Indicatii
Epilepsie
Adulti si adolescenti cu varsta de 13 ani si peste
- Tratament adjuvant sau ca monoterapie in crizele convulsive partiale si generalizate, incluzand convulsii tonico-clonice.
- Crizele convulsive asociate cu sindromul Lennox-Gastaut. Lamictal este administrat ca terapie adjuvanta dar poate fi folosit ca medicament antiepileptic (MAE) de prima intentie in sindromul Lennox-Gastaut.
Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 12 ani
- Tratament adjuvant al crizelor convulsive partiale si generalizate, incluzand convulsii tonico- clonice si convulsii asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.
- Monoterapie in crizele convulsive sub forma de absente tipice.
Tulburare bipolara
Adulti cu varsta de 18 ani si peste
- Prevenirea episoadelor depresive la pacientii cu tulburare bipolara de tip I care prezinta predominant episoade depresive (vezi pct. 5.1).
Lamictal nu este indicat pentru tratamentul acut al episoadelor maniacale sau depresive.
Dozaj
Comprimatele de Lamictal trebuie inghitite intregi si nu trebuie mestecate sau zdrobite.
Daca doza calculata de lamotrigina (de exemplu pentru tratamentul copiilor cu epilepsie sau al pacientilor cu insuficienta hepatica) nu este echivalenta cu un numar de comprimate intregi, doza care trebuie administrata va fi egala cu numarul cel mai mic de comprimate intregi.
Reluarea terapiei
La pacientii care au intrerupt administrarea de Lamictal, indiferent de motiv, atunci cand reincep tratamentul cu Lamictal, medicul trebuie sa evalueze necesitatea de a creste treptat doza pana la cea de intretinere, deoarece riscul de eruptie cutanata grava este asociat cu doze initiale mari si cu depasirea dozelor de lamotrigina recomandate pentru cresterea dozei (vezi pct. 4.4). Cu cat este mai mare intervalul de timp de la doza anterioara, cu atat este necesara atentie sporita in privinta cresterii dozelor pana la cea de intretinere. Cand intervalul de la intreruperea administrarii de lamotrigina depaseste de cinci ori timpul de injumatatire plasmatica (vezi pct. 5.2), doza de Lamictal trebuie in general crescuta treptat pana la doza de intretinere in conformitate cu schema corespunzatoare.
Se recomanda ca tratamentul cu Lamictal sa nu fie reluat la pacientii care l-au intrerupt ca urmare a unei eruptii cutanate asociate cu un tratament anterior cu lamotrigina, cu exceptia cazului in care beneficiul potential depaseste in mod clar riscurile.
Epilepsie
Cresterea treptata a dozelor si dozele de intretinere recomandate pentru adulti si adolescenti cu varsta de 13 ani si peste (Tabelul 1) si pentru copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 12 ani (Tabelul 2) sunt prezentate mai jos. Doza initiala si cresterea ulterioara a dozei nu trebuie depasite deoarece exista riscul de aparitie a unei eruptii cutanate (vezi pct. 4.4).
In cazul in care administrarea altor medicamente antiepileptice (MAE) este oprita sau cand sunt asociate alte MAE/medicamente la schemele terapeutice care contin lamotrigina, trebuie avut in vedere efectul pe care acest lucru il poate avea asupra farmacocineticii lamotriginei (vezi pct 4.5).
Tabelul 1: Adulti si adolescenti cu varsta de 13 ani si peste schema terapeutica recomandata in epilepsie
| Schema terapeutica | Saptamana 1 + 2 | Saptamana 3 + 4 | Doza de intretinere uzuala |
| Monoterapie: | 25 mg/zi (o data pe zi) | 50 mg/zi (o data pe zi) | 100 − 200 mg/zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice). Pentru atingerea dozei de intretinere, dozele pot fi crescute cu maxim 50 - 100 mg la fiecare una pana la doua saptamani pana la obtinerea raspunsului optim. La unii pacienti a fost necesara o doza de 500 mg/zi pentru obtinerea raspunsului dorit |
| Terapie adjuvanta in asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugarii lamotriginei – vezi pct. 4.5): | |||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata in cazul asocierii cu valproat indiferent de medicatia concomitenta | 12,5 mg/zi (administrata ca 25 mg o data la doua zile) | 25 mg/zi (o data pe zi) | 100 − 200 mg/zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice) Pentru atingerea dozei de intretinere, dozele pot fi crescute cu maxim 25 - 50 mg la fiecare una pana la doua saptamani pana la obtinerea raspunsului optim |
| Terapie adjuvanta FaRa valproat si in asociere CU inductori ai glucuronoconjugarii lamotriginei (vezi pct. 4.5): | |||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata in absenta valproatului, dar in asociere cu: fenitoina carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir | 50 mg/zi (o data pe zi) | 100 mg/zi (in 2 prize zilnice) | 200 − 400 mg/zi (in doua prize zilnice) Pentru atingerea dozei de intretinere, dozele pot fi crescute cu maxim 100 mg la fiecare una pana la doua saptamani pana la obtinerea raspunsului optim. La unii pacienti a fost necesara o doza de 700 mg/zi pentru obtinerea raspunsului dorit |
| Terapie adjuvanta FaRa valproat si FaRa inductori ai glucuronoconjugarii lamotriginei ( vezi pct. 4.5): | |||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata in cazul asocierii cu alte medicamente care nu inhiba si nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei | 25 mg/zi (o data pe zi) | 50 mg/zi (o data pe zi) | 100 − 200 mg/zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice). Pentru atingerea dozei de intretinere, dozele pot fi crescute cu maxim 50 - 100 mg la fiecare una pana la doua saptamani pana la obtinerea raspunsului optim. |
| La pacientii care iau medicamente la care nu este cunoscuta in prezent interactiunea farmacocinetica cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic pentru administrarea de lamotrigina in asociere cu valproat. | |||
Tabel 2: Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 12 ani schema terapeutica recomandata in epilepsie (doza zilnica totala in mg/kg si zi)
| Schema terapeutica | Saptamana 1 + 2 | Saptamana 3 + 4 | Doza de intretinere uzuala |
| Monoterapia in crizele convulsive sub forma de absente tipice | 0,3 mg/kg si zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice) | 0,6 mg/kg si zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice) | 1 – 15 mg/kg si zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice). Pentru atingerea dozei de intretinere, dozele pot fi crescute cu maxim 0,6 mg/kg/zi la fiecare una pana la doua saptamani pana la obtinerea raspunsului optim, cu o doza de intretinere maxima de 200 mg/zi |
| Terapie adjuvanta in asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugarii lamotriginei – vezi pct. 4.5): | |||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata in cazul asocierii cu valproat indiferent de medicatia concomitenta | 0,15 mg/kg si zi* (o data pe zi) | 0,3 mg/kg si zi (o data pe zi) | 1 − 5 mg/kg si zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice). Pentru atingerea dozei de intretinere, dozele pot fi crescute cu maxim 0,3 mg/kg/zi la fiecare una pana la doua saptamani pana la obtinerea raspunsului optim, cu o doza de intretinere maxima de 200 mg/zi |
| Terapie adjuvanta FaRa valproat si in asocire CU inductori ai glucuronoconjugarii lamotriginei (vezi pct. 4.5): | |||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata in absenta valproatului, dar in asociere cu: fenitoina carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir | 0,6 mg/kg si zi (in doua prize zilnice) | 1,2 mg/kg si zi (in doua prize zilnice) | 5 − 15 mg/kg si zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice). Pentru atingerea dozei de intretinere, dozele pot fi crescute cu maxim 1,2 mg/kg/zi la fiecare una pana la doua saptamani pana la obtinerea raspunsului optim, cu o doza de intretinere maxima de 400 mg/zi |
| Terapie adjuvanta FaRa valproat si FaRa inductori ai glucuronoconjugarii lamotriginei (vezi pct. 4.5): | |||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata in cazul asocierii cu alte medicamente care nu inhiba si nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei | 0,3 mg/kg si zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice) | 0,6 mg/kg si zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice) | 1 − 10 mg/kg si zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice). Pentru atingerea dozei de intretinere, dozele pot fi crescute cu maxim 0,6 mg/kg/zi la fiecare una pana la doua saptamani pana la obtinerea raspunsului optim, cu o doza de intretinere maxima de 200 mg/zi |
| La pacientii care iau medicamente la care nu este cunoscuta in prezent interactiunea farmacocinetica cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic recomandat pentru administrarea de lamotrigina in asociere cu valproat. | |||
Pentru a asigura mentinerea unei doze terapeutice, trebuie monitorizata greutatea copilului, iar doza trebuie corectata cand apar modificari ale greutatii. Este probabil ca pacientii cu varsta cuprinsa intre doi si sase ani sa necesite o doza de intretinere la limita superioara a intervalului recomandat.
Daca se obtine controlul epilepsiei cu tratament adjuvant, medicatia antiepileptica concomitenta poate fi intrerupta, iar pacientii vor continua tratamentul cu Lamictal in monoterapie.
Copii cu varsta sub 2 ani
Exista date limitate referitoare la eficacitatea si siguranta lamotriginei administrata ca tratament adjuvant in crizele convulsive partiale la copii cu varsta intre 1 luna si 2 ani (vezi pct. 4.4). Nu exista date referitoare la copii cu varsta sub 1 luna. De aceea, Lamictal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu varsta sub 2 ani. Daca totusi se ia decizia de tratament pe baza necesitatii clinice, vezi pct. 4.4, 5.1 si 5.2.
Tulburare bipolara
Cresterea recomandata a dozelor si dozele de intretinere recomandate pentru adulti cu varsta de 18 ani si peste sunt prezentate in tabelele de mai jos. Stabilirea treptata a dozei presupune cresterea dozei de lamotrigina pe o perioada de sase saptamani pana la doza de intretinere care asigura stabilizarea clinica (Tabelul 3), dupa care, alte medicamente psihotrope si/sau medicamente antiepileptice pot fi intrerupte, daca este indicat clinic (Tabelul 4). Ajustarile dozei dupa adaugarea altor medicamente psihotrope si/sau antiepileptice sunt de asemenea furnizate mai jos (Tabelul 5). Deoarece exista riscul de aparitie a eruptiilor cutanate, doza initiala si cresterea ulterioara a dozei nu pot fi depasite (vezi pct. 4.4).
Tabelul 3: Adulti cu varsta de 18 ani si peste cresterea recomandata a dozei pana la doza de intretinere zilnica totala care asigura stabilizarea clinica in tratamentul bolii bipolare
| Schema terapeutica | Saptamana 1 + 2 | Saptamana 3 + 4 | Saptamana 5 | Doza tinta de stabilizare (saptamana 6)* |
| Monoterapie cu lamotrigina sau tratament adjuvant fara valproat si fara inductori ai glucuronoconjugarii lamotriginei (vezi pct. 4.5): | ||||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata in asociere cu alte medicamente care nu inhiba si nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei | 25 mg/zi (o data pe zi) | 50 mg/zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice) | 100 mg/zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice) | 200 mg/zi – doza tinta uzuala pentru raspunsul optim (o data pe zi sau in doua prize zilnice) Dozele utilizate in studiile clinice s-au situat in intervalul 100-400 mg/zi |
| Tratament adjuvant in asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugarii lamotriginei – vezi pct. 4.5): | ||||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata in cazul asocierii cu valproat indiferent de medicatia concomitenta | 12,5 mg/zi (administrata ca 25 mg o data la doua zile) | 25 mg/zi (o data pe zi) | 50 mg/zi (o data pe zi sau in doua prize zilnice) | 100 mg/zi – doza tinta uzuala pentru raspunsul optim (o data pe zi sau in doua prize zilnice) in functie de raspunsul clinic poate fi folosita doza maxima de 200 mg/zi. |
| Tratament adjuvant fara valproat si in asociere cu inductori ai glucuronoconjugarii lamotriginei (vezi pct. 4.5): | ||||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata in absenta valproatului, dar in asociere cu: fenitoina carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir | 50 mg/zi (o data pe zi) | 100 mg/zi (in 2 prize zilnice) | 200 mg/zi (in 2 prize zilnice) | 300 mg/zi in saptamana 6, cu cresterea pana la doza tinta uzuala de 400 mg/zi in saptamana 7, pentru obtinerea raspunsului optim, daca este necesar (in 2 prize zilnice) |
| La pacientii care iau medicamente la care nu este cunoscuta in prezent interactiunea farmacocinetica cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizata schema de crestere a dozelor recomandata pentru administrarea lamotriginei in asociere cu valproat. | ||||
* Doza tinta de stabilizare se va modifica in functie de raspunsul clinic.
Tabel 4: Adulti cu varsta de 18 ani si peste doza de intretinere zilnica totala care asigura stabilizarea clinica dupa intreruperea medicatiei concomitente in tratamentul tulburarii bipolare Dupa atingerea dozei de intretinere zilnice totale de stabilizare, administrarea altor medicamente poate fi efectuata dupa cum este prezentat mai jos.
| Schema terapeutica | Doza actuala de stabilizare de lamotrigina (dinaintea intreruperii) | Saptamana 1 (incepand cu intreruperea) | Saptamana 2 | Incepand din saptamana 3 * |
| Intreruperea tratamentului cu valproat (inhibitor al glucuronoconjugarii lamotriginei – vezi pct. 4.5), in functie de doza initiala de lamotrigina: | ||||
| Cand se intrerupe administrarea de valproat, se dubleaza doza de stabilizare, fara ca si cresterea sa depaseasca 100 mg/saptamana | 100 mg/zi | 200 mg/zi | Mentinerea acestei doze (200 mg/zi) (in doua prize zilnice) | |
| 200 mg/zi | 300 mg/zi | 400 mg/zi | Mentinerea acestei doze (400 mg/zi) | |
| Intreruperea tratamentului cu inductori ai glucuronoconjugarii lamotriginei (vezi pct. 4.5), in functie de doza initiala de lamotrigina: | ||||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata cand se intrerupe administrarea de: fenitoina carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir | 400 mg/zi | 400 mg/zi | 300 mg/zi | 200 mg/zi |
| 300 mg/zi | 300 mg/zi | 225 mg/zi | 150 mg/zi | |
| 200 mg/zi | 200 mg/zi | 150 mg/zi | 100 mg/zi | |
| Intreruperea tratamentului cu medicamente care nu inhiba sau nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei (vezi pct. 4.5): | ||||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata in cazul intreruperii altor medicamente care nu inhiba si nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei | Mentinerea dozei tinta obtinute in urma cresterii dozei (200 mg/zi; in doua prize zilnice) (intervalul de doze 100-400 mg/zi) | |||
| La pacientii care iau medicamente la care nu este cunoscuta in prezent interactiunea farmacocinetica cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), schema terapeutica recomandata pentru lamotrigina este de a mentine initial doza curenta si de a ajusta tratamentul cu lamotrigina in functie de raspunsul clinic. | ||||
*Daca este necesar, doza poate fi crescuta la 400 mg/zi
Tabel 5: Adulti cu varsta de 18 ani si peste ajustarea dozei zilnice de lamotrigina dupa adaugarea altor medicamente pentru tratamentul bolii bipolare
Nu exista experienta clinica in ceea ce priveste ajustarea dozei zilnice de lamotrigina dupa adaugarea altor medicamente. Cu toate acestea, pe baza studiilor de interactiune cu alte medicamente, pot fi facute urmatoarele recomandari:
| Schema terapeutica | Doza actuala de stabilizare de lamotrigina (dinaintea adaugarii) | Saptamana 1 (incepand cu adaugarea) | Saptamana 2 | Incepand din saptamana 3 |
| Adaugarea de valproat (inhibitor al glucuronoconjugarii lamotriginei – vezi pct. 4.5), in functie de doza initiala de lamotrigina: | ||||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata cand se adauga valproat indiferent de medicatia concomitenta | 200 mg/zi | 100 mg/zi | Mentinerea acestei doze (100 mg/zi) | |
| 300 mg/zi | 150 mg/zi | Mentinerea acestei doze (150 mg/zi) | ||
| 400 mg/zi | 200 mg/zi | Mentinerea acestei doze (200 mg/zi) | ||
| Adaugarea de inductori ai glucuronoconjugarii la pacienti care NU iau valproat (vezi pct. 4.5), in functie de doza initiala de lamotrigina: | ||||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata la adaugarea urmatoarelor: fenitoina carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir | 200 mg/zi | 200 mg/zi | 300 mg/zi | 400 mg/zi |
| 150 mg/zi | 150 mg/zi | 225 mg/zi | 300 mg/zi | |
| 100 mg/zi | 100 mg/zi | 150 mg/zi | 200 mg/zi | |
| Adaugarea medicamentelor care nu inhiba si nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei (vezi pct. 4.5): | ||||
| Aceasta schema terapeutica trebuie utilizata in cazul adaugarii altor medicamente care nu inhiba si nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei | Mentinerea dozei tinta obtinute in urma cresterii dozei (200 mg/zi; intervalul de doze 100-400 mg/zi) | |||
| La pacientii care iau medicamente la care nu este cunoscuta in prezent interactiunea farmacocinetica cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizata schema terapeutica recomandata pentru administrarea de lamotrigina in asociere cu valproat. | ||||
Intreruperea administrarii de Lamictal la pacientii cu tulburare bipolara
In studii clinice, nu s-a observat cresterea incidentei, severitatii sau tipului de reactii adverse dupa intreruperea brusca a lamotriginei comparativ cu placebo. De aceea, pacientii pot intrerupe administrarea de Lamictal fara o reducere treptata a dozei.
Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
Lamictal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu varsta sub 18 ani, deoarece in cadrul unui studiu randomizat de intrerupere nu a fost demonstrata o eficacitate semnificativa si au fost raportate cresteri ale comportamentelor suicidare (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Recomandari generale privind administrarea de Lamictal la categorii speciale de pacienti
Femei care utilizeaza contraceptive hormonale
Utilizarea combinatiei etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determina cresterea clearance-ului lamotriginei de aproximativ doua ori, ducand la scaderea concentratiilor de lamotrigina. Dupa cresterea dozelor, pot fi necesare doze de intretinere mai mari de lamotrigina (de pana la doua ori mai mari) pentru atingerea raspunsului terapeutic maxim. In timpul saptamanii in care nu se administreaza contraceptivul oral activ, a fost observata o crestere de doua ori a concentratiilor de lamotrigina. Nu poate fi exclusa aparitia de evenimente adverse legate de doza. De aceea, trebuie luata in considerare utilizarea ca terapie de prima linie metode contraceptive fara saptamana de tratament inactiv, (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continua sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4 si 4.5).
Inceperea tratamentului contraceptiv hormonal la pacientele la care se administreaza deja doze de intretinere de lamotrigina si care NU iau inductori ai glucuronojugarii lamotriginei.
In majoritatea cazurilor doza de intretinere de lamotrigina va trebui crescuta de pana la doua ori (vezi pct. 4.4 si 4.5). Se recomanda ca de la momentul initierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de lamotrigina sa fie crescuta cu 50 100 mg/zi in fiecare saptamana, in functie de raspunsul clinic individual. Cresterile dozei nu trebuie sa depaseasca aceasta rata, cu exceptia cazului in care raspunsul clinic permite cresteri mai mari.
Poate fi luata in considerare masurarea concentratiilor serice de lamotrigina inainte si dupa inceperea administrarii de contraceptive hormonale, pentru confirmarea mentinerii concentratiilor initiale de lamotrigina. La nevoie, doza trebuie ajustata. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ o saptamana de tratament inactiv (saptamana fara contraceptiv oral activ), monitorizarea concentratiilor serice de lamotrigina trebuie efectuata in timpul saptamanii a 3-a de tratament activ, adica intre zilele 15 si 21 ale ciclului contraceptiv. De aceea, trebuie luata in considerare utilizarea de metode contraceptive fara saptamana de tratament inactiv, ca terapie de prima linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continua sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4. si 4.5).
Intreruperea administrarii contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de intretinere de lamotrigina si care NU iau inductori ai glucuronoconjugarii lamotriginei
In majoritatea cazurilor, doza de intretinere de lamotrigina va trebui scazuta cu pana la 50% (vezi pct. 4.4 si 4.5). Se recomanda scaderea treptata a dozei zilnice de lamotrigina cu 50-100 mg in fiecare saptamana (cu o rata care sa nu depaseasca 25% din doza totala zilnica pe saptamana) pe o perioada de 3 saptamani, cu exceptia cazului in care raspunsul clinic indica altfel. Poate fi luata in considerare masurarea concentratiilor serice de lamotrigina inainte si dupa intreruperea administrarii contraceptivelor hormonale, pentru confirmarea mentinerii concentratiilor initiale de lamotrigina. In cazul femeilor care doresc sa inceteze administrarea de contraceptive hormonale cu o saptamana de tratament inactiv (saptamana fara contraceptiv oral activ), monitorizarea concentratiilor serice de lamotrigina trebuie efectuata in timpul saptamanii a 3-a de tratament activ, adica intre zilele 15 si 21 ale ciclului contraceptiv. Probele pentru evaluarea concentratiilor de lamotrigina dupa oprirea definitiva a contraceptivului oral nu trebuie recoltate in prima saptamana dupa intreruperea administrarii.
Inceperea tratamentului cu lamotrigina la pacientele care iau deja contraceptive hormonale
Cresterea dozei trebuie sa respecte schemele recomandate in mod normal descrise in tabele.
Inceperea si oprirea administrarii contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de intretinere de lamotrigina si care IAU inductori ai glucuronoconjugarii lamotriginei
Poate sa nu fie necesara ajustarea dozei de intretinere recomandate de lamotrigina.
Utilizarea cu atazanavir/ritonavir
Nu este necesara ajustarea dozei de crestere recomandate de lamotrigina atunci cand lamotrigina este asociata terapiei existente cu atazanavir/ritonavir.
La pacientii carora li se administreaza deja doze de intretinere de lamotrigina si care nu iau inductori ai glucuronoconjugarii, doza de lamotrigina trebuie crescuta daca se asociaza atazanavir/ritonavir, respectiv trebuie scazuta daca se intrerupe administrarea atazanavir/ritonavir. Monitorizarea concentratiilor plasmatice de lamotrigina trebuie efectuata inainte si timp de doua saptamani dupa initierea sau intreruperea administrarii de atazanavir/ritonavir pentru a determina daca este necesara ajustarea dozei de lamotrigina (vezi pct. 4.5).
Utilizarea cu lopinavir/ritonavir
Nu e necesara ajustarea dozei de crestere recomandate de lamotrigina atunci cand lamotrigina este asociata terapiei existente cu lopinavir/ritonavir.
La pacientii carora li se administreaza deja doze de intretinere de lamotrigina si care nu iau inductori ai glucuronoconjugarii, doza de lamotrigina trebuie crescuta daca se asociaza lopinavir/ritonavir, respectiv trebuie scazuta daca se intrerupe administrarea lopinavir/ritonavir. Monitorizarea concentratiilor plasmatice de lamotrigina trebuie efectuata inainte si timp de doua saptamani dupa initierea sau intreruperea administrarii de lopinavir/ritonavir pentru a determina daca este necesara ajustarea dozei de lamotrigina (vezi pct. 4.5).
Varstnici (peste 65 de ani)
Nu este necesara ajustarea dozei fata de schema recomandata. Farmacocinetica lamotriginei la acest grup de varsta nu difera semnificativ fata de populatia de adulti non-varstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienta renala
Este necesara precautie in cazul administrarii Lamictal la pacientii cu insuficienta renala. Pentru pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal, dozele initiale de lamotrigina trebuie sa tina cont de medicatia concomitenta a pacientilor; la pacientii cu insuficienta renala semnificativa pot fi eficace doze de intretinere scazute (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta hepatica
Initial, dozele de crestere si intretinere trebuie sa fie reduse cu aproximativ 50% la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (Child-Pugh grad B) si cu 75% la pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh grad C). Dozele de crestere si intretinere trebuie ajustate in functie de raspunsul clinic (vezi pct. 5.2).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Eruptie cutanata
Au existat raportari de reactii adverse cutanate, care au aparut in general in primele opt saptamani dupa initierea tratamentului cu lamotrigina. Majoritatea eruptiilor cutanate sunt usoare si auto- limitante, insa au fost raportate de asemenea eruptii cutanate grave care au necesitat spitalizare si intreruperea administrarii de lamotrigina. Acestea au inclus reactii cutanate care pot pune in pericol viata, precum sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET) si reactie medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS); cunoscut de asemenea si ca Sindrom de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8).
La adultii recrutati in studii care au utilizat recomandarile actuale privind dozele de lamotrigina, incidenta eruptiilor cutanate grave a fost de aproximativ 1 la 500 de pacienti epileptici. Aproximativ jumatate dintre aceste cazuri au fost raportate ca sindrom Stevens-Johnson (1 din 1000). In studiile clinice efectuate la pacienti cu tulburare bipolara, incidenta eruptiei cutanate grave este de aproximativ 1 la 1000.
La copii, riscul de eruptii cutanate grave este mai mare ca la adulti. Datele disponibile din cateva studii sugereaza faptul ca, la copii, incidenta eruptiilor cutanate asociate cu spitalizare este de la 1 la 300 la 1 la 100.
La copii, manifestarea initiala a unei eruptii cutanate poate fi confundata cu o infectie, medicii trebuie sa ia in considerare posibilitatea unei reactii la tratamentul cu lamotrigina la copiii la care apar simptome de eruptie cutanate si febra in timpul primelor opt saptamani de tratament.
In plus, riscul global de eruptie cutanata pare sa se asocieze strans cu:
- doze initiale mari de lamotrigina si depasirea dozelor recomandate de crestere a tratamentului cu lamotrigina (vezi pct. 4.2)
- utilizarea concomitenta de valproat (vezi pct. 4.2).
Este necesara de asemenea precautie in cazul tratarii pacientilor cu antecedente de alergie sau eruptie cutanata la alte medicamente antiepileptice, deoarece frecventa eruptiilor cutanate non-grave dupa tratamentul cu lamotrigina a fost de aproximativ trei ori mai mare la acesti pacienti comparativ cu cei fara astfel de antecedente.
Toti pacientii (adulti si copii) la care apare o eruptie cutanata trebuie sa fie evaluati prompt si trebuie intrerupta imediat administrarea de Lamictal, cu exceptia cazului in care eruptia cutanata nu prezinta legatura clara cu tratamentul cu lamotrigina. Se recomanda sa nu se reinceapa administrarea de Lamictal la pacientii care au intrerupt tratamentul din cauza eruptiei cutanate asociate cu tratamentul anterior cu lamotrigina, decat daca beneficiul potential depaseste in mod clar riscurile. Daca pacientul a dezvoltat sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET) sau reactie medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) in urma administrarii de lamotrigina, nu trebuie reinceput tratamentul cu lamotrigina la acest pacient in niciun moment.
Eruptia cutanata a fost de asemenea raportata ca o componenta a DRESS; cunoscut de asemenea si ca sindrom de hipersensibilitate. Aceasta conditie este asociata cu un tablou variabil de simptome sistemice incluzand febra, limfadenopatie, edem facial, anomalii sanguine, hepatice, renale si meningita aseptica (vezi pct. 4.8). Sindromul prezinta un spectru larg de severitate clinica si poate, rareori, sa duca la coagulare intravasculara diseminata si la insuficienta multiorganica. Este important de remarcat faptul ca manifestarile initiale de hipersensibilitate (de exemplu febra, limfadenopatie) pot fi prezente chiar daca eruptia nu este evidenta. Daca astfel de semne si simptome sunt prezente, pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Lamictal intrerupta daca nu poate fi stabilita o alta etiologie.
In majoritatea cazurilor, meningita aseptica a fost reversibila la intreruperea administrarii medicamentului, dar in unele cazuri a reaparut in cazul expunerii ulterioare la lamotrigina. Expunerea ulterioara a determinat reaparitia rapida a simptomelor, care, in mod frecvent, au fost mai severe.
Lamotrigina nu trebuie administrata din nou la pacienti care au intrerupt administrarea acesteia din cauza meningitei aseptice asociate tratamentului anterior cu lamotrigina.
In asociere cu utilizarea lamotriginei au fost raportate si reactii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). In mai multe cazuri, reactia a aparut in asociere cu o doza mare (400 mg sau mai mult), dupa cresterea progresiva a dozei sau cresterea rapida a dozei in cadrul schemei de stabilire treptata a dozei. In cazul in care se suspecteaza aparitia fotosensibilitatii asociate utilizarii lamotriginei la un pacient care prezinta semne de fotosensibilitate (cum ar fi o arsura solara exagerata), trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului. Daca se considera ca este justificata clinic continuarea tratamentului, pacientul trebuie sfatuit sa evite expunerea la soare si la lumina UV artificiala si sa ia masuri de protectie (de exemplu, sa se protejeze cu imbracaminte si creme cu protectie solara).
Limfohistiocitoza hemofagocitara (HLH)
HLH a fost raportata la pacientii tratati cu lamotrigina (vezi pct. 4.8). HLH se caracterizeaza prin semne si simptome precum febra, eruptie cutanata tranzitorie, simptome neurologice, hepatosplenomegalie, limfadenopatie, citopenii, concentratii serice mari de feritina, hipertrigliceridemie si valori anormale ale testelor de functie hepatica si coagulare. Simptomele apar in general in decurs de 4 saptamani de la initierea tratamentului, iar HLH poate pune viata in pericol.
Pacientii trebuie informati cu privire la simptomele asociate cu HLH si trebuie sfatuiti sa solicite imediat asistenta medicala daca prezinta aceste simptome in timpul terapiei cu lamotrigina.
Pacientii la care apar aceste semne si simptome trebuie evaluati imediat, cu luarea in considerare a diagnosticului de HLH. Tratamentul cu lamotrigina trebuie imediat intrerupt, cu exceptia cazului in care se poate stabili o etiologie alternativa.
Agravarea clinica si riscul suicidar
La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicatii s-au raportat ideatie suicidara si comportament suicidar. In urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo in care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat aparitia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilitatii ca lamotrigina sa prezinte un risc crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie avuta in vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si ingrijitorilor acestora) trebuie sa li se recomande sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar.
La pacientii cu tulburare bipolara, agravarea simptomelor depresive si/sau aparitia tendintei suicidare poate aparea, fie ca iau medicamente pentru tulburarea bipolara, incluzand Lamictal, fie ca nu. Prin urmare, pacientii la care se administreaza Lamictal pentru tulburare bipolara trebuie monitorizati cu atentie pentru agravarea clinica (inclusiv aparitia de simptome noi) si tendinta suicidara, in special la inceputul tratamentului sau la momentul modificarii dozei. Unii pacienti, cum ar fi cei cu antecedente de comportament si ideatie suicidara, adultii tineri si pacientii care prezinta un grad semnificativ de ideatie suicidara inainte de inceperea tratamentului pot sa prezinte un risc mai mare de ganduri suicidare si tentative de suicid si trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului.
Trebuie luata in considerare modificarea schemei terapeutice, inclusiv posibila intrerupere a medicamentului, la pacientii care prezinta agravare clinica (inclusiv aparitia de simptome noi) si/sau aparitia ideatiei/comportamentului suicidar, mai ales daca aceste simptome sunt severe, se instaleaza brusc sau nu fac parte dintre simptomele initiale ale pacientului.
Contraceptive hormonale
Efectele contraceptivelor hormonale asupra eficacitatiii lamotriginei
Utilizarea unei combinatii de etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determina cresterea clearance-ului lamotriginei de aproximativ doua ori, ducand la scaderea concentratiilor plasmatice de lamotrigina (vezi pct. 4.5). O scadere a concentratiilor plasmatice de lamotrigina a fost asociata cu pierderea controlului terapeutic al convulsiilor. Dupa cresterea treptata a dozelor, in majoritatea cazurilor pot fi necesare doze de intretinere mai mari de lamotrigina (de pana la doua ori mai mari) pentru atingerea raspunsului terapeutic maxim. La oprirea administrarii contraceptivelor hormonale, clearance-ul lamotriginei se poate reduce la jumatate. Cresterea concentratiilor de lamotrigina poate fi asociata cu evenimente adverse dependente de doza. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia acestui fenomen.
La femeile care nu iau deja un inductor al glucuronoconjugarii lamotriginei si care iau un contraceptiv hormonal care presupune o saptamana de tratament inactiv (de exemplu saptamana fara contraceptiv oral activ), va aparea cresterea temporara a concentratiilor de lamotrigina in saptamana cu tratament inactiv (vezi pct. 4.2). Variatiile concentratiilor de lamotrigina pot fi asociate cu reactii adverse. De aceea, trebuie luata in considerare utilizarea metodelor de contraceptie fara saptamana de tratament inactiv, ca terapie de prima linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continua sau metode nehormonale).
Interactiunile dintre alte contraceptive orale sau TSH nu au fost studiate, totusi acestea pot influenta similar parametrii farmacocinetici ai lamotriginei.
Efectele lamotriginei asupra eficacitatii contraceptivelor hormonale
Un studiu de interactiune la 16 voluntari sanatosi a demonstrat ca atunci cand lamotrigina s-a administrat impreuna cu un contraceptiv hormonal (combinatie de etinilestradiol/levonorgestrel), a existat o crestere modesta a clearance-ului levonorgestrelului si cresteri ale concentratiilor serice de FSH si LH (vezi pct. 4.5). Nu se cunoaste impactul acestor modificari asupra activitatii ovulatorii ovariene. Cu toate acestea nu poate fi exclusa posibilitatea ca aceste modificari sa reduca eficacitatea contraceptivului la unele paciente care iau preparate hormonale impreuna cu lamotrigina. De aceea, pacientele trebuie instruite sa raporteze prompt aparitia modificarilor legate de ciclul menstrual, cum sunt sangerarile intermenstruale.
Dihidrofolat reductaza
Lamotrigina are un efect inhibitor usor asupra dihidrofolat reductazei, si astfel exista o posibilitate de interferenta cu metabolizarea folatului in timpul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.6). Cu toate acestea, in timpul administrarii pe termen lung la om, lamotrigina nu a produs modificari semnificative ale concentratiei de hemoglobina, ale volumului eritrocitar mediu sau ale concentratiilor serice sau eritrocitare de folat la pacienti tratati pana la 1 an sau asupra concentratiilor eritrocitare de folat la pacienti tratati pana la 5 ani.
Insuficienta renala
In studiile cu doza unica la subiectii cu insuficienta renala in stadiu terminal, concentratiile plasmatice de lamotrigina nu au fost modificate semnificativ. Cu toate acestea, este de asteptat acumularea metabolitului glucuronoconjugat; de aceea este necesara precautie in ceea ce priveste tratarea pacientilor cu insuficienta renala.
Pacientii care iau alte preparate care contin lamotrigina
Lamictal nu trebuie utilizat la pacientii care sunt tratati in prezent cu alte preparate care contin lamotrigina, fara consult medical.
Modificari ECG tipice pentru sindromul Brugada
La pacientii tratati cu lamotrigina au fost raportate modificari aritmogene de segment ST-T si traseu ECG tipic pentru sindromul Brugada. Utilizarea lamotriginei trebuie atent evaluata la pacientii cu sindrom Brugada.
Excipienti
Comprimatele de Lamictal (25, 50 si 100 mg comprimate) contin lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Lamictal comprimate contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, deci practic nu contine sodiu.
Dezvoltarea copiilor
Nu exista date referitoare la efectul lamotriginei asupra cresterii, maturarii sexuale si cognitive, dezvoltarii emotionale si comportamentale la copii.
Precautii legate de epilepsie
Similar altor medicamente antiepileptice, intreruperea brusca a administrarii de Lamictal poate provoca recaderi cu agravarea simptomatologiei (fenomenele de rebound). Cu exceptia cazurilor in care exista ingrijorari legate de siguranta (de exemplu eruptie cutanata) ce necesita intreruperea brusca a tratamentului, doza de Lamictal trebuie scazuta treptat intr-o perioada de doua saptamani.
Exista in literatura raportari de crize convulsive severe, incluzand stare de rau epileptic, ce pot duce la rabdomioliza, disfunctie multiorganica si coagulare intravasculara diseminata, uneori cu evolutie letala. Au existat cazuri similare si in cazul utilizarii lamotriginei.
Se poate observa o agravare semnificativa din punct de vedere clinic a frecventei crizelor in locul unei ameliorari. La pacientii care prezinta mai mult de un tip de criza convulsiva, beneficiul observat al controlului pentru un tip de criza convulsiva trebuie evaluat in raport cu orice agravare observata in alt tip de criza convulsiva.
Crizele mioclonice pot fi agravate de lamotrigina.
Exista date sugestive privind faptul ca raspunsurile in cazul asocierii cu inductori enzimatici sunt mai scazute decat in asociere cu medicamente antiepileptice non-inductoare enzimatice. Motivul nu este clar.
In cazul copiilor care iau lamotrigina pentru tratamentul crizelor convulsive sub forma de absente tipice, eficacitatea nu poate fi mentinuta la toti pacientii.
Precautii legate de tulburarea bipolara
Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
La copiii si adolescentii cu tulburare depresiva majora si alte tulburari psihice, tratamentul cu antidepresive este asociat cu un risc crescut de ideatie si comportament suicidar.
Interactiuni
Au fost efectuate studii de interactiune doar la adulti.
Uridin 5-difosfo (UDP)-glucuronil transferazele (UGT) au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea lamotriginei. Prin urmare, medicamentele care induc sau inhiba glucurononidarea pot afecta clearence-ul aparent al lamotriginei. Inductorii puternici sau moderati ai enzimei citocromului P450 3A4 (CYP3A4), care sunt, de asemenea, cunoscuti a induce UGT, pot creste si metabolizarea lamotriginei.
Aceste medicamente, care au demonstrat ca au un impact clinic semnificativ asupra metabolizarii lamotriginei, sunt listate in tabelul 6. Ghiduri de dozare specifice sunt prezentate la pct.4.2.
Tabelul 6: Efectele altor medicamente asupra glucuronoconjugariii lamotriginei
| Medicamente care inhiba semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei | Medicamente care induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei | Medicamente care nu inhiba si nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei |
| Valproat | Fenitoina | Oxcarbazepina |
| Carbamazepina | Felbamat | |
| Fenobarbital | Gabapentina | |
| Primidona | Levetiracetam | |
| Rifampicina | Pregabalin | |
| Lopinavir/ritonavir | Topiramat | |
| Combinatia etinilestradiol/levonorgestrel** | Zonisamida | |
| Atazanavir/ritonavir | Litiu | |
| Bupropiona | ||
| Olanzapina | ||
| Aripiprazol | ||
| Lacosamida | ||
| Perampanel |