentului. Solutia preparata trebuie administrata intr-un interval de 15-20 minute.

Pacienti cu greutate corporala peste 20 kg

Numarul de comprimate prescris trebuie pus intr-un pahar sau cana care contine 120 pana la 240 ml de apa si se amesteca pana se dizolva.

Copii cu greutate corporala de pana la 20 kg

Dispozitivele de masurare necesare pentru administrarea dozei la copii cu greutate corporala de pana la 20 kg (masura dozatoare cu gradatii la 20, 40, 60, 80 ml; seringi pentru administrare orala de 10 ml si 20 ml cu gradatii la diviziuni de 1 ml) nu sunt incluse in ambalajul Kuvan. Aceste dispozitive sunt furnizate catre centre specializate pentru copii cu erori innascute de metabolism, pentru a fi distribuite persoanelor care ingrijesc pacientii.

In functie de doza (exprimata in mg/kg si zi), numarul adecvat de comprimate trebuie dizolvat intr-un volum de apa prezentat in Tabelele 1-4, in care volumul de solutie care urmeaza sa fie administrat se calculeaza in functie de doza zilnica totala prescrisa. Numarul de comprimate prescris pentru o doza de 2, 5, 10 si 20 mg/kg si zi trebuie introdus intr-un recipient (care arata marcaje gradate corespunzatoare la 20, 40, 60 si 80 ml) cu cantitatea de apa prezentata in Tabelele 1-4 si trebuie amestecat pana la dizolvare.

Daca trebuie administrata doar o parte din aceasta solutie, trebuie utilizata o seringa pentru administrare orala pentru a extrage volumul de solutie care urmeaza sa fie administrat. Solutia poate fi transferata apoi in alta cana in vederea administrarii medicamentului. Pentru copiii mici poate fi utilizata o seringa pentru administrare orala. Pentru administrarea volumelor 10 ml trebuie utilizata o seringa pentru administrare orala de 10 ml, iar pentru administrarea volumelor mai mare de 10 ml trebuie utilizata o seringa pentru administrare orala de 20 ml.

Tabelul 1: 2 mg/kg si zi Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

*Arata volumul pentru doza zilnica totala.

In cazul solutiilor provenite din formularea de comprimat, eliminati solutia neutilizata in termen de 20 de minute.

In vederea curatarii, pistonul trebuie scos din corpul seringii pentru administrare orala. Ambele parti ale seringii pentru administrare orala, precum si masura dozatoare, trebuie spalate cu apa calda si lasate sa se usuce la aer. Dupa uscarea seringii pentru administrare orala, pistonul trebuie reintrodus in corpul seringii. Seringa pentru administrare orala si masura dozatoare trebuie pastrate pentru urmatoarea utilizare.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Aportul alimentar

Pacientii tratati cu Kuvan trebuie sa continue dieta restrictiva in fenilalanina si sa efectueze evaluari clinice regulate (cum sunt monitorizarea concentratiilor plasmatice de fenilalanina si tirozina,

a aportului nutritional si a dezvoltarii psihomotorii). Concentratii plasmatice scazute de fenilalanina si tirozina

O disfunctie permanenta sau recurenta a caii de metabolizare a

fenilalanin-tirozin-dihidroxi-L-fenilalaninei (DOPA) poate duce la un deficit al sintezei de proteine si neurotransmitatori din organism. Expunerea prelungita la concentratii plasmatice scazute de fenilalanina si tirozina in perioada copilariei a fost asociata cu afectarea dezvoltarii sistemului nervos. In timpul administrarii Kuvan, este necesara monitorizarea activa a ingestiei de fenilalanina din dieta, precum si a ingestiei totale de proteine pentru a asigura un control adecvat al concentratiei plasmatice de fenilalanina si echilibrul nutritional.

Perturbari ale starii de sanatate

Se recomanda efectuarea unui consult medical in cazul aparitiei altor boli, deoarece concentratiile plasmatice de fenilalanina pot creste.

Tulburari convulsive

Se recomanda precautie la prescrierea Kuvan la pacientii tratati cu levodopa. S-au observat cazuri de convulsii, exacerbare a convulsiilor, crestere a excitabilitatii si a iritabilitatii in cazul administrarii concomitente de levodopa si sapropterina la pacientii cu deficit de BH4 (vezi pct. 4.5).

