Lantus 100 UI/ml, 5 stilouri injectabile/ 3ml, Sanofi

Indicatii

Tratamentul diabetului zaharat la adulti, adolescenti si copii cu varsta de 2 ani si peste.

Dozaj

Doze
Lantus contine insulina glargin, un analog al insulinei, si are durata de actiune prelungita.

Lantus trebuie administrat o data pe zi, oricand in timpul zilei, insa la aceeasi ora in fiecare zi.

Schema de administrare a dozei (doza si momentul administrarii) trebuie ajustata in mod individual. La pacientii cu diabet zaharat de tip 2, Lantus poate fi administrat si in asociere cu medicamente antidiabetice orale.

Potenta acestui medicament este exprimata in unitati. Aceste unitati sunt valabile exclusiv pentru Lantus si nu sunt identice cu UI sau unitatile utilizate pentru a exprima potenta altor analogi de insulina (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienti Pacienti varstnici (≥65 ani)
La varstnici, deteriorarea progresiva a functiei renale poate duce la o scadere constanta a necesarului de insulina.

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala, necesarul de insulina poate fi diminuat din cauza metabolizarii reduse a insulinei.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica, necesarul de insulina poate fi diminuat din cauza capacitatii reduse de gluconeogeneza si metabolizarii reduse a insulinei.

Copii si adolescenti

Adolescenti si copii cu varsta de 2 ani si peste

Siguranta si eficacitatea Lantus au fost stabilite la adolescenti si copii cu varsta de 2 ani si peste (vezi pct. 5.1). Schema de administrare a dozei (doza si momentul administrarii) trebuie ajustata in mod individual.

Copii cu varsta sub 2 ani

Siguranta si eficacitatea Lantus nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Schimbarea tratamentului de la alte tipuri de insuline la Lantus
Atunci cand se trece de la o schema de tratament care contine o insulina cu actiune intermediara sau de lunga durata la o schema de tratament care contine Lantus, pot fi necesare modificarea dozei de insulina bazala si ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza si momentul administrarii suplimentare de insuline regular sau analogi de insulina cu actiune rapida sau doza de medicamente antidiabetice orale).

Schimbarea tratamentului de la insulina NPH administrata de doua ori pe zi la Lantus
Pentru a reduce riscul de hipoglicemie nocturna sau aparuta dimineata devreme, pacientii care schimba in schema de tratament insulina bazala, de la insulina NPH de doua ori pe zi, la Lantus o data pe zi, trebuie sa reduca doza zilnica de insulina bazala cu 20-30% in primele saptamani de tratament.

Schimbarea tratamentului de la insulina glargin 300 unitati/ml la Lantus
Lantus si Toujeo (insulina glargin 300 unitati/ml) nu sunt bioechivalente si nu sunt direct interschimbabile. Pentru a diminua riscul de hipoglicemie, pacientii care schimba in schema de tratament insulina bazala, de la insulina glargin 300 unitati/ml administrata o data pe zi, la Lantus administrat o data pe zi, trebuie sa reduca doza cu aproximativ 20%.

In timpul primelor saptamani, aceasta reducere trebuie compensata, cel putin partial, prin cresterea dozei de insulina injectata la ora mesei; dupa aceasta perioada, schema de tratament trebuie ajustata in mod individual.

In timpul perioadei de schimbare a tratamentului si in primele saptamani dupa aceasta, se recomanda o monitorizare metabolica stricta.

Odata cu ameliorarea controlului metabolic si cu cresterea consecutiva a sensibilitatii la insulina, poate deveni necesara o ajustare suplimentara a schemei de administrare a dozelor. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesara, de exemplu, daca se modifica greutatea corporala, stilul de viata al

pacientului, orarul administrarii insulinei sau daca survin alte situatii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Pacientii care necesita doze mari de insulina din cauza prezentei anticorpilor anti-insulina umana pot sa manifeste un raspuns la insulina mai bun cu Lantus.

Mod de administrare

Lantus se administreaza pe cale subcutanata.

Lantus nu trebuie administrat intravenos. Durata prelungita de actiune a Lantus este dependenta de injectarea sa in tesutul subcutanat. Administrarea intravenoasa a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severa.

Nu exista diferente semnificative clinic ale concentratiei plasmatice a insulinei sau ale valorilor glicemiei dupa injectarea Lantus in regiunea abdominala, deltoidiana sau a coapsei. In cadrul aceleiasi regiuni, locurile injectarii trebuie alternate de la o injectie la alta pentru a reduce riscul de lipodistrofie si de amiloidoza cutanata (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Lantus nu trebuie amestecat cu nicio alta insulina si nu trebuie diluat. Amestecarea sau diluarea ii pot modifica profilul timp/actiune, iar amestecarea poate determina precipitare.

Lantus 100 unitati/ml solutie injectabila in flacon
Pentru detalii suplimentare privind manipularea, vezi pct. 6.6.

Lantus 100 unitati/ml solutie injectabila in cartus
Lantus 100 unitati/ml solutie injectabila in cartuse este indicat doar pentru injectare subcutanata cu stilou injector (pen) preumplut reutilizabil. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, trebuie utilizat un flacon (vezi pct. 4.4).

Pentru detalii suplimentare privind manipularea, vezi pct. 6.6.

Lantus SoloStar 100 unitati/ml solutie injectabila in stilou injector (pen) preumplut
Lantus SoloStar 100 unitati/ml in stilouri injectoare (pen-uri) preumplute este indicat doar pentru injectare subcutanata. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, trebuie utilizat un flacon (vezi pct. 4.4).

Inainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atentie instructiunile de utilizare incluse in prospect (vezi pct. 6.6).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Lantus nu este insulina de ales pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. In astfel de cazuri, se

recomanda insulina regular, administrata intravenos.

In caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinta la episoade hiper- sau hipoglicemice, inainte de a lua in considerare ajustarea dozei, trebuie verificate complianta pacientului la schema de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare si toti ceilalti factori relevanti.

Trecerea unui pacient la un alt tip sau la o alta marca de insulina trebuie efectuata sub supraveghere medicala stricta. Modificari in ceea ce priveste concentratia, marca (fabricantul), tipul (regular, NPH, lenta, cu actiune de lunga durata etc), originea (animala, umana, analog de insulina umana) si/sau metoda de fabricatie pot necesita modificari ale dozei.

Pacientii trebuie instruiti sa alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de aparitie a lipodistrofiei si amiloidozei cutanate. Exista un posibil risc de absorbtie intarziata a insulinei sau de reglare insuficienta a glicemiei in urma injectarii insulinei in locuri unde au aparut aceste reactii. S-a raportat ca schimbarea brusca a locului de injectare cu o zona neafectata duce la hipoglicemie. Se recomanda monitorizarea glicemiei dupa schimbarea locului de injectare si se poate avea in vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

Hipoglicemia

Momentul aparitiei hipoglicemiei depinde de profilul de actiune a insulinelor utilizate si, de aceea, se

poate modifica atunci cand se schimba schema de tratament. Datorita aportului de insulina bazala mai

prelungit cu Lantus, este mai putin de asteptat o hipoglicemie nocturna si mai mult de asteptat o

hipoglicemie aparuta dimineata devreme.

Se recomanda prudenta deosebita si sporirea supravegherii glicemiei la pacientii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanta clinica particulara, cum sunt pacientii cu stenoza semnificativa a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicatii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum si la pacientii cu retinopatie proliferativa, mai ales daca nu au fost tratati prin fotocoagulare (risc de amauroza tranzitorie consecutiva hipoglicemiei).

Pacientii trebuie atentionati despre circumstantele in care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai putin evidente sau absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacientii:

la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,

la care hipoglicemia se dezvolta treptat,

varstnici,

la care s-a trecut de la insulina animala la insulina umana,

cu neuropatie vegetativa,

cu antecedente indelungate de diabet zaharat,

cu afectiuni psihice,

in tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5).

In astfel de situatii, poate aparea hipoglicemie severa (cu posibila pierdere a constientei), inainte ca

pacientul sa isi dea seama ca se instaleaza hipoglicemia.

Efectul prelungit al insulinei glargin administrata subcutanat poate intarzia remiterea hipoglicemiei.

Daca se observa valori normale sau scazute ale hemoglobinei glicozilate, trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianta pacientului la schema de administrare a dozelor si la dieta, administrarea corecta a insulinei si cunoasterea simptomelor hipoglicemiei sunt esentiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie necesita o monitorizare deosebit de atenta si, eventual, ajustarea dozei. Acestia includ:

schimbarea regiunii de injectare,

ameliorarea sensibilitatii la insulina (de exemplu prin indepartarea factorilor de stres),

activitatea fizica neobisnuita, intensa sau prelungita,

afectiunile intercurente (de exemplu varsaturi, diaree),

alimentatia inadecvata,

omiterea unor mese,

consumul de alcool etilic,

anumite afectiuni endocrine decompensate (de exemplu in hipotiroidie si insuficienta hipofizara anterioara sau corticosuprarenala),

tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5).

Afectiuni intercurente

Afectiunile intercurente necesita intensificarea supravegherii metabolice. In multe cazuri, sunt indicate determinari ale corpilor cetonici in urina si adesea este necesara ajustarea dozei de insulina. Necesarul de insulina este adesea crescut. Pacientii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie sa continue sa consume regulat cel putin o cantitate mica de glucide, chiar daca nu pot sa manance decat putin sau deloc sau varsa, etc. si nu trebuie niciodata sa renunte complet la insulina.

Anticorpi anti-insulina

Administrarea insulinei poate determina formare de anticorpi anti-insulina. In cazuri rare, prezenta acestor anticorpi anti-insulina poate face necesara ajustarea dozei de insulina pentru a corecta tendinta la hiper- sau hipoglicemie (vezi pct. 5.1).

Stilourile injectoare (pen-urile) care se utilizeaza impreuna cu Lantus 100 unitati/ml in cartuse Lantus 100 unitati/ml in cartuse este indicat doar pentru injectare subcutanata cu stilou injector (pen) reutilizabil. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, trebuie utilizat un flacon. Cartusele de Lantus trebuie utilizate numai cu urmatoarele stilouri injectoare (pen-uri):

JuniorSTAR, care permite stabilirea de doze de Lantus in trepte de cate 0,5 unitati

ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar si AllStar PRO, care, toate, permit stabilirea de doze de Lantus in trepte de cate 1 unitate.

Aceste cartuse nu trebuie utilizate cu niciun alt stilou injector (pen) reutilizabil, deoarece acuratetea dozei a fost stabilita numai pentru stilourile injectoare (pen-urile) enumerate.

Este posibil ca nu toate aceste stilouri injectoare (pen-uri) sa fie comercializate in tara dumneavoastra (vezi pct. 4.2 si 6.6).

Manipularea stiloului injector (pen-ului) preumplut SoloStar

Lantus SoloStar 100 unitati/ml in stilouri injectoare (pen-uri) preumplute este indicat doar pentru injectare subcutanata. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, trebuie utilizat un flacon (vezi pct. 4.2). Inainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atentie instructiunile de utilizare incluse in prospect. SoloStar trebuie utilizat conform recomandarilor din aceste instructiuni de utilizare (vezi pct. 6.6).

Erori de medicatie

Au fost raportate erori de medicatie in care alte insuline, in special insuline cu durata de actiune scurta, au fost administrate accidental in locul insulinei glargin. Intotdeauna trebuie verificata eticheta insulinei inaintea fiecarei injectii pentru a evita erorile de medicatie intre insulina glargin si alte insuline.

Asocierea Lantus cu pioglitazona

Au fost raportate cazuri de insuficienta cardiaca atunci cand pioglitazona a fost utilizata in asociere cu insulina, in special la pacientii cu factori de risc pentru dezvoltarea insuficientei cardiace. Acest lucru trebuie avut in vedere daca se ia in considerare administrarea in asociere a pioglitazonei si Lantus.

Daca este utilizata asocierea, pacientii trebuie supravegheati pentru identificarea de semne si simptome ale insuficientei cardiace, crestere in greutate si edeme. Administrarea pioglitazonei trebuie intrerupta la aparitia oricarei deteriorari a simptomatologiei cardiace.

Excipienti

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol (23 mg) sodiu pe doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni

O serie de substante afecteaza metabolizarea glucozei si pot impune ajustarea dozei de insulina glargin.

Substantele care pot potenta efectul de scadere a glicemiei si creste susceptibilitatea la hipoglicemie includ medicamentele antidiabetice orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), disopiramida, fibratii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilatii si sulfonamidele antibacteriene.

Substantele care pot reduce efectul de scadere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii si progestativele, derivatii de fenotiazina, somatropina, medicamentele simpatomimetice (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu clozapina si olanzapina) si inhibitorii de proteaza.

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sarurile de litiu sau alcoolul etilic pot fie sa potenteze, fie sa diminueze efectul insulinei de scadere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmata de hiperglicemie.

In plus, sub influenta medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina,

guanetidina si rezerpina, semnele reactiei adrenergice compensatorii pot fi reduse sau absente.

Sarcina

Sarcina

Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la femeile gravide. Conform unui numar mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate obtinute din sarcini) nu s-au evidentiat reactii adverse asupra sarcinii specifice insulinei glargin si nici efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale insulinei glargin. Datele obtinute la animale nu au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere.

Utilizarea Lantus poate fi luata in considerare in timpul sarcinii, daca este necesar din punct de vedere clinic.

Este esential pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau gestational sa mentina un control metabolic bun in timpul sarcinii, pentru a preveni efectele adverse asociate hiperglicemiei. Necesitatile de insulina pot sa scada in primul trimestru si, in general, cresc in trimestrele doi si trei. Imediat dupa nastere, necesitatile de insulina scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esentiala monitorizarea atenta a controlului glicemic.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca insulina glargin se excreta in laptele uman. Nu se anticipeaza aparitia de efecte metabolice ale insulinei glargin ingerate asupra nou-nascutilor/sugarilor alaptati, deoarece insulina glargin sub forma de peptid este digerata in aminoacizi la nivelul tractului gastro-intestinal uman. Femeile care alapteaza pot necesita ajustarea dozei de insulina si a dietei.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe privind fertilitatea.

Condus auto

Capacitatea de concentrare si de reactie a pacientului poate fi afectata din cauza hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, din cauza tulburarilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc in situatiile in care aceste capacitati au o importanta deosebita (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacientii trebuie atentionati sa-si ia toate masurile de precautie pentru a evita hipoglicemia in timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important indeosebi pentru pacientii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie.

Trebuie evaluat daca in aceste situatii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta

Hipoglicemia (foarte frecventa), in general cea mai frecventa reactie adversa la tratamentul cu insulina, poate sa apara daca doza de insulina este prea mare in raport cu necesarul de insulina (vezi pct. 4.4).

Lista tabelara a reactiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse asociate, provenite din studiile clinice, sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme si organe, in ordinea descrescatoare a incidentei (foarte frecvente: mai mare sau egal cu 1/10; frecvente: mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10; mai putin frecvente: mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100; rare: mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000; foarte rare: mai mic de 1/10000; cu frecventa necunoscuta: care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Tulburari metabolice si de nutritie

Episoadele severe de hipoglicemie, mai ales daca sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice prelungite sau severe pot pune viata in pericol.

La multi pacienti, semnele si simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de semne ale reactiei adrenergice compensatorii. In general, cu cat scaderea glicemiei este mai mare si mai rapida, cu atat reactia compensatorie si simptomele ei sunt mai intense (vezi pct. 4.4).

Tulburari ale sistemului imunitar

Reactiile alergice de tip imediat la insulina sunt rare. Astfel de reactii la insulina (inclusiv insulina glargin) sau la excipienti pot fi asociate, de exemplu, cu reactii cutanate generalizate, angioedem, bronhospasm, hipotensiune arteriala si soc si pot pune viata in pericol.

Tulburari oculare

Modificarea marcata a controlului glicemic poate determina tulburari vizuale temporare, din cauza alterarii temporare a turgescentei si a indicelui de refractie a cristalinului.

Ameliorarea de durata a controlului glicemic scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulina cu ameliorarea brusca a controlului glicemic poate fi asociata cu agravarea temporara a retinopatiei diabetice. La pacientii cu retinopatie proliferativa, indeosebi daca nu este tratata prin fotocoagulare, episoadele hipoglicemice severe pot determina amauroza tranzitorie.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

La locul injectarii pot sa apara lipodistrofie si amiloidoza cutanata, care pot intarzia absorbtia insulinei. Alternarea continua a loculrilor de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate contribui la reducerea sau prevenirea acestor reactii (vezi pct. 4.4).

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Reactiile la locul injectarii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamatie. Cele mai multe reactii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit, de obicei, in decurs de cateva zile pana la cateva saptamani.

Rar, insulina poate determina retentie de sodiu si edeme, in special atunci cand controlul metabolic inadecvat anterior este ameliorat prin tratament intensificat cu insulina.

Copii si adolescenti

In general, profilul de siguranta la copii si adolescenti (cu varsta mai mica sau egala cu 18 ani) este similar cu cel al adultilor.

Raportarile de reactii adverse din supravegherea dupa punerea pe piata au inclus relativ mai frecvent reactii la locul injectarii (durere la locul injectarii, reactie la locul injectarii) si reactii cutanate (eruptie cutanata, urticarie) la copii si adolescenti (cu varsta ≤18 ani) comparativ cu adultii.

Nu sunt disponibile date din studii clinice privind siguranta la copii cu varsta sub 2 ani.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj

Simptomatologie

Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severa, uneori de lunga durata si care pune in

pericol viata.

Abordare terapeutica

Episoadele usoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orala de glucide. Pot fi necesare ajustari ale dozei medicamentului, dietei sau activitatii fizice.

Episoadele mai severe, cu coma, convulsii sau tulburari neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de solutie concentrata de glucoza intravenos. Pot fi necesare aportul sustinut de glucide si tinerea sub observatie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate sa reapara dupa o ameliorare clinica aparenta.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Medicamente utilizate in diabetul zaharat, insuline si analogi injectabili, cu

actiune de lunga durata, codul ATC: A10AE04.

Mecanism de actiune

Insulina glargin este un analog de insulina umana conceput pentru a avea solubilitate mica la pH neutru. Este complet solubila la pH-ul acid al solutiei injectabile de Lantus (pH 4). Dupa injectarea in tesutul subcutanat, solutia acida este neutralizata ducand la formarea de microprecipitate, din care mici

cantitati de insulina glargin sunt eliberate continuu, asigurand o curba concentratie/timp aplatizata, fara varfuri, previzibila si o durata prelungita de actiune.

Insulina glargin este metabolizata in doi metaboliti activi, M1 si M2 (vezi pct. 5.2).

Legarea de receptorul insulinei: studiile in vitro arata ca afinitatea insulinei glargin si a metabolitilor sai, M1 si M2, pentru receptorul uman pentru insulina este similara cu cea a insulinei umane.

Legarea de receptorul IGF-1: afinitatea insulinei glargin pentru receptorul uman IGF-1 este de aproximativ 5 pana la 8 ori mai mare decat cea a insulinei umane (dar aproximativ de 70 pana la 80 de ori mai mica decat cea a IGF-1), in timp ce M1 si M2 se leaga de receptorul IGF-1 cu o afinitate usor mai redusa comparativ cu insulina umana.

Concentratia totala a insulinei cu efect terapeutic (insulina glargin si metabolitii sai), determinata la pacientii cu diabet zaharat de tip 1, a fost mult mai mica decat cea necesara pentru a ocupa receptorul IGF-1 la jumatate din potentialul maxim si pentru a activa consecutiv calea mitogenic-proliferativa initiata de receptorul IGF-1. Concentratiile fiziologice ale IGF-1 endogen pot activa calea mitogenic-proliferativa; cu toate acestea, concentratiile cu efect terapeutic determinate in timpul tratamentului cu insulina, inclusiv in tratamentul cu Lantus, sunt considerabil mai mici decat concentratiile cu efect farmacologic necesare pentru a activa calea IGF-1.

Actiunea principala a insulinei, inclusiv a insulinei glargin, este reglarea metabolismului glucozei. Insulina si analogii ei scad glicemia prin stimularea captarii periferice a glucozei, mai ales de catre muschii scheletici si tesutul adipos si prin inhibarea glucogenezei hepatice. Insulina inhiba lipoliza in adipocite, inhiba proteoliza si stimuleaza sinteza proteica.

In studiile de farmacologie clinica, s-a demonstrat ca insulina glargin si insulina umana injectate intravenos sunt echipotente la aceleasi doze. Similar tuturor insulinelor, activitatea fizica precum si alti factori pot influenta profilul de actiune in functie de timp al insulinei glargin.

In studiile care utilizeaza tehnica „clampului” euglicemic, efectuate la voluntari sanatosi sau la pacienti cu diabet zaharat de tip 1, actiunea insulinei glargin injectate subcutanat a debutat mai tarziu decat pentru insulina umana NPH, profilul efectului sau a fost mai aplatizat si fara varfuri, iar durata efectului a fost prelungita.

Urmatorul grafic arata rezultatele unui studiu efectuat la pacienti:

Profilul activitatii la pacienti cu diabet zaharat de tip 1

10

20

30

6

Viteza de utilizare a glucozei*

(mg/kg si min)

5

Insulin glargine

NPH insulin

Insulina glargin

Insulina NPH

4

3

2

1

Timp (ore) dupa injectia subcutanata Sfarsitul perioadei de observatie

* reprezinta cantitatea de glucoza perfuzata pentru a mentine glicemia constanta (valori medii la fiecare ora)

Durata mai lunga de actiune a insulinei glargin administrata pe cale subcutanata este legata direct de viteza mai lenta a absorbtiei sale si justifica administrarea unei singure doze zilnice. Profilul de actiune al insulinei si al analogilor sai, cum este insulina glargin, poate varia considerabil inter- si intraindividual.

Intr-un studiu clinic, simptomele de hipoglicemie sau raspunsurile hormonale compensatorii au fost similare dupa administrarea intravenoasa de insulina glargin si insulina umana, atat la voluntari sanatosi cat si la pacienti cu diabet zaharat de tip 1.

In cadrul studiilor clinice, aparitia anticorpilor care reactioneaza incrucisat cu insulina umana si insulina glargin a fost observata cu aceeasi frecventa in ambele grupuri de tratament, cu insulina NPH si cu insulina glargin.

Efectele insulinei glargin (o data pe zi) in retinopatia diabetica au fost evaluate intr-un studiu clinic deschis, controlat cu insulina NPH (administrata de doua ori pe zi), cu durata de 5 ani, la 1024 de pacienti cu diabet zaharat de tip 2 la care progresia retinopatiei cu 3 sau mai multe trepte pe scala ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) a fost investigata prin fotografia fundului de ochi. Nu s-au observat diferente semnificative in ceea ce priveste progresia retinopatiei diabetice atunci cand insulina glargin a fost comparata cu insulina NPH.

Studiul ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) a fost un studiu multicentric, randomizat, cu model factorial 2x2, care a inclus 12537 de participanti cu risc mare cardiovascular (CV), cu valoarea glicemiei in conditii de repaus alimentar modificata sau cu toleranta alterata la glucoza (12% din participanti) sau cu diabet zaharat de tip 2 tratati cu mai mic sau egal cu 1 medicament antidiabetic oral (88% din participanti). Participantii au fost randomizati (1:1) pentru a li se administra insulina glargin (n=6264), titrata astfel incat sa se atinga valori ale glicemiei in conditii de repaus alimentar mai mic sau egal cu95 mg/dl (5,3 mM), sau ingrijire standard (n=6273).

Primul criteriu principal compus de evaluare a eficacitatii a fost perioada de timp pana la prima aparitie a decesului de cauza CV, infarctului miocardic (IM) non-letal sau a accidentului vascular cerebral non-letal, iar cel de-al doilea criteriu principal compus de evaluare a eficacitatii a fost perioada de timp pana la prima aparitie a oricaruia dintre evenimentele primului criteriu principal compus sau pana la procedura de revascularizare (coronariana, carotidiana sau periferica) sau pana la spitalizare pentru insuficienta cardiaca.

Criteriile finale secundare de evaluare au inclus mortalitatea de orice cauza si un criteriu compus referitor la complicatiile microvasculare.

Insulina glargin nu a modificat riscul relativ de afectiune CV si mortalitate CV, comparativ cu ingrijirea standard. Nu au existat diferente intre insulina glargin si ingrijirea standard in ceea ce priveste cele doua criterii principale compuse; oricare dintre evenimentele componente ale acestor criterii; mortalitatea de orice cauza; sau criteriul compus referitor la complicatiile microvasculare.

Doza medie de insulina glargin la sfarsitul studiului a fost de 0,42 U/kg. La momentul initial, participantii au avut o valoare mediana a HbA1c de 6,4%, iar valorile mediane ale HbA1c in timpul tratamentului au fost cuprinse intre 5,9% si 6,4% in grupul cu insulina glargin si intre 6,2% si 6,6% in grupul cu ingrijire standard, pe toata durata perioadei de urmarire.

Frecventele hipoglicemiei severe (participanti afectati pe 100 participant-ani expunere) au fost de 1,05 pentru grupul cu insulina glargin si de 0,30 pentru grupul cu ingrijire standard, iar frecventele hipoglicemiei non-severe confirmate au fost de 7,71 pentru grupul cu insulina glargin si de 2,44 pentru grupul cu ingrijire standard. Pe parcursul acestui studiu cu durata de 6 ani, 42% din participantii inclusi in grupul cu insulina glargin nu au prezentat niciun episod de hipoglicemie.

La ultima vizita din timpul tratamentului, in grupul cu insulina glargin s-a evidentiat o crestere medie a greutatii corporale cu 1,4 kg fata de momentul initial, iar in grupul cu ingrijire standard o scadere medie cu 0,8 kg.

Copii si adolescenti

Intr-un studiu clinic controlat, randomizat, pacientii copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 si 15 ani) cu diabet zaharat de tip 1 (n=349) au fost tratati timp de 28 de saptamani cu insulinoterapie in regim bazal-bolus, in care insulina umana regular a fost utilizata inainte de fiecare masa. Insulina glargin a fost administrata o data pe zi seara la culcare si insulina umana NPH a fost administrata o data sau de doua ori pe zi. Efecte similare asupra hemoglobinei glicozilate si incidentei hipoglicemiei simptomatice au fost observate in ambele grupuri de tratament; cu toate acestea, glicemia in conditii de repaus alimentar a scazut mai mult fata de momentul initial in grupul tratat cu insulina glargin comparativ cu grupul tratat cu insulina NPH. De asemenea, hipoglicemia severa a aparut in mai mica masura in grupul tratat cu insulina glargin. O suta patruzeci si trei dintre pacientii tratati cu insulina glargin in acest studiu, au continuat tratamentul cu insulina glargin intr-un studiu de extensie necontrolat, cu o durata medie de urmarire de 2 ani. Nu au fost observate noi semnale de siguranta in timpul acestui tratament prelungit cu insulina glargin.

De asemenea, a fost efectuat un studiu clinic incrucisat, care a comparat insulina glargin plus insulina lispro cu insulina NPH plus insulina umana regular (fiecare tratament administrat timp de 16 saptamani, in ordine aleatorie) la 26 adolescenti cu diabet zaharat de tip 1 si cu varste cuprinse intre 12 si 18 ani. Similar studiului la copii si adolescenti descris mai sus, reducerea glicemiei in conditii de repaus alimentar fata de valoarea initiala a fost mai mare in grupul tratat cu insulina glargin comparativ cu grupul tratat cu insulina NPH. Modificarile HbA1c fata de valorile initiale au fost similare intre grupurile de tratament; cu toate acestea, valorile glicemiei inregistrate in timpul noptii au fost semnificativ mai mari in grupul tratat cu insulina glargin/lispro comparativ cu grupul tratat cu insulina NPH/regular, cu o limita inferioara medie de 5,4 mmoli fata de 4,1 mmoli. In mod corespunzator, incidenta hipoglicemiei nocturne a fost de 32% in grupul tratat cu insulina glargin/lispro comparativ cu 52% in grupul tratat cu insulina NPH/regular.

Un studiu clinic, cu grupuri paralele, cu durata de 24 de saptamani, a fost efectuat la 125 de copii cu diabet zaharat de tip 1, cu varsta cuprinsa intre 2 si 6 ani, pentru a compara insulina glargin administrata o data pe zi, dimineata, cu insulina NPH administrata o data sau de doua ori pe zi, ca insulina bazala. La ambele grupuri, s-a administrat insulina in bolus inainte de mese.

In toate cazurile de hipoglicemie nu a fost atins obiectivul principal de demonstrare a non-inferioritatii insulinei glargin fata de insulina NPH si a existat o tendinta de crestere a evenimentelor hipoglicemice in cazul insulinei glargin [insulina glargin/insulina NPH = 1,18 (II 95%: 0,97-1,44)].

Valorile hemoglobinei glicozilate si ale glicemiei au fost comparabile in ambele grupuri de tratament. In acest studiu, nu s-au observat date noi privind siguranta.

Proprietati farmacocinetice

La subiectii sanatosi si la pacientii diabetici, analizarea concentratiilor plasmatice ale insulinei a aratat o absorbtie mai lenta si mult mai prelungita si a demonstrat lipsa varfurilor dupa injectarea subcutanata de insulina glargin, comparativ cu insulina umana NPH. Concentratiile au fost astfel concordante cu profilul de activitate farmacodinamica in functie de timp al insulinei glargin. Graficul de mai sus arata profilurile de activitate in functie de timp pentru insulina glargin si insulina NPH.

Insulina glargin injectata zilnic o data pe zi realizeaza concentratiile la starea de echilibru in 2-4 zile de la prima doza.

Dupa administrarea intravenoasa, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al insulinei glargin

a fost comparabil cu cel al insulinei umane.

Dupa injectarea subcutanata a Lantus la pacienti cu diabet zaharat, insulina glargin este metabolizata rapid la capatul carboxi-terminal al lantului Beta, cu formarea a doi metaboliti activi M1 (21A-Gly- insulina) si M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). In plasma, principalul compus circulant este metabolitul M1. Expunerea la M1 creste cu doza de Lantus administrata. Rezultatele de farmacocinetica si farmacodinamica arata ca efectul injectarii subcutanate a Lantus se bazeaza, in principal, pe expunerea la M1. Insulina glargin si metabolitul M2 nu au fost detectabili la marea majoritate a subiectilor, iar atunci cand erau detectabili, concentratia acestora a fost independenta de doza de Lantus administrata.

In studiile clinice, analizele pe subgrupuri populationale selectionate pe criterii de varsta si sex nu au indicat nicio diferenta privind siguranta si eficacitatea tratamentului cu insulina glargin fata de intreaga populatie de studiu.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica la copii cu varsta de la 2 pana la sub 6 ani, cu diabet zaharat de tip 1, a fost evaluata intr-un studiu clinic (vezi pct. 5.1). La copiii tratati cu insulina glargin, au fost determinate valorile minime ale concentratiei plasmatice a insulinei glargin si a principalilor sai metaboliti M1 si M2, care au aratat curbe similare ale concentratiei plasmatice cu cele observate la adulti si nu au evidentiat dovezi cu privire la acumularea insulinei glargin sau a metabolitilor acesteia in cazul administrarii cronice.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere.