Indicatii
Tratamentul cancerului mamar avansat la femei aflate in postmenopauza. Eficacitatea anastrozolului nu a fost inca demonstrata la paciente cu tumori fara receptori pentru estrogeni, cu exceptia cazului in care acestea au prezentat un raspuns clinic anterior pozitiv la tamoxifen.
Tratamentul adjuvant la femeile aflate in postmenopauza, cu cancer mamar invaziv, precoce, care prezinta receptori hormonali.
Tratamentul adjuvant al cancerului mamar precoce la femei aflate in postmenopauza, care prezinta receptori hormonali si carora li s-a administrat tratament adjuvant cu tamoxifen timp de 2 pana la 3 ani.
Dozaj
Adulti, incluzand persoanele varstnice:
Un comprimat filmat administrat zilnic.
Copii si adolescenti:
Kyaresta nu trebuie utilizat la copii si adolescenti datorita lipsei datelor de siguranta.
Insuficienta renala:
Nu se recomanda modificarea dozei pentru pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata.
Insuficienta hepatica:
Nu se recomanda modificarea dozei pentru pacientii cu insuficienta hepatica usoara.
Pentru tratamentul adjuvant al cancerului mamar precoce, durata recomandata a tratamentului este de 5 ani.
Contraindicatii
- Kyaresta este contraindicat la:
- femeile aflate in premenopauza;
- femeile gravide sau care alapteaza;
- pacientele cu afectare renala severa (clearance-ul creatininei sub 20 ml/min);
- pacientele cu afectare hepatica moderata sau severa;
- pacientele cu hipersensibilitate la anastrozol sau la oricare dintre excipienti. Regimurile terapeutice care contin estrogeni nu trebuie administrate concomitent cu Kyaresta, deoarece ii anuleaza actiunea sa farmacologica.
- Tratamentul concomitent cu tamoxifen (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Kyaresta nu este recomandat pentru utilizarea la copii, deoarece siguranta si eficacitatea tratamentului nu au fost stabilite la acest grup de pacienti (vezi pct. 5.1).
Kyaresta nu trebuie administrat suplimentar tratamentului hormonal de crestere, la baietii cu deficit de hormon de crestere. In studiile clinice pivot, eficacitatea nu a fost demonstrata si siguranta nu a fost stabilita (vezi pct. 5.1). Intrucat anastrozolul reduce valorile de estradiol, Kyaresta nu trebuie utilizat, suplimentar tratamentului hormonal de crestere, la fetele cu deficit de hormon de crestere. Nu sunt disponibile date privind siguranta pe termen lung la copii si adolescenti.
Diagnosticul de menopauza trebuie stabilit biochimic la orice pacienta la care exista incertitudini legate de statusul hormonal.
Nu exista date care sa sustina utilizarea in siguranta a Kyaresta la paciente cu afectare hepatica moderata sau severa sau la paciente cu afectare severa a functiei renale (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min).
La femeile cu osteoporoza sau care prezinta risc de osteoporoza trebuie evaluata densitatea minerala osoasa prin densitometrie osoasa, de exemplu, examen DEXA, la inceputul tratamentului si apoi la intervale regulate. Daca este cazul, va fi initiata terapia sau profilaxia pentru osteoporoza si pacienta va fi monitorizata cu atentie.
Nu exista date disponibile referitoare la utilizarea de anastrozol concomitent cu analogi de LHRH. Aceasta combinatie terapeutica nu trebuie utilizata in afara studiilor clinice.
Deoarece Kyaresta determina scaderea concentratiei plasmatice de estrogeni, poate provoca scaderea densitatii minerale osoase, cu posibila cresterii consecutive a riscului de fracturi. Aceasta posibila crestere a riscului va fi rezolvata in concordanta cu ghidurile de tratament pentru femeile post- menopauza cu afectare osoasa. Nu sunt disponibile la momentul actual date adecvate referitoare la efectul bifosfonatilor asupra scaderii densitatii minerale osoase determinate de anastrozol sau referitoare la eficacitatea utilizarii acestora in scop profilactic.
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Studiile de interactiune clinica cu antipirina si cimetidina evidentiaza faptul ca este improbabil ca administrarea concomitenta de Kyaresta si de alte medicamente sa produca interactiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic mediate de catre citocromul P450.
O analiza a bazei de date privind siguranta in studiile clinice nu a evidentiat nicio dovada de interactiune semnificativa din punct de vedere clinic la pacientele tratate cu Kyaresta care primeau, de asemenea si alte medicamente prescrise in mod curent.
Medicamentele care contin estrogeni nu trebuie administrate concomitent cu anastrozolul deoarece ii anuleaza actiunea farmacologica.
Tamofixenul nu trebuie administrat concomitent cu Kyaresta, deoarece acest lucru poate duce la scaderea actiunii sale farmacologice (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Anastrozolul este contraindicat la femeile gravide sau care alapteaza.
Condus auto
Este putin probabil ca Kyaresta sa aiba influenta asupra capacitatii pacientilor de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in timpul utilizarii anastrozolului s-au raportat astenie si somnolenta si se impun precautii in timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, daca asemenea simptome persista.
Reactii adverse
Frecventa urmatoarelor categorii a fost calculata din numarul de evenimente adverse raportate intr-un studiu de faza III, efectuat pe 9366 femei post-menopauza cu cancer de san operabil, tratate timp de 5 ani si nu s-a tinut cont de frecventa in grupul comparativ de tratament sau daca investigatorul a considerat ca sunt in relatie cu medicatia de studiu.
| Foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10) | Tulburari vasculare Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Tulburari ale sistemului nervos Tulburari gastro-intestinale Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Bufeuri, in majoritatea cazurilor de intensitate usoara sau moderata Astenie, in special usoara sau moderata Dureri articulare sau redoare, in special usoare sau moderateCefalee, in special usoara sau moderata Greata, in special usoara sau moderata Eruptii cutanate tranzitorii, in special usoare sau moderate |
| Frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 şi mai putin de 1/10) | Tulburari metabolice si de nutritie | Anorexie, in special usoara sau moderata Hipercolesterolemie, in special usoara sau moderata |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Uscaciunea mucoasei vaginale, in majoritatea cazurilor de intensitate usoara sau moderata Sangerari vaginale, in special usoare sau moderate | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Subtierea firului de par (alopecie), in majoritatea cazurilor de intensitate usoara sau moderataReactii alergice |
| Tulburari gastro-intestinale Tulburari ale sistemului nervos Tulburari hepatobiliare | Diaree, in majoritatea cazurilor de intensitate usoara sau moderata Varsaturi, in majoritatea cazurilor de intensitate usoara sau moderataSomnolenta, in majoritatea cazurilor de intensitate usoara sau moderata Sindrom de tunel carpianCresterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline, alaninaminotrasferazei si aspartataminotranferazei | |
| Mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100) | Tulburari hepatobiliare | Cresterea valorilor gamma-GT si a bilirubineiHepatita |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Urticarie | |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Tenosinovita digitala | |
| Rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000) | Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eritem polimorf Reactii anafilactice |
| Foarte rare (mai putin de 1/10000) | Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Sindrom Stevens-Johnson Edem angioneurotic |
* Sangerarile vaginale au fost raportate frecvent, in principal la pacientele cu cancer de san avansat in primele cateva saptamani dupa trecerea de la terapia hormonala curenta la tratamentul cu Arimidex. Daca sangerarile persista, trebuie luata in considerare evaluarea suplimentara.
Deoarece Kyaresta determina scaderea concentratiilor sanguine de estrogeni, poate determina o scadere a densitatii minerale osoase, determinand la unii pacienti cresterea riscului de fracturi (vezi pct. 4.4).
Cresterea concentratiilor de gama-GT si de fosfataza alcalina au fost raportate mai putin frecvent (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100). Nu s-a stabilit o legatura cauzala cu aceste modificari.
Tabelul de mai jos prezinta frecventa evenimentelor adverse prestabilite din studiul ATAC, indiferent de legatura cauzala, raportate la paciente in timpul tratamentului studiului si timp de pana la 14 zile dupa intreruperea tratamentului studiului.
| Reactii adverse | Anastrozol(N=3092) | Tamoxifen(N=3094) | ||
| Bufeuri | 1104(35,7%) | 1264(40,9%) | ||
| Artralgii/redoare | 1100(35,6%) | 911(29,4%) | ||
| Tulburări ale afectivitătii | 597 | (19,3%) | 554 | (17,9%) |
| Fatigabilitate/astenie | 575 | (18,6%) | 544 | (17,6%) |
| Greata si varsaturi | 393 | (12,7%) | 384 | (12,4%) |
| Fracturi | 315(10,2%) | 209(6,8%) | ||
| Fracturi vertebrale, de sold sau de radiusdistal/Colles | 133 | (4,3%) | 91 | (2,9%) |
| Fracturi de radius distal/Colles | 67 | (2,2%) | 50 | (1,6%) |
| Fracturi vertebrale | 43 | (1,4%) | 22 | (0,7%) |
| Fracturi de sold | 28 | (0,9%) | 26 | (0,8%) |
| Cataracta | 182 | (5,9%) | 213 | (6,9%) |
| Reactii adverse | Anastrozol (N=3092) | Tamoxifen (N=3094) | ||
| Sangerari vaginale | 167(5,4%) | 317(10,2%) | ||
| Boala cardiovasculara ischemica* | 127 | (4,1%) | 104 | (3,4%) |
| Angina pectorala | 71 | (2,3%) | 51 | (1,6%) |
| Infarct miocardic | 37 | (1,2%) | 34 | (1,1%) |
| Boala coronariană | 25 | (0,8%) | 23 | (0,7%) |
| Ischemie miocardica | 22 | (0,7%) | 14 | (0,5%) |
| Scurgeri vaginale | 109(3,5%) | 408(13,2%) | ||
| Orice eveniment tromboembolic venos | 87(2,8%) | 140(4,5%) | ||
| Evenimente de trombembolism venos profund, inclusiv edem pulmonar | 48(1,6%) | 74(2,4%) | ||
| Evenimente cerebrovasculare ischemice | 62(2,0%) | 88(2,8%) | ||
| Cancer endometrial | 4(0,2%) | 13(0,6%) | ||
*Diferenta observata a fost asociata cu un subgrup de paciente cu boala coronariana preexistenta. Au fost inregistrate rate de fracturi de 22 la 1000 de pacienti-ani si de 15 la 1000 de pacienti-ani in lotul cu anastrozol, respectiv cel cu tamoxifen, dupa o monitorizare mediana de 68 de luni. Rata de fracturi in cazul anastrozol se incadreaza in intervalul raportat in cazul grupurilor de femei aflate in post-menopauza de control, de aceeasi varsta. Nu s-a stabilit daca ratele de fracturi si osteoporoza inregistrate in studiul ATAC la pacientele care au urmat tratamentul cu anastrozol reflecta un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al anastrozolului sau ambele variante.
Incidenta osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol si de 7,3% la pacientele tratate cu tamoxifen.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Exista o experienta clinica limitata privind supradozajul accidental. In studiile la animale, anastrozolul a demonstrat toxicitate acuta mica.
In studiile clinice cu dozaje diferite de anastrozol, s-au administrat doze unice de pana la 60 mg la voluntari sanatosi de sex masculin si de pana la 10 mg zilnic la femeile aflate la postmenopauza, cu cancer mamar avansat; aceste dozaje au fost bine tolerate. Nu s-a stabilit doza unica de anastrozol care sa puna in pericol viata pacientului. Nu exista antidot specific si, prin urmare, tratamentul trebuie sa fie simptomatic.
In tratamentul supradozajului trebuie sa se ia in considerare posibilitatea ca pacienta sa fi luat mai multe medicamente diferite. Daca pacienta este constienta, trebuie administrat carbune activat. Dializa poate fi utila deoarece anastrozolul nu se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice. In plus, este indicat tratament general de sustinere, incluzand monitorizarea frecventa a semnelor vitale si observarea atenta a pacientei.
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti hormonali si substante inrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG03
Anastrozolul este un inhibitor puternic, cu selectivitate mare, nesteroidian, al aromatazei. La femeile aflate la postmenopauza, estradiolul este produs in principal prin conversia androstendionului in estrona prin intermediul complexului enzimatic al aromatazei, in tesuturile periferice. In continuare, estrona este transformata in estradiol. S-a demonstrat ca scaderea valorilor circulante de estradiol determina un efect benefic la femei cu cancer mamar. Utilizand o metoda de testare cu sensibilitate mare, s-a demonstrat ca anastrozolul, administrat in doza zilnica de 1 mg la femeile aflate la postmenopauza, reduce concentratia de estradiol cu mai mult de 80%.
Anastrozolul nu are efect progesteronic, androgenic sau estrogenic.
Dozele zilnice de anastrozol de pana la 10 mg nu au efect asupra producerii de cortizol sau aldosteron, masurata inainte si dupa un test de provocare cu ACTH. Prin urmare nu este necesara administrarea suplimentara de corticosteroizi.
Tratamentul adjuvant primar al cancerului mamar precoce
Intr-un studiu clinic mare de faza III care a inclus 9366 femei aflate la postmenopauza cu cancer mamar operabil, tratate timp de 5 ani, anastrozolul s-a dovedit superior tamoxifenului, din punct de vedere statistic, in ceea ce priveste perioada de supravietuire fara manifestari de boala. La populatia cu receptori hormonali prezenti, definita prospectiv, s-a observat un beneficiu mai mare in ceea ce priveste perioada de supravietuire fara manifestari de boala in favoarea anastrozolului in comparatie cu tamoxifenul. Din punct de vedere statistic, anastrozolul a fost superior tamoxifenului in ceea ce priveste perioada pana la aparitia recurentei. Diferenta a fost si mai mare decat in cazul supravietuirii fara manifestari de boala atat pentru populatia in intentie de tratament (ITT), cat si pentru populatia cu receptori hormonali prezenti. Din punct de vedere statistic, anastrozolul a fost superior tamoxifenului in ceea ce priveste perioada de timp pana la dezvoltarea metastazelor la distanta. Incidenta aparitiei tumorii controlaterale a fost redusa din punct de vedere statistic in cazul anastrozolului in comparatie cu tamoxifenul. Dupa 5 ani de terapie, anastrozolul este cel putin la fel de eficace ca si tamoxifenul in ceea ce priveste supravietuirea globala. Cu toate acestea, datorita mortalitatii mici, este necesara urmarirea suplimentara pentru a determina cu acuratete mai mare supravietuirea pe termen lung a anastrozolului in comparatie cu tamoxifenul. Prin perioada de urmarire mediana de 68 luni, pacientele nu au fost urmarite suficient timp dupa 5 ani de tratament pentru a permite comparatia efectelor dupa tratamentul pe termen lung cu anastrozol in comparatie cu tamoxifenul.
Vezi tabelul de mai jos.
Rezumatul criteriilor finale de evaluare in studiul ATAC: analiza dupa finalizarea a 5 ani de tratament
| Criteriile finale de evaluare aeficacitatii | Numar de evenimente (frecventa) | |||
| Populatia în intentie detratament (ITT) | Status tumoral receptorihormonali prezenti | |||
| Anastrozol(N=3125) | Tamoxifen(N=3116) | Anastrozol(N=2618) | Tamoxifen(N=2598) | |
| Supravietuire fara manifestări de boala | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
| Rata riscului | 0,87 | 0,83 | ||
| Intervalul de incredere 95% limite | 0,78 până la 0,97 | 0,73 pana la 0,94 | ||
| valoarea p | 0,0127 | 0,0049 | ||
| Supravietuire fara manifestari de boala ladistanţă b | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
| Rata riscului | 0,94 | 0,93 | ||
| Intervalul de incredere II 95% limite | 0,83 pana la 1,06 | 0,80 pana la 1,07 | ||
| valoarea p | 0,2850 | 0,2838 | ||
| Perioada de timp pana la recurenta c | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
| Rata riscului | 0,79 | 0,74 | ||
| Intervalul de încredere IL 95% limite | 0,70 pana la 0,90 | 0,64 pana la 0,87 | ||
| valoarea p | 0,0005 | 0,0002 | ||
| Perioada de timp pana la recurenta la distanta d | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
| Rata riscului | 0,86 | 0,84 | ||
| Intervalul de Incredere II 95% limite | 0,74 pana la 0,99 | 0,70 pana la 1,00 | ||
| valoarea p | 0,0427 | 0,0559 | ||
| Aparitia unei tumori primare la sanul contralateral | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| Risc relativ | 0,59 | 0,47 | ||
| Intervalul de incredere II 95% limite | 0,39 pana la 0,89 | 0,30 pana la 0,76 | ||
| valoarea p | 0,0131 | 0,0018 | ||
| Supravietuirea globala e | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| Rata riscului | 0,97 | 0,97 | ||
| Intervalul de incredere II 95% limite | 0,85 pana la 1,12 | 0,83 pana la 1,14 | ||
| valoarea p | 0,7142 | 0,7339 | ||
a Supravietuirea in absenta manifestarilor de boala include toate recaderile si este definita prin timpul pana la prima recurenta locala, prima aparitie a cancerului mamar contralateral sau aparitia metastazelor la distanta sau pana la deces (din orice motiv).
b Supravietuirea fara manifestari de boala la distanta este definita prin timpul pana la prima aparitie a metastazelor la distanta sau pana la deces (din orice motiv).
c Perioada de timp pana la recurenta este definita prin timpul pana la prima recurenta locala, prima aparitie a cancerului mamar controlateral sau aparitia metastazelor la distanta sau pana la deces din cauza cancerului mamar.
d Perioada de timp pana la recurenta la distanta este definita prin timpul pana la prima aparitie a metastazelor la distanta sau pana la deces din cauza cancerului mamar.
e Numarul (%) de paciente care au decedat.
Ca in cazul oricaror decizii terapeutice, medicii curanti trebuie sa evalueze beneficiile si riscurile relative ale tratamentului impreuna cu femeile bolnave de cancer mamar.
Cand anastrozol si tamoxifen au fost administrate in asociere, eficacitatea si siguranta au fost similare cu administrarea tamoxifenului in monoterapie, indiferent de starea receptorilor hormonali. Nu se cunoaste mecanismul exact al acestui fenomen. Nu se presupune ca ar fi responsabila o scadere a efectului supresiv al estradiolului, provocata de catre anastrozol.
Tratamentul adjuvant al cancerului mamar precoce pentru paciente carora li s-a administrat tratament adjuvant cu tamoxifen
Intr-un studiu clinic de faza III (ABCSG 8) efectuat la 2579 femei aflate la postmenopauza, cu cancer mamar precoce si receptori hormonali prezenti, care au suferit interventie chirurgicala cu sau fara radioterapie ulterioara (dar nu chimioterapie), s-a investigat trecerea de la tratamentul cu tamoxifen la
anastrozol. In acest studiu, cu o perioada mediana de urmarire de 24 luni, s-a demonstrat ca trecerea la anastrozol dupa 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost superioara din punct de vedere statistic in comparatie cu ramanerea la tratamentul cu tamoxifen.
Timpul pana la recurenta bolii, recurenta locala sau metastaze la distanta, si aparitia oricarei metastaze la distanta a confirmat un avantaj statistic pentru anastrozol, in conformitate cu rezultatele privind perioada de supravietuire fara manifestari de boala.
Incidenta tumorii primare la sanul contralateral a fost foarte mica in ambele grupuri de tratament ale studiului, cu un avantaj numeric, totusi, pentru anastrozol. Supravietuirea globala a fost egala in ambele grupe de tratament ale studiului.
Vezi tabelul de mai jos.
Rezumatul criteriilor finale de evaluare si rezultatelor studiului ABCSG
| Criteriile finale de evaluare a eficacitătii | Număr de evenimente (frecventa) | |
| Anastrozol (N=1297) | Tamoxifen (N=1282) | |
| Supravietuire fara manifestari de boala | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
| Rata riscului | 0,67 | |
| Intervalul de incredere Ii 95% limite | 0,49 pana la 0,92 | |
| valoarea p | 0,014 | |
| Perioada de timp pana la recurenta c | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| Rata riscului | 0,53 | |
| Intervalul de incredere IL 95% limite | 0,35 pana la 0,79 | |
| valoarea p | 0,002 | |
| Perioada de timp pana la recurenta locala sau la distanta | 29 (2,2) | 51 (4,0) |
| Rata riscului | 0,55 | |
| Intervalul de incredere II 95% limite | 0,35 pana la 0,87 | |
| valoarea p | 0,011 | |
| Perioada de timp pana la recurenta la distanta | 22 (1,7) | 41 (3,2) |
| Rata riscului | 0,52 | |
| Intervalul de incredere II 95% limite | 0,31 pana la 0,88 | |
| valoarea p | 0,015 | |
| Aparitia unei tumori primare la sanul contralateral | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
| Risc relativ | 0,46 | |
| Intervalul de incredere IL 95% limite | 0,19 pana la 1,13 | |
| valoarea p | 0,090 | |
| Supravietuirea globala e | 43(3,3) | 45 (3,5) |
| Rata riscului | 0,96 | |
| Intervalul de incredere II 95% limite | 0,63 pana la 1,46 | |
| valoarea p | 0,840 | |
Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea orala, absorbtia anastrozolului este rapida si concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in mod obisnuit intr-un interval de doua ore de la administrarea dozei (in conditii de repaus alimentar). Anastrozolul este eliminat lent, avand un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 40 pana la 50 ore. Aportul alimentar scade usor viteza absorbtiei, dar nu are efect asupra marimii absorbtiei. Nu se prevede ca o usoara intarziere a absorbtiei sa determine un efect semnificativ asupra concentratiilor plasmatice la starea de echilibru pe parcursul tratamentului cu o singura doza zilnica de anastrozol. Aproximativ 90- 95% din concentratiile plasmatice ale anastrozolului la starea de echilibru sunt atinse dupa 7 zile. Nu exista dovezi privind dependenta in functie de timp sau de doza a parametrilor farmacocinetici ai anastrozolului.
La femeile aflate la postmenopauza, farmacocinetica anastrozolului este independenta de varsta. Farmacocinetica nu a fost studiata la copii si adolescenti.
Numai 40% din anastrozol este legat de proteinele plasmatice.
Anastrozolul este metabolizat extensiv la femeile aflate la postmenopauza, mai putin de 10% din doza fiind eliminata in urina sub forma nemodificata, intr-un interval de 72 ore. Metabolizarea anastrozolului are loc prin N-dezalchilare, hidroxilare si glucuronoconjugare. Metabolitii sunt excretati in principal prin urina. Triazolul, metabolitul plasmatic principal, nu inhiba aromataza.
Clearance-ul anastrozolului dupa administrare orala la voluntari cu ciroza hepatica stabila sau insuficienta renala s-a incadrat in intervalul observat la voluntari sanatosi.
Date preclinice de siguranta
In studiile la animale, toxicitatea legata de actiunea farmacodinamica a fost observata numai la doze mari.
Administrarea orala a anastrozolului la femele de sobolan a determinat o incidenta mare a infertilitatii la doze de 1 mg/kg si zi si o crestere a pierderilor de sarcina preimplantare, la doze de 0,02 mg/kg si zi. Aceste efecte au aparut la doze relevante din punct de vedere clinic. Efectul la om nu poate fi exclus. Aceste efecte au fost corelate cu efectele farmacologice ale medicamentului si au fost complet reversibile dupa 5 saptamani de la intreruperea administrarii medicamentului.
Administrarea orala a anastrozolului la femele de sobolan si iepure in perioada de gestatie nu a provocat efecte teratogene la doze de pana la 1,0 respectiv 0,2 mg/kg si zi. Acele efecte observate (cresterea in dimensiuni a placentei la sobolan si avort la iepure) au fost legate de efectele farmacologice ale compusului.
Supravietuirea puilor nou-nascuti din femele de sobolan carora li s-a administrat anastrozol in doze de 0,02 mg/kg si zi si mai mari a fost compromisa. Aceste efecte au fost legate de efectele farmacologice ale substantei asupra nasterii.
Studiile de toxicologie genetica efectuate cu anastrozol nu au aratat efecte mutagene sau clastogene. La sobolan si soarece s-au efectuat studii de carcinogenitate.
La sobolan, s-au observat cresteri ale incidentei neoplasmelor hepatice si polipilor stromali uterini la femele si adenoamelor tiroidiene la masculi, la o doza care realizata o expunere de 100 ori mai mare decat cea realizata la pentru doze terapeutice la om. Aceste modificari nu sunt considerate semnificative clinic.
La soarece, s-au observat aparitia tumorilor ovariene benigne si o modificare a incidentei neoplasmelor limforeticulare (mai putine sarcoame histiocitare la femele si mai multe decese datorate limfoamelor). Aceste modificari sunt considerate a fi efectele inhibarii aromatazei, specifice la soarece si nu au relevanta clinica.