Intreruperea tratamentului

Dupa intreruperea tratamentului poate aparea fenomenul de rebound, definit prin cresterea concentratiei plasmatice de fenilalanina peste valorile anterioare tratamentului.

Continutul de sodiu

Acest medicament contine sodiu mai mic de 1 mmol (23 mg) pe comprimat, ceea ce, practic, inseamna ca nu contine sodiu.

Interactiuni
Desi administrarea concomitenta de inhibitori ai dihidrofolat reductazei (cum ar fi metotrexat, trimetoprim) nu a fost studiata, astfel de medicamente pot interfera cu metabolismul BH4. Se recomanda precautie in cazul utilizarii acestor medicamente in timpul tratamentului cu Kuvan.

BH4 este un cofactor al oxid nitric sintetazei. Se recomanda precautie in cazul utilizarii concomitente a Kuvan cu toate medicamentele care produc vasodilatatie (inclusiv cele administrate topic) din cauza afectarii metabolizarii oxidului nitric (NO) sau a actiunii acestuia, inclusiv donori de NO clasici

(de exemplu trinitrat de gliceril (nitroglicerina), isosorbid dinitrat (ISDN), nitroprusiat de sodiu (NPS), molsidomina), inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE-5) si minoxidil.

Se recomanda precautie la prescrierea Kuvan la pacientii tratati cu levodopa. S-au observat cazuri de convulsii, exacerbare a convulsiilor, crestere a excitabilitatii si a iritabilitatii in timpul administrarii concomitente de levodopa si sapropterina la pacientii cu deficit de BH4.

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea Kuvan la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice daunatoare directe sau indirecte asupra gestatiei, dezvoltarii embrionare sau fetale, parturitiei sau dezvoltarii postnatale.

Datele disponibile cu privire la riscul matern si/sau embrio-fetal asociat bolii in urma Studiului colaborativ privind fenilcetonuria materna, efectuat la un numar moderat de sarcini cu feti viabili si nasteri (intre 300-1000), la femeile diagnosticate cu FCU, au demonstrat ca valori ale concentratiilor de fenilalanina de peste 600 μmol/l, necontrolate terapeutic, sunt asociate cu o incidenta foarte crescuta a anomaliilor neurologice, cardiace si de crestere, precum si a dismorfismelor faciale.

Prin urmare, concentratiile plasmatice de fenilalanina din sangele matern trebuie strict controlate inaintea si in timpul sarcinii. In cazul in care concentratiile plasmatice de fenilalanina din sangele matern nu sunt strict controlate inaintea si in timpul sarcinii, acest lucru poate fi daunator atat pentru mama, cat si pentru fat. Supravegherea de catre medic a aportului alimentar de fenilalanina inaintea si pe intreaga durata a sarcinii este prima optiune de tratament pentru aceasta grupa de paciente.

Utilizarea Kuvan trebuie luata in considerare numai daca un regim alimentar strict nu duce la o reducere adecvata a concentratiilor plasmatice de fenilalanina. Se recomanda precautie la prescrierea medicamentului la femeile gravide.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca sapropterina sau metabolitii acesteia se excreta in laptele uman. Kuvan nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

In studiile preclinice nu s-au observat efecte ale sapropterinei asupra fertilitatii la masculi si femele.

Condus auto
Kuvan nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Aproximativ 35% din 579 pacienti cu varsta de 4 ani si peste, tratati cu diclorhidrat de sapropterina (5 pana la 20 mg/kg si zi) in studiile clinice efectuate cu Kuvan au prezentat reactii adverse. Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefaleea si rinoreea.

Intr-un studiu clinic ulterior, aproximativ 30% dintre cei 27 copii cu varsta sub 4 ani, tratati cu diclorhidrat de sapropterina (10 sau 20 mg/kg si zi) au prezentat reactii adverse. Reactiile adverse cel mai frecvent raportate sunt scaderea concentratiilor de aminoacizi (hipofenilalaninemie), varsaturile si rinita.

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

In studiile clinice pivot si in experienta de dupa punerea pe piata pentru Kuvan, au fost identificate urmatoarele reactii adverse.

Pentru terminologia privind frecventa, utilizata in continuare, sunt valabile urmatoarele definitii:

foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tulburari ale sistemului imunitar

Cu frecventa necunoscuta: Reactii de hipersensibilitate (inclusiv reactii alergice grave) si eruptie cutanata tranzitorie

Tulburari metabolice si de nutritie

Frecvente: Hipofenilalaninemie

Tulburari ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Foarte frecvente: Rinoree

Frecvente: Durere faringo-laringiana, congestie nazala, tuse

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente: Diaree, varsaturi, durere abdominala, dispepsie, greata Cu frecventa necunoscuta: Gastrita, esofagita

Copii si adolescenti

Frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii si adolescenti au fost in cea mai mare parte similare cu cele observate la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Cefaleea si ametelile au fost raportate dupa administrarea de diclorhidrat de sapropterina peste doza maxima recomandata de 20 mg/kg/ pe zi. Tratamentul supradozajului este simptomatic. A fost observata o scurtare a intervalului QT (- 8,32 msec) in cadrul unui studiu cu o singura supradoza terapeutica de 100 mg/kg (de 5 ori doza maxima recomandata); acest lucru trebuie luat in considerare in cazul abordarii pacientilor care au un interval QT scurtat preexistent (de exemplu pacienti cu antecedente heredocolaterale de sindrom de QT scurt).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente pentru tractul digestiv si metabolism, diferite medicamente pentru tractul digestiv si metabolism, codul ATC: A16AX07

Mecanism de actiune

Hiperfenilalaninemia (HFA) se caracterizeaza printr-o crestere anormala a concentratiilor plasmatice de fenilalanina si, de regula, se datoreaza unor mutatii autozomal recesive implicand genele care codifica enzima fenilalaninhidroxilaza (in cazul fenilcetonuriei, FCU) sau enzimele implicate in biosinteza 6R-tetrahidrobiopterinei (6R-BH4) sau regenerarea acesteia (in cazul deficitului de BH4). Deficitul de BH4 este un grup de afectiuni care se datoreaza unor mutatii sau deletii la nivelul genelor care codifica una dintre cele cinci enzime responsabile pentru biosinteza sau reciclarea BH4. In ambele cazuri, fenilalanina nu poate fi transformata efectiv in aminoacidul tirozina, ceea ce duce la cresterea concentratiilor plasmatice de fenilalanina.

Sapropterina este o versiune sintetica a 6R-BH4 natural, care este un cofactor al hidroxilazelor fenilalaninei, tirozinei si triptofanului.

Scopul administrarii Kuvan la pacientii cu fenilcetonurie care raspund la BH4 este de a intensifica activitatea fenilalaninhidroxilazei deficitare si, astfel, de a creste sau de a restabili metabolizarea oxidativa a fenilalaninei, la un nivel suficient pentru a reduce sau mentine concentratiile plasmatice de fenilalanina, de a preveni sau de a scadea acumularea ulterioara de fenilalanina si de a creste toleranta la aportul alimentar de fenilalanina. Scopul administrarii Kuvan la pacientii cu deficit de BH4 este de a inlocui cantitatea deficitara de BH4, si astfel, de a restabili activitatea fenilalaninhidroxilazei.

Eficacitate clinica

Studiile clinice de faza III efectuate cu Kuvan la pacienti cu FCU au inclus 2 studii randomizate, controlate cu placebo. Rezultatele acestor studii au demonstrat eficacitatea Kuvan in reducerea concentratiilor plasmatice de fenilalanina, precum si in cresterea tolerantei la aportul alimentar de fenilalanina.

La 88 subiecti cu FCU ineficient controlata, care aveau concentratii plasmatice crescute de fenilalanina la selectare, o doza de 10 mg/kg si zi de diclorhidrat de sapropterina a redus semnificativ concentratiile plasmatice de fenilalanina, comparativ cu placebo. Concentratiile plasmatice initiale ale fenilalaninei in grupul celor tratati cu Kuvan si in grupul la care s-a administrat placebo au fost similare, media ± DS a concentratiilor plasmatice initiale de fenilalanina fiind 843 ± 300 μmol/l si respectiv 888 ± 323 μmol/l. La sfarsitul perioadei de 6 saptamani de studiu, scaderea medie ± DS fata de concentratiile plasmatice initiale de fenilalanina a fost de 236 ± 257 μmol/l pentru grupul tratat cu sapropterina (n=41), comparativ cu o crestere de 2,9 ± 240 μmol/l pentru grupul la care s-a administrat placebo (n=47) (p mai mic de 0,001). La pacientii cu concentratii plasmatice initiale de fenilalanina

600 µmol/l, 41,9% (13/31) dintre cei tratati cu sapropterina si 13,2% (5/38) dintre cei la care s-a administrat placebo au avut concentratii plasmatice de fenilalanina mai mic de 600 µmol/l la sfarsitul perioadei de 6 saptamani de studiu (p=0,012).

Intr-un alt studiu, controlat cu placebo, desfasurat pe o perioada de 10 saptamani, 45 pacienti cu FCU avand concentratiile plasmatice de fenilalanina controlate printr-o dieta restrictiva in fenilalanina (concentratiile plasmatice de fenilalanina 480 μmol/l la inrolare) au fost randomizati in raport de 3:1 pentru tratament cu diclorhidrat de sapropterina in doza de 20 mg/kg si zi (n=33) sau administrare de placebo (n=12). Dupa 3 saptamani de tratament cu diclorhidrat de sapropterina in doza de 20 mg/kg si zi, concentratiile plasmatice de fenilalanina au fost semnificativ reduse; scaderea medie ± DS fata de concentratiile plasmatice initiale ale fenilalaninei pentru acest grup a fost de 149 ± 134 μmol/l

(p mai mic de 0,001). Dupa 3 saptamani, toti subiectii, atat cei tratati cu sapropterina, cat si cei la care s-a administrat placebo, au continuat dieta restrictiva in fenilalanina, iar aportul de fenilalanina din dieta a fost crescut sau scazut folosind suplimente standardizate de fenilalanina, cu scopul de a mentine concentratiile plasmatice de fenilalanina mai mic de 360 μmol/l. Toleranta la fenilalanina din dieta a fost semnificativ diferita in grupul celor tratati cu sapropterina, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Cresterea medie ± DS a tolerantei la fenilalanina din dieta a fost de

17,5 ± 13,3 mg/kg si zi pentru grupul tratat cu diclorhidrat de sapropterina in doza de 20 mg/kg si zi, comparativ cu 3,3 ± 5,3 mg/kg si zi pentru grupul la care s-a administrat placebo (p=0,006). Pentru grupul tratat cu sapropterina, media ± DS a tolerantei totale la fenilalanina din dieta a fost

38,4 ± 21,6 mg/kg si zi pe durata tratamentului cu diclorhidrat de sapropterina in doza de 20 mg/kg

si zi, comparativ cu 15,7 ± 7,2 mg/kg si zi inainte de tratament. Copii si adolescenti

Siguranta, eficacitatea si farmacocinetica populationala ale Kuvan la copii si adolescenti cu varsta

mai mic de 7 ani au fost studiate in cadrul a doua studii in regim deschis.

Primul studiu a reprezentat un studiu multicentric, in regim deschis, randomizat, controlat, la copii cu varsta mai mic de 4 ani, cu diagnostic confirmat de PKU.

Au fost randomizati 56 de pacienti copii cu FCU, cu varsta mai mic de 4 ani, in raport de 1:1, pentru a li se administra fie 10 mg/kg si zi de Kuvan impreuna cu un regim alimentar cu restrictie de fenilalanina (n=27), fie exclusiv un regim alimentar cu restrictie de fenilalanina (n=29) intr-o perioada de studiu de 26 saptamani.

S-a intentionat mentinerea concentratiilor plasmatice de fenilalanina la toti pacientii intr-un interval de 120-360 µmol/l (definit ca 120 si mai mic de 360 µmol/l) prin monitorizarea aportului alimentar in perioada de studiu de 26 saptamani. Daca dupa aproximativ 4 saptamani, toleranta la fenilalanina a unui pacient nu a crescut cu mai mare de 20% fata de momentul initial, doza de Kuvan a fost crescuta intr-o singura treapta, pana la 20 mg/kg si zi.

Rezultatele acestui studiu au demonstrat ca administrarea de doze zilnice de Kuvan de 10 sau

20 mg/kg si zi impreuna cu un regim alimentar cu restrictie de fenilalanina a condus la imbunatatiri semnificative statistic ale tolerantei alimentare la fenilalanina comparativ cu utilizarea exclusiva a unui regim alimentar cu restrictie la fenilalanina din alimentatie, mentinandu-se concentratiile plasmatice de fenilalanina in intervalul tinta (120 si mai mic de 360 µmol/l). Media ajustata a tolerantei alimentare la fenilalanina in grupul de tratament cu Kuvan impreuna cu un regim alimentar cu restrictie de fenilalanina a fost de 80,6 mg/kg si zi si a reprezentat o crestere semnificativa statistic (p mai mic de 0,001) comparativ cu media ajustata a tolerantei alimentare la fenilalanina in grupul la care s-a utilizat exclusiv regimul alimentar cu restrictie de fenilalanina (50,1 mg/kg si zi). In perioada de extensie a studiului clinic, pacientii si-au mentinut toleranta alimentara la fenilalanina pe parcursul tratamentului cu Kuvan administrat impreuna cu un regim alimentar cu restrictie de fenilalanina, ceea ce demonstreaza beneficiul sustinut, pe o perioada de 3,5 ani.

Cel de al doilea studiu a reprezentat un studiu multicentric, necontrolat, in regim deschis, destinat evaluarii sigurantei si efectului asupra mentinerii functiei neurocognitive a Kuvan 20 mg/kg/zi in combinatie cu un regim alimentar cu restrictie de fenilalanina la copii cu PKU cu varsta mai mica de 7 ani la data de incepere a studiului. Partea 1 a studiului (4 saptamani) a evaluat raspunsul pacientilor la Kuvan; Partea 2 a studiului (urmarire de pana la 7 ani) a evaluat functia neurocognitiva cu masuri adecvate varstei si a monitorizat siguranta de lunga durata a pacientilor care au raspuns la tratamentul cu Kuvan. Pacientii cu dizabilitati neurocognitive preexistente (IQ mai mic de 80) au fost exclusi din studiu. Au fost inrolati 93 pacienti in Partea 1 si 65 pacienti in Partea 2, dintre care 49 pacienti (75%) au finalizat studiul, 27 pacienti (42%) furnizand date despre Coeficientul de inteligenta generala (FSIQ) in anul 7.

Indicii medii de control al dietei au fost mentinuti intre 133 μmol/L si 375 μmol/L de fenilalanina in sange pentru toate grupele de varsta, la toate reperele cronologice. La nivelul de referinta, scorul mediu Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), scorul WPPSI-III (101, SD=11, n=34) si scorul WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) s-au situat in intervalul mediu pentru populatia normativa.

La 62 pacienti cu cel putin doua evaluari FSIQ, limita minima a intervalului de incredere de 95% a modificarii medii pe o perioada medie de 2 ani a fost de -1,6 puncte, in limitele intervalului clinic de variatie estimat de ±5 puncte. Nu au fost identificate reactii adverse suplimentare la administrarea de lunga durata a Kuvan pe o durata medie de 6,5 ani la copiii cu varsta mai mica de 7 ani la data de incepere a studiului.

Studii limitate au fost efectuate la pacienti cu varsta sub 4 ani cu deficit de BH4 folosind o alta formulare a aceleiasi substante active (sapropterina) sau un preparat neinregistrat continand BH4.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Sapropterina este absorbita dupa administrarea orala a comprimatului dizolvat, iar valoarea maxima a concentratiei plasmatice (Cmax) este atinsa la 3 pana la 4 ore dupa administrarea in conditii de repaus alimentar. Rata si gradul de absorbtie a sapropterinei sunt influentate de alimente. Absorbtia sapropterinei este mai mare dupa o masa cu un continut ridicat de calorii si grasimi, comparativ cu absorbtia in conditii de repaus alimentar, rezultand in medie o crestere de 40-85% a concentratiei plasmatice maxime, atinsa la 4 pana la 5 ore dupa administrare.

Biodisponibilitatea absoluta sau biodisponibilitatea la om dupa administrarea orala nu sunt cunoscute.

Distributie

In studiile non-clinice, sapropterina a fost distribuita in principal catre rinichi, glandele suprarenale si ficat, asa cum arata evaluarea concentratiilor de biopterina totala si redusa. La sobolani, dupa administrarea intravenoasa de sapropterina marcata cu izotopi radioactivi, s-a observat distributia radioactivitatii la fetusi. Excretia biopterinei totale in lapte a fost demonstrata la sobolani dupa administrarea intravenoasa. La sobolani, nu s-a observat nicio crestere a concentratiei totale de biopterina la fetusi sau in lapte, dupa administrarea orala a 10 mg/kg diclorhidrat de sapropterina.

Metabolizare

Diclorhidratul de sapropterina este metabolizat in principal in ficat pana la dihidrobiopterina si biopterina. Avand in vedere faptul ca diclorhidratul de sapropterina este versiunea de sinteza a 6R- BH4 natural, se poate anticipa in mod rezonabil ca va urma aceeasi cale de metabolizare, incluzand regenerarea 6R-BH4.

Eliminare

Dupa administrarea intravenoasa la sobolani, diclorhidratul de sapropterina este excretat in principal in urina. Dupa administrarea orala, este eliminat in principal in materiile fecale, iar o proportie redusa se excreta prin urina.

Farmacocinetica populationala

Analiza de farmacocinetica populationala a sapropterinei, care a inclus pacienti cu varsta cuprinsa intre 0 si 49 ani, a demonstrat ca greutatea corporala este singura covariabila care afecteaza in mod substantial clearance-ul sau volumul de distributie.

Interactiuni medicamentoase

Studii in vitro

In vitro, sapropterina nu inhiba CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4/5, si nici nu provoaca inductia CYP1A2, 2B6, sau 3A4/5.

Pe baza unui studiu in vitro exista posibilitatea ca diclorhidratul de sapropterina sa inhibe glicoproteina p (P-gp) si proteina rezistentei la cancer de san (BCRP) in tubul digestiv la doze terapeutice. Este necesara o concentratie intestinala mai mare a Kuvan pentru a inhiba BCRP, decat P- gp, deoarece potenta inhibitorie in intestin pentru BCRP (CI50=267 µM) este mai redusa decat pentru P-gp (CI50=158 µM).

Studii in vivo

La subiectii sanatosi, administrarea unei singure doze de Kuvan la doza terapeutica maxima de

20 mg/kg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unei singure doze de digoxin (substrat P-gp) administrate concomitent. Pe baza rezultatelor in vitro si in vivo, administrarea concomitenta de Kuvan nu este probabil sa sporeasca expunerea sistemica la medicamente care sunt substraturi pentru BCRP.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei (SNC, respirator, cardiovascular, genitourinar) si toxicitatea asupra functiei de reproducere.

La sobolani s-a observat o crestere a incidentei afectarii morfologiei renale microscopice (bazofilia tubului colector), ca urmare a administrarii orale cronice de diclorhidrat de sapropterina la expuneri egale sau usor mai mari decat cele obtinute in cazul utilizarii dozei maxime recomandate la om.

Sapropterina s-a dovedit a fi usor mutagena in celulele bacteriene si s-a detectat o crestere a aberatiilor cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare si ovariene de hamster chinezesc. Totusi, sapropterina nu s-a dovedit a fi genotoxica la teste in vitro pe culturi de limfocite umane, si nici la testele micronucleilor efectuate in vivo la soareci.

Nu a fost detectata activitate carcinogena intr-un studiu de carcinogenitate efectuat la soareci, dupa administrarea orala in doza de pana la 250 mg/kg si zi (valori de 12,5 pana la 50 ori mai mari fata de valorile din intervalul dozelor terapeutice utilizate la om).

S-a observat emeza atat in studiile clinice privind siguranta, cat si in studiile privind toxicitatea dupa doze repetate. Se considera ca emeza este legata de pH-ul solutiei care contine sapropterina.

Nu au fost gasite dovezi clare privind activitatea teratogena la soareci si la iepuri, la doze de aproximativ 3 pana la 10 ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, raportata la suprafata corporala.