Indicatii
Leflunomida este indicata pentru tratamentul pacientilor adulti cu:
poliartrita reumatoida activa, ca „medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB),
artrita psoriazica activa.
Un tratament recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate determina cresterea riscului de reactii adverse grave; de aceea, la inceperea tratamentului cu leflunomida trebuie luate in considerare cu atentie aspectele beneficiu/risc.
In plus, daca se inlocuieste leflunomida cu alt MAMB fara sa se urmeze procedura de eliminare (vezi
pct. 4.4), poate creste si riscul de reactii adverse grave, chiar pentru un timp indelungat dupa inlocuire.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat si supravegheat de catre specialisti cu experienta in tratamentul poliartritei reumatoide si al artritei psoriazice.
Alanin aminotransferaza (ALT) sau glutamopiruvat transferaza serica (GPTS) si numaratoarea completa a elementelor figurate sanguine, inclusiv numaratoarea diferentiata a leucocitelor si numaratoarea plachetelor, trebuie efectuate simultan si cu aceeasi frecventa:
inainte de inceperea tratamentului cu leflunomida,
la fiecare doua saptamani in primele sase luni de tratament si
la fiecare 8 saptamani dupa aceea (vezi pct. 4.4).
Doze
In poliartrita reumatoida: tratamentul cu leflunomida se incepe, de obicei, cu o doza de incarcare de 100 mg o data pe zi, timp de 3 zile. Omiterea dozei de incarcare poate sa scada riscul de evenimente adverse (vezi pct. 5.1).
Doza de intretinere recomandata este de 10 mg pana la 20 mg leflunomida o data pe zi, in functie de severitatea (activitatea) bolii.
In artrita psoriazica: tratamentul cu leflunomida se incepe cu o doza de incarcare de 100 mg o
data pe zi, timp de 3 zile.
Doza de intretinere recomandata este de 20 mg leflunomida o data pe zi (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic apare, de obicei, dupa 4-6 saptamani si se poate intensifica in continuare pana la
4-6 luni.
Nu se recomanda ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu varsta peste 65 de ani.
Copii si adolescenti
Leflunomide Zentiva nu este recomandat pentru utilizare la pacientii cu varsta sub 18 ani, deoarece eficacitatea si siguranta in artrita reumatoida juvenila (ARJ) nu au fost demonstrate (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele de Leflunomide Zentiva se administreaza pe cale orala. Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu o cantitate suficienta de lichid. Proportia absorbtiei leflunomidei nu este influentata de aportul concomitent de alimente.
Contraindicatii
Hipersensibilitate (in special la cei cu antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica, eritem polimorf) la substanta activa, la principalul metabolit activ, teriflunomida, sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Pacienti cu insuficienta hepatica.
Pacienti cu stari imunodeficitare severe, de exemplu SIDA.
Pacienti cu functie medulara semnificativ deprimata sau cu anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie semnificative, datorate altor cauze decat poliartrita reumatoida sau artrita psoriazica.
Pacienti cu infectii grave (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta renala moderata pana la severa, deoarece experienta clinica la aceasta grupa de pacienti este insuficienta.
Pacienti cu hipoproteinemie severa, de exemplu in cazul sindromului nefrotic.
Femei gravide sau femei aflate in perioada fertila care nu utilizeaza metode contraceptive eficace in timpul tratamentului cu leflunomida si ulterior, atat timp cat concentratiile plasmatice ale metabolitului activ raman peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Inaintea inceperii tratamentului cu leflunomida, trebuie exclusa eventualitatea existentei unei sarcini.
Femei care alapteaza (vezi pct. 4.6).
Atentionari
Administrarea concomitenta cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) nu
este recomandabila.
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp de injumatatire lung, in general de 1 pana la
4 saptamani. Chiar daca tratamentul cu leflunomida a fost intrerupt, pot sa apara reactii adverse grave
(de exemplu hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reactii alergice, vezi mai jos). De aceea, cand apar astfel de reactii toxice sau daca, din orice alt motiv, este necesara epurarea rapida a A771726 din organism, trebuie urmata procedura de eliminare. Procedura poate fi repetata daca este necesar din punct de vedere clinic.
Pentru procedurile de eliminare si alte actiuni recomandate in cazul sarcinii dorite sau neintentionate,
vezi pct. 4.6.
Reactii hepatice
In timpul tratamentului cu leflunomida, s-au raportat cazuri rare de afectare hepatica severa, inclusiv cazuri cu evolutie letala. Majoritatea cazurilor au aparut in timpul primelor 6 luni de tratament.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost prezent frecvent. Este esential ca recomandarile privind monitorizarea sa fie respectate cu strictete.
ALT (GPTS) trebuie controlata inaintea inceperii tratamentului cu leflunomida si cu aceeasi frecventa ca numaratoarea completa a elementelor figurate sanguine (la fiecare doua saptamani) in timpul primelor sase luni de tratament si apoi la fiecare 8 saptamani.
In cazul cresterii valorilor ALT (GPTS) de 2 pana la 3 ori limita superioara a valorilor normale, se poate lua in considerare reducerea dozei de la 20 mg la 10 mg, iar monitorizarea trebuie efectuata saptamanal. Daca valorile ALT (GPTS) crescute de peste 2 ori limita superioara a valorilor normale persista sau daca valorile ALT sunt de peste 3 ori limita superioara a valorilor normale, tratamentul cu leflunomida trebuie intrerupt si trebuie initiata procedura de eliminare. Se recomanda ca monitorizarea enzimelor hepatice sa se mentina si dupa intreruperea tratamentului cu leflunomida, pana cand valorile enzimelor hepatice se normalizeaza.
Deoarece sunt posibile efecte hepatotoxice aditive, este recomandat sa se evite consumul de bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu leflunomida.
Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este legat in proportie mare de proteinele plasmatice si este epurat prin metabolizare hepatica si excretie biliara, este de asteptat ca, la pacientii cu hipoproteinemie, concentratiile plasmatice de A771726 sa fie crescute. Leflunomide Zentiva este contraindicat la pacientii cu hipoproteinemie severa sau cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.3).
Reactii hematologice
Odata cu determinarea ALT, trebuie efectuata o numaratoare completa a elementelor figurate sanguine, inclusiv numaratoarea diferentiata a leucocitelor si numaratoarea plachetelor, inaintea inceperii tratamentului cu leflunomida, apoi la fiecare 2 saptamani in primele 6 luni de tratament si apoi la fiecare 8 saptamani.
La pacientii cu anemie, leucopenie si/sau trombocitopenie preexistente, precum si la pacientii cu functie medulara deprimata sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburari hematologice este crescut. Daca apar astfel de tulburari, trebuie luata in considerare procedura de eliminare (vezi mai jos) pentru scaderea concentratiilor plasmatice ale metabolitului A771726.
In caz de reactii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie intrerupt tratamentul cu Leflunomide Zentiva si cu orice alt tratament mielosupresiv concomitent si trebuie initiata procedura de eliminare.
Asocieri cu alte tratamente
Asocierea leflunomidei cu antimalaricele folosite in bolile reumatice (de exemplu clorochina si hidroxiclorochina), sarurile de aur injectabile sau orale, D-penicilamina, azatioprina si alte medicamente imunosupresoare, inclusiv inhibitorii factorului de necroza tumorala alfa, nu a fost studiata in mod adecvat in studii clinice randomizate, pana in prezent (cu exceptia metotrexatului, vezi
pct. 4.5). Riscul asociat terapiei combinate, in special in cazul tratamentului pe termen lung, nu este cunoscut. Deoarece o astfel de terapie poate duce la toxicitate aditiva sau chiar sinergica (de exemplu hepato- sau hematotoxicitate), asocierea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) nu este recomandata.
Nu este recomandata administrarea teriflunomidei in asociere cu leflunomida, deoarece leflunomida este precursorul teriflunomidei.
Inlocuirea cu alte tratamente
Deoarece leflunomida persista in organism timp indelungat, inlocuirea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) fara efectuarea procedurii de eliminare (vezi mai jos) poate creste probabilitatea de riscuri aditive, chiar dupa un timp indelungat de la inlocuire (adica interactiune cinetica, toxicitate de organ).
Similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate intensifica reactiile adverse; de aceea, inceperea tratamentului cu leflunomida trebuie luata in considerare cu atentie, avand in vedere aceste aspecte beneficiu/risc, iar in faza initiala a inlocuirii tratamentului, se recomanda o monitorizare mai atenta.
Reactii cutanate
In caz de stomatita ulceroasa, tratamentul cu leflunomida trebuie intrerupt.
La pacientii tratati cu leflunomida, au fost semnalate cazuri foarte rare de sindrom Stevens-Johnson sau necroliza epidermica toxica si reactie la medicamente, cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS). Imediat ce se observa reactii adverse cutanate si/sau la nivelul mucoaselor care ridica suspiciunea unor astfel de reactii severe, Leflunomide Zentiva si orice alt tratament asociat trebuie intrerupte si initiata imediat procedura de eliminare a leflunomidei. O eliminare completa este esentiala in astfel de cazuri. In astfel de cazuri, este contraindicata reluarea tratamentului cu leflunomida (vezi pct. 4.3).
Dupa utilizarea leflunomidei, au fost raportate psoriazis pustulos si agravarea psoriazisului. Poate fi luata in considerare intreruperea tratamentului, avand in vedere afectiunea si antecedentele personale ale pacientului.
La pacientii care urmeaza tratament cu leflunomida pot aparea ulcere cutanate. Daca se suspecteaza ulcerul cutanat asociat cu administrarea de leflunomida sau daca ulcerele cutanate persista in ciuda tratamentului adecvat, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu leflunomida si o procedura completa de eliminare a medicamentului. Decizia de a relua administrarea leflunomidei dupa aparitia ulcerelor cutanate trebuie sa se bazeze pe rationamentul clinic al vindecarii adecvate a plagii.
Infectii
Este cunoscut faptul ca medicamentele cu proprietati imunosupresoare - ca leflunomida - pot creste susceptibilitatea pacientilor la infectii, inclusiv infectii oportuniste. Infectiile pot fi de natura mai severa si, de aceea, pot necesita un tratament precoce si energic. In cazul in care apar infectii severe, necontrolate, poate fi necesara intreruperea tratamentului cu leflunomida si initierea procedurii de eliminare, descrise mai jos.
Au fost raportate cazuri rare de leucoencefalopatie multifocala progesiva (LMP) la pacientii carora li se administreaza leflunomida asociata la alte medicamente imunosupresoare.
Inainte de inceperea tratamentului, toti pacientii trebuie evaluati pentru prezenta tuberculozei active sau inactive („latente”), in conformitate cu recomandarile locale. Aceasta evaluare poate include antecedentele patologice personale, un posibil contact anterior cu bacilul tuberculozei si/sau teste de depistare adecvate, cum sunt radiografia pulmonara, testul la tuberculina si/sau testul de eliberare a
interferonului gamma, dupa cum este cazul. Se reaminteste medicilor prescriptori despre riscul unor rezultate fals negative ale testului cutanat la tuberculina, in special la pacientii cu boli severe sau imunocompromisi. Pacientii cu antecedente personale de tuberculoza trebuie monitorizati cu atentie, deoarece exista posibilitatea reactivarii infectiei.
Reactii respiratorii
In cursul tratamentului cu leflunomida au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala, precum si cazuri rare de hipertensiune pulmonara (vezi pct. 4.8). Riscul aparitiei acestora poate fi crescut la pacientii cu istoric de pneumopatie interstitiala. Pneumopatia interstitiala este o afectiune care poate avea evolutie letala, care poate aparea brusc in timpul tratamentului. Aparitia simptomelor pulmonare, cum sunt tusea si dispneea, poate constitui un argument pentru intreruperea tratamentului si pentru efectuarea de investigatii ulterioare, dupa caz.
Neuropatie periferica
La pacientii tratati cu leflunomida, au fost raportate cazuri de neuropatie periferica. La majoritatea pacientilor, simptomatologia s-a ameliorat dupa intreruperea tratamentului cu leflunomida. Cu toate acestea, a existat o mare variabilitate a rezultatelor finale si anume, la unii pacienti neropatia s-a remis, iar la alti pacienti simptomele au persistat. Varsta peste 60 de ani, asocierea cu medicamente neurotoxice si diabetul zaharat pot creste riscul de neuropatie periferica. Daca la un pacient tratat cu Leflunomide Zentiva se instaleaza neuropatia periferica, trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului cu Leflunomide Zentiva si efectuarea procedurii de eliminare a medicamentului (vezi pct. 4.4).
Colita
Au fost raportate cazuri de colita, inclusiv colita microscopica, la pacientii tratati cu leflunomida. Pacientilor carora li se administreaza tratament cu leflunomida, care prezinta diaree cronica de etiologie necunoscuta, trebuie sa li se efectueze proceduri de diagnosticare corespunzatoare.
Tensiunea arteriala
Tensiunea arteriala trebuie controlata inaintea inceperii tratamentului cu leflunomida si periodic dupa
aceea.
Procrearea (recomandari pentru barbati)
Barbatii trebuie avertizati despre posibila toxicitate fetala de origine paterna. De asemenea, in timpul tratamentului cu leflunomida, contraceptia trebuie garantata.
Nu exista date specifice cu privire la riscul de toxicitate fetala de origine paterna. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii la animale pentru evaluarea acestui risc specific. Pentru a minimaliza orice risc posibil, barbatii care doresc sa aiba un copil trebuie sa aiba in vedere intreruperea tratamentului cu leflunomida si administrarea de colestiramina 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau de pulbere de carbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.
In ambele cazuri, dupa aplicarea procedurii, se determina pentru prima data concentratia plasmatica a metabolitului A771726. In continuare, concentratia plasmatica a metabolitului A771726 trebuie determinata inca o data dupa un interval de cel putin 14 zile. Daca ambele valori ale concentratiei plasmatice sunt sub 0,02 mg/l si dupa o perioada de asteptare de minim 3 luni, riscul de toxicitate fetala este foarte mic.
Procedura de eliminare
Se administreaza colestiramina 8 g de 3 ori pe zi, zilnic. Alternativ, se administreaza 50 g pulbere de carbune activat de 4 ori pe zi, zilnic. Durata eliminarii complete este, de obicei, de 11 zile. Durata se poate modifica in functie de datele clinice sau de rezultatul testelor de laborator.
Lactoza
Leflunomide Zentiva contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interferenta cu determinarea nivelurilor de calciu ionic
Masurarea nivelurilor de calciu ionic poate indica valori fals reduse in timpul tratamentului cu leflunomida si/sau teriflunomida (metabolitul activ al leflunomidei), in functie de tipul de analizor al calciului ionic utilizat (de ex. analizor pentru gazele sanguine). Prin urmare, plauzibilitatea nivelurilor reduse de calciu ionic observate trebuie pusa sub semnul intrebarii la pacientii tratati cu leflunomida sau teriflunomida. In cazul unor masuratori nesigure, se recomanda determinarea concentratiei totale de calciu seric corectate in functie de albumina.
Interactiuni
Studii privind interactiunile au fost efectuate numai la adulti.
Cresterea frecventei reactiilor adverse poate sa apara in cazul utilizarii recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau cand tratamentul cu leflunomida este urmat de astfel de medicamente fara efectuarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandarile privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4). De aceea, se recomanda monitorizarea atenta a enzimelor hepatice si a parametrilor hematologici, in faza initiala a tratamentului de inlocuire.
Metotrexat
Intr-un studiu clinic restrans (n=30) in care s-au administrat concomitent leflunomida (10 pana la
20 mg pe zi) si metotrexat (10 pana la 25 mg pe saptamana), s-a observat o crestere de 2 pana la 3 ori a enzimelor hepatice la 5 din cei 30 pacienti. In toate cazurile, cresterile au fost reversibile, la 2 pacienti in conditiile administrarii in continuare a ambelor medicamente si la 3 pacienti dupa intreruperea leflunomidei. O crestere mai mare decat de 3 ori limita superioara a valorilor normale a fost observata la alti 5 pacienti. Si in aceste cazuri cresterile au fost reversibile, la 2 pacienti in conditiile administrarii in continuare a ambelor medicamente si la 3 pacienti dupa intreruperea leflunomidei.
La pacientii cu poliartrita reumatoida, nu s-a observat nici o interactiune farmacocinetica intre leflunomida (10 pana la 20 mg pe zi) si metotrexat (10 pana la 25 mg pe saptamana).
Vaccinare
Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea si siguranta vaccinarilor in timpul tratamentului cu leflunomida. Cu toate acestea, nu este recomandata vaccinarea cu virusuri vii atenuate. Trebuie luat in considerare timpul lung de injumatatire plasmatica a leflunomidei atunci cand se intentioneaza vaccinarea cu virusuri vii atenuate dupa oprirea tratamentului cu Leflunomide Zentiva.
Warfarina si alte anticoagulante cumarinice
Atunci cand leflunomida a fost administrata concomitent cu warfarina, au fost raportate cazuri de crestere a timpului de protrombina. Intr-un studiu de farmacologie clinica (vezi mai jos), a fost observata o interactiune farmacodinamica intre warfarina si A771726. Prin urmare, atunci cand
warfarina sau un alt anticoagulant cumarinic este administrat concomitent, se recomanda monitorizarea atenta si in dinamica a valorilor international normalised ratio (INR).
AINS/Corticosteroizi
Daca pacientului i se administreaza deja tratament cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) si/sau cu corticosteroizi, acesta poate fi continuat dupa inceperea administrarii leflunomidei. Efectul altor medicamente asupra leflunomidei:
Colestiramina sau carbune activat
Se recomanda ca pacientii care primesc leflunomida sa nu fie tratati cu colestiramina sau cu pulbere de carbune activat, deoarece acestea determina o scadere rapida si semnificativa a concentratiilor plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de asemenea, pct. 5).
Se considera ca mecanismul implica intreruperea circuitului enterohepatic si/sau dializa
gastro-intestinala a metabolitului A771726.
Inhibitori si inductori ai CYP450
Studiile de inhibare in vitro, efectuate pe microzomi hepatici umani, sugereaza ca izoenzimele 1A2, 2C19 si 3A4 ale citocromului P450 (CYP) sunt implicate in metabolizarea leflunomidei. Un studiu privind interactiunile efectuat in vivo cu leflunomida si cimetidina (inhibitor slab, nespecific, al citocromului P450 (CYP)) a demonstrat ca nu exista o influenta semnificativa asupra expunerii la A771726. Dupa administrarea unei doze unice de leflunomida la subiecti care primeau doze multiple de rifampicina (inductor nespecific al citocromului P450), concentratiile plasmatice maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, in timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul acestui efect nu este clar.
Efectul leflunomidei asupra altor medicamente:
Contraceptive orale
Intr-un studiu efectuat la voluntare sanatoase care au primit leflunomida concomitent cu un contraceptiv oral trifazic, continand 30 µg etinilestradiol, nu s-a redus eficacitatea medicamentului contraceptiv, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a ramas in limitele predictibile. A fost observata o interactiune farmacocinetica intre contraceptivele orale si A771726 (vezi mai jos).
Urmatoarele studii privind interactiunile farmacocinetice si farmacodinamice au fost efectuate cu A771726 (principalul metabolit activ al leflunomidei). La pacientii tratati cu leflunomida, trebuie luate in considerare urmatoarele rezultate din studii si recomandari, deoarece nu pot fi excluse interactiuni medicamentoase similare pentru leflunomida administrata in dozele recomandate:
Efectul asupra repaglinidei (substrat al CYP2C8)
Dupa administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o crestere a valorilor medii ale Cmax si ASC pentru repaglinida (de 1,7 ori si, respectiv, de 2,4 ori), ceea ce sugereaza ca A771726 este un inhibitor al CYP2C8 in vivo. Prin urmare, se recomanda supravegherea pacientilor care utilizeaza concomitent medicamente metabolizate de CYP2C8, cum sunt repaglinida, paclitaxelul, pioglitazona sau rosiglitazona, deoarece expunerea la acestea poate fi mai mare.
Efectul asupra cafeinei (substrat al CYP1A2)
Dozele repetate de A771726 au scazut valorile medii ale Cmax si ASC pentru cafeina (substrat al CYP1A2) cu 18% si, respectiv, cu 55%, ceea ce sugereaza ca A771726 poate fi un inductor slab al CYP1A2 in vivo. Prin urmare, medicamentele metabolizate de CYP1A2 (cum sunt duloxetina, alosetronul, teofilina si tizanidina) trebuie utilizate cu precautie in timpul tratamentului, deoarece poate determina diminuarea eficacitatii acestor medicamente.
Efectul asupra substraturilor transportorului de anioni organici 3 (OAT3)
Dupa administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o crestere a valorilor medii ale Cmax si ASC pentru cefaclor (de 1,43 ori si, respectiv, de 1,54 ori), ceea ce sugereaza ca A771726 este un inhibitor al OAT3 in vivo. Prin urmare, se recomanda precautie atunci cand se administreaza concomitent cu substraturi ale OAT3, cum sunt cefaclorul, benzilpenicilina, ciprofloxacina, indometacinul, ketoprofenul, furosemida, cimetidina, metotrexatul, zidovudina.
Efectul asupra substraturilor BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) si/sau a polipeptidelor
transportoare de anioni organici B1 si B3 (OATP1B1/B3)
Dupa administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o crestere a valorilor medii ale Cmax si ASC pentru rosuvastatina (de 2,65 ori si, respectiv, de 2,51 ori). Cu toate acestea, nu a existat, aparent, nicio influenta a acestei cresteri a expunerii plasmatice la rosuvastatina asupra activitatii hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductazei. In cazul administrarii concomitente, doza de rosuvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg o data pe zi. De asemenea, in cazul altor substraturi ale BCRP (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) si ale familiei OATP, in special al inhibitorilor HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexat, nateglinida, repaglinida, rifampicina), administrarea concomitenta trebuie efectuata cu precautie. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia semnelor si simptomelor expunerii in exces la medicamente si trebuie luata in considerare reducerea dozelor acestor medicamente.
Efectul asupra contraceptivelor orale (etinilestradiol 0,03 mg si levonorgestrel 0,15 mg)
Dupa administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o crestere a valorilor medii ale Cmax si ASC0-24 pentru etinilestradiol (de 1,58 ori si, respectiv, de 1,54 ori) si ale Cmax si ASC0-24 pentru levonorgestrel (de 1,33 ori si, respectiv, de 1,41 ori). In timp ce aceasta interactiune nu este de asteptat sa influenteze negativ eficacitatea contraceptivelor orale, trebuie luat in considerare tipul de tratament contraceptiv oral.
Efectul asupra warfarinei (substrat al CYP2C9)
Dozele repetate de A771726 nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii S-warfarinei, ceea ce indica faptul ca A771726 nu este inhibitor sau inductor al CYP2C9. Cu toate acestea, s-a observat o scadere cu 25% a valorilor maxime ale international normalised ratio (INR) atunci cand A771726 a fost administrat concomitent cu warfarina, comparativ cu warfarina in monoterapie. Prin urmare, atunci cand warfarina este administrata concomitent, se recomanda monitorizarea atenta si in dinamica a valorilor INR.
Sarcina
Sarcina
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este suspectat ca determina malformatii congenitale grave, atunci cand este administrat in timpul sarcinii. Leflunomide Zentiva este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul si pana la 2 ani dupa intreruperea tratamentului (vezi mai jos „Perioada de asteptare”) sau pana la 11 zile dupa intreruperea tratamentului (vezi mai jos „Procedura de eliminare”).
Pacienta trebuie sa fie sfatuita ca, in cazul oricarei intarzieri a menstruatiei sau al oricarui alt motiv de a suspecta o sarcina, trebuie sa informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcina, iar daca testul este pozitiv, medicul si pacienta trebuie sa discute despre riscul la care este expusa sarcina. Daca procedura de eliminare, descrisa mai jos, este instituita de indata ce se constata intarzierea menstruatiei, este posibil ca scaderea rapida a concentratiilor plasmatice ale metabolitului activ sa permita reducerea riscului fetal determinat de leflunomida.
Intr-un studiu prospectiv restrans (n=64) efectuat la femei care au devenit gravide in mod neplanificat,
in timpul tratamentului cu leflunomida pentru maxim 3 saptamani dupa conceptie, urmat de o
procedura de eliminare a medicamentului, nu s-au observat diferente semnificative (p=0,13) ale ratelor globale ale defectelor structurale majore ale produsului de conceptie (5,4%) comparativ cu oricare dintre alte grupuri (4,2% in grupul afectat de boala [n=108] si 4,2% in grupul gravidelor sanatoase [n=78]).
Femeilor care urmeaza tratament cu leflunomida si doresc sa ramana gravide, li se recomanda una dintre urmatoarele proceduri, pentru a se asigura ca fatul nu este expus la concentratii toxice de A771726 (concentratia limita este sub 0,02 mg/l):
Perioada de asteptare
Concentratiile plasmatice ale A771726 pot fi de peste 0,02 mg/l pentru o perioada lunga de timp. Este de asteptat ca acestea sa scada sub 0,02 mg/l dupa aproximativ 2 ani de la intreruperea tratamentului cu leflunomida.
Dupa o perioada de asteptare de 2 ani, se masoara concentratia plasmatica a A771726 prima data. In continuare, concentratia plasmatica a A771726 trebuie determinata din nou dupa un interval de cel putin 14 zile. Daca ambele concentratii plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu este de asteptat un risc teratogen.
Pentru informatii suplimentare cu privire la testare, va rugam sa contactati Detinatorul Autorizatiei de punere pe piata sau reprezentanta sa locala (vezi pct. 7).
Procedura de eliminare
Dupa intreruperea tratamentului cu leflunomida:
se administreaza colestiramina 8 g de trei ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile,
alternativ, se administreaza pulbere de carbune activat 50 g de 4 ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile.
Cu toate acestea, chiar daca se efectueaza procedura de eliminare, sunt necesare 2 determinari separate ale concentratiilor plasmatice ale A771726, la interval de cel putin 14 zile si o perioada de asteptare de o luna si jumatate intre prima concentratie plasmatica sub 0,02 mg/l si fertilizare.
Femeile aflate in perioada fertila trebuie informate ca este necesara o perioada de asteptare de 2 ani dupa intreruperea tratamentului cu leflunomida, inainte de a avea o sarcina. Daca o perioada de asteptare de aproximativ doi ani, in conditii de utilizare a unei metode contraceptive eficace, nu este considerata aplicabila, poate fi recomandata instituirea profilactica a procedurii de eliminare.
Atat colestiramina cat si carbunele activat pot influenta absorbtia estrogenilor si progestativelor astfel incat, utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contraceptie sigura in cursul procedurii de eliminare cu colestiramina sau carbune activat. Se recomanda sa se utilizeze o alta metoda contraceptiva.
Alaptarea
Studiile la animale au aratat ca leflunomida sau metabolitii sai trec in laptele matern. De aceea, femeile care alapteaza, nu trebuie sa primeasca leflunomida.
Fertilitatea
Rezultatele din studii de fertilitate efectuate la animale nu au evidentiat niciun efect asupra fertilitatii la masculi sau femele, dar au fost observate reactii adverse asupra organelor reproducatoare masculine in studiile de toxicitate dupa doze repetate (vezi pct. 5.3).
Condus auto
In cazul aparitiei unor reactii adverse cum sunt ametelile, poate fi afectata capacitatea pacientului de a se concentra si de a reactiona corespunzator. In astfel de situatii, pacientii trebuie sa evite sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai frecvent raportate reactii adverse la leflunomida sunt, de obicei: usoara crestere a tensiunii arteriale, leucopenie, parestezii, cefalee, ameteli, diaree, greata, varsaturi, afectari ale mucoasei bucale (de exemplu stomatita aftoasa, ulceratii la nivelul cavitatii bucale), dureri abdominale, accentuarea caderii parului, eczema, eruptii cutanate (inclusiv eruptii cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie, tenosinovita, cresterea CPK, anorexie, scadere ponderala (de obicei nesemnificativa), astenie, reactii alergice usoare si cresterea parametrilor hepatici (transaminaze (in special ALT), mai rar gamma-GT, fosfataza alcalina, bilirubina).
Clasificarea frecventelor asteptate:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100); rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Infectii si infestari
Rare: infectii severe, inclusiv sepsis, care poate fi letal
Ca si alte medicamente cu potential imunosupresor, leflunomida poate creste susceptibilitatea la infectii, inclusiv infectii oportuniste (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De aceea, incidenta globala a infectiilor poate creste (in special a rinitei, bronsitei si pneumoniei).
Tumori benigne, maligne si nespecificate (inclusiv chisturi si polipi)
Riscul de tumori maligne, in special de sindroame limfoproliferative, este crescut in cazul utilizarii
anumitor medicamente imunosupresoare.
Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente: leucopenie (leucocite mai mare de 2000/mmc)
Mai putin frecvente: anemie, trombocitopenie usoara (trombocite mai mic 100000/mmc)
Rare: pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie (leucocite mai mic 2000/mmc), eozinofilie
Foarte rare: agranulocitoza
Utilizarea recenta, concomitenta sau consecutiva de medicamente cu potential mielotoxic poate fi asociata cu un risc crescut de efecte hematologice.
Tulburari ale sistemului imunitar
Frecvente: reactii alergice usoare
Foarte rare: reactii anafilactice/anafilactoide severe, vasculita, inclusiv vasculita cutanata necrotizanta
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: cresterea CPK
Mai putin frecvente: hipokaliemie, hiperlipemie, hipofosfatemie Rare: cresterea LDH
Cu frecventa necunoscuta: hipouricemie
Tulburari psihice
Mai putin frecvente: anxietate
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, ameteli, neuropatie periferica
Tulburari cardiace
Frecvente: crestere usoara a tensiunii arteriale
Rare: crestere severa a tensiunii arteriale
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Rare: afectiune pulmonara interstitiala (inclusiv pneumopatie interstitiala), care poate fi letala
Cu frecventa necunoscuta: hipertensiune pulmonara
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: colita, inclusiv colita microscopica, cum sunt colita limfocitica, colita colagenoasa, diaree, greata, varsaturi, afectarea mucoasei bucale (de exemplu stomatita aftoasa, ulceratii la nivelul cavitatii bucale), durere abdominala
Mai putin frecvente: tulburari ale gustului
Foarte rare: pancreatita
Tulburari hepatobiliare
Frecvente: modificarea testelor de laborator hepatice (transaminaze [mai ales ALT], mai rar gamma-GT, fosfataza alcalina, bilirubina)
Rare: hepatita, icter/colestaza
Foarte rare: afectare hepatica severa, cum sunt insuficienta hepatica si necroza
hepatica acuta, care pot fi letale
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: accentuarea caderii parului, eczema, eruptii cutanate (inclusiv eruptii
cutanate maculopapulare), prurit, xerodermie
Mai putin frecvente: urticarie
Foarte rare: necroliza epidermica toxica, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf Cu frecventa necunoscuta: lupus eritematos cutanat, psoriazis pustulos sau agravarea psoriazisului, reactie la medicamente, cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS),
ulcer cutanat
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: tenosinovita
Mai putin frecvente: ruptura de tendon
Tulburari renale si ale cailor urinare
Cu frecventa necunoscuta: insuficienta renala
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Cu frecventa necunoscuta: scadere usoara (reversibila) a concentratiei spermei, a numarului total de spermatozoizi si a motilitatii lor rapid progresive
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: anorexie, scadere ponderala (de obicei nesemnificativa), astenie
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Simptome
Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacientii care au utilizat leflunomida in doze zilnice de pana la cinci ori doza zilnica recomandata si cazuri de supradozaj acut la adulti si copii. In majoritatea cazurilor de supradozaj, nu s-au raportat evenimente adverse. Evenimentele adverse concordante cu profilul de siguranta al leflunomidei au fost: durere abdominala, greata, diaree, cresterea valorilor enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit si eruptii cutanate.
Tratament
In caz de supradozaj sau intoxicatie, se recomanda administrarea de colestiramina sau carbune activat, pentru a accelera eliminarea. La trei voluntari sanatosi, s-a demonstrat ca administrarea de colestiramina, oral, in doza de 8 g de trei ori pe zi, timp de 24 de ore, a scazut concentratia plasmatica a metabolitului A771726 cu aproximativ 40% in 24 ore si cu 49% pana la 65% in 48 ore.
S-a aratat ca administrarea de carbune activat (pulbere trecuta in suspensie) pe cale orala sau pe sonda nazo-gastrica (50 g la fiecare 6 ore, timp de 24 ore) reduce concentratiile plasmatice ale metabolitului activ A771726 cu 37% in 24 ore si cu 48% in 48 ore.
Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate daca situatia clinica le necesita.
Studiile efectuate in conditii de hemodializa sau DPCA (dializa peritoneala cronica ambulatorie) au demonstrat ca A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu este dializabil.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA13
Farmacologie umana
Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii, cu proprietati antiproliferative. Farmacologie animala
Leflunomida este eficienta pe modele animale de artrita si de alte boli autoimune si transplant, in special daca este administrata in faza de sensibilizare. Are caracteristici imunomodulatoare/ imunosupresoare, actioneaza ca medicament antiproliferativ si prezinta proprietati antiinflamatoare. Leflunomida demonstreaza cele mai bune efecte protectoare pe modele animale de boli autoimune daca se administreaza in faza precoce de evolutie a bolii.
In vivo, este rapid si aproape complet metabolizata in A771726, care este activ in vitro si presupus
responsabil de efectul terapeutic. Mecanism de actiune
A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhiba dihidroorotat dehidrogenaza umana (DHODH) si prezinta activitate antiproliferativa.
Eficacitate si siguranta clinica
Poliartrita reumatoida
Eficacitatea leflunomidei in tratamentul poliartritei reumatoide a fost demonstrata in 4 studii controlate (1 de faza II si 3 de faza III). In studiul de faza II YU203, 402 subiecti cu poliartrita reumatoida activa au fost randomizati sa primeasca placebo (n=102), leflunomida 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) sau
25 mg/zi (n=104). Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Toti pacientii din studiile de faza III au primit o doza initiala de 100 mg timp de 3 zile.
In studiul MN301, 358 subiecti cu poliartrita reumatoida activa au fost randomizati sa primeasca leflunomida 20 mg/zi (n=133), sulfasalazina 2 g/zi (n=133) sau placebo (n=92). Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Studiul MN303 a fost o continuare optionala de 6 luni, de tip orb, a studiului MN301, fara brat
placebo, care a permis astfel o comparatie pe 12 luni intre leflunomida si sulfasalazina.
In studiul MN302, 999 subiecti cu poliartrita reumatoida activa au fost randomizati sa primeasca leflunomida 20 mg/zi (n=501) sau metotrexat 7,5 mg/saptamana, crescand la 15 mg/saptamana (n=498). Suplimentarea de folat a fost optionala si s-a folosit numai la 10% dintre pacienti. Durata tratamentului a fost de 12 luni.
In studiul US301, 482 subiecti cu poliartrita reumatoida activa au fost randomizati sa primeasca leflunomida 20 mg/zi (n=182), metotrexat 7,5 mg/saptamana, crescand la 15 mg/saptamana (n=182) sau placebo (n = 118). Toti pacientii au primit folat 1 mg de doua ori pe zi. Durata tratamentului a fost de 12 luni.
Leflunomida administrata in doza zilnica de cel putin 10 mg (10 pana la 25 mg in studiul YU203, 20 mg in studiile MN301 si US301) a fost semnificativ statistic superioara comparativ cu placebo in ceea ce priveste reducerea semnelor si simptomelor poliartritei reumatoide in toate cele trei studii
placebo controlate. In studiul YU203, ratele de raspuns CAR (Colegiul American de Reumatologie) au fost de 27,7% pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg, 50,5% pentru 10 mg si 54,5% pentru 25 mg/zi. In studiile de faza III, ratele de raspuns CAR pentru leflunomida 20 mg/zi fata de placebo au fost 54,6% fata de 28,6% (studiul MN301) si 49,4% fata de 26,3% (studiul US301). Dupa 12 luni de tratament activ, ratele de raspuns CAR la pacientii care au primit leflunomida au fost 52,3% (studiile MN301/303), 50,5% (studiul MN302) si 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile MN301/303) la pacientii care au primit sulfasalazina, 64,8% (studiul MN302) si 43,9% (studiul US301) la pacientii care au primit metotrexat. In studiul MN302, leflunomida a fost semnificativ mai putin eficace decat metotrexatul. Cu toate acestea, in studiul US301 nu s-au observat diferente semnificative intre leflunomida si metotrexat in privinta criteriilor primare de eficacitate. Nu s-a observat nici o diferenta intre leflunomida si sulfasalazina (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomida a fost evident la o luna, stabilizat intre 3 si 6 luni si a continuat pe tot parcursul tratamentului.
Un studiu de non-inferioritate dublu-orb, randomizat, pe grupuri paralele, a comparat eficacitatea relativa a doua doze zilnice de intretinere diferite de leflunomida, 10 mg si 20 mg. Rezultatele duc la concluzia ca doza zilnica de intretinere de 20 mg a fost mai eficace, pe de o parte, iar pe de alta parte, ca doza zilnica de intretinere de 10 mg este mai bine tolerata.
Copii si adolescenti
Leflunomida a fost evaluata intr-un singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu comparator activ, cu 94 de pacienti (47 in fiecare brat) cu artrita reumatoida juvenila cu evolutie poliarticulara. Pacientii aveau varste intre 3 si 17 ani si artrita reumatoida juvenila cu evolutie poliarticulara, indiferent de tipul de debut al bolii, si netratati anterior cu metotrexat sau leflunomida. In acest studiu, dozele de incarcare si de intretinere de leflunomida au fost stabilite in functie de trei categorii de greutate: mai mic 20 kg, 20-40 kg si mai mare de 40 kg. Dupa 16 saptamani de tratament, diferenta intre ratele de raspuns a fost semnificativa statistic in favoarea metotrexatului, dupa definitia ameliorarii (DA) a ARJ ≥30% (p=0,02). La pacientii responsivi, ameliorarea s-a mentinut timp de 48 saptamani (vezi pct. 4.2).
Profilurile evenimentelor adverse la leflunomida si metotrexat par a fi similare, dar dozele utilizate la pacientii cu greutate mai mica au dus la o expunere relativ mai slaba (vezi pct. 5.2). Aceste date nu permit recomandarea unei doze eficace si sigure.
Artrita psoriazica
Eficacitatea leflunomidei a fost demonstrata in studiul 3L01, controlat, randomizat, dublu-orb, efectuat
la 188 pacienti cu artrita psoriazica, tratati cu 20 mg/zi. Durata tratamentului a fost de 6 luni.
Leflunomida in doza de 20 mg/zi a fost semnificativ superioara comparativ cu placebo in ceea ce priveste reducerea simptomelor artritei la pacientii cu artrita psoriazica: pacientii responsivi conform CRAP (Criteriile de Raspuns la tratament al Artritei Psoriazice) au fost 59% in bratul cu leflunomida si 29,7% in bratul placebo, la 6 luni (p mai mic 0,0001). Efectul leflunomidei asupra ameliorarii capacitatii functionale si asupra reducerii leziunilor cutanate a fost modest.
Studii efectuate dupa punerea pe piata
Un studiu randomizat a evaluat rata de raspuns a eficacitatii clinice, la pacienti netratati anterior cu MAMB (n=121), cu poliartrita reumatoida incipienta, care au fost tratati fie cu 20 mg, fie cu 100 mg leflunomida, in doua grupuri paralele, in timpul perioadei initiale de tratament dublu-orb, cu durata de trei zile. Perioada initiala a fost urmata de o perioada deschisa de tratament de intretinere, cu durata de trei luni, in timpul careia ambele grupuri au fost tratate cu leflunomida 20 mg zilnic. Nu a fost observata o crestere suplimentara a beneficiului global in populatia din studiu in cazul utilizarii unei scheme de tratament cu doza de incarcare. Datele privind siguranta, obtinute din ambele grupuri de tratament, au fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al leflunomidei; cu toate acestea, incidenta evenimentelor adverse gastro-intestinale si a cresterii valorilor enzimelor hepatice a tins sa fie mai mare la pacientii tratati cu doza de incarcare de 100 mg leflunomida.
Proprietati farmacocinetice
Leflunomida este rapid transformata in metabolitul sau activ, A771726, prin metabolizare la primul pasaj hepatic (deschiderea ciclului) la nivelul peretelui intestinal si ficatului. Intr-un studiu cu leflunomida radiomarcata cu 14C, efectuat la trei voluntari sanatosi, nu s-a detectat leflunomida nemodificata in plasma, urina sau fecale. In alte studii, concentratiile plasmatice ale leflunomidei nemodificate au fost rareori detectate si au fost, in orice caz, de ordinul ng/ml. Singurul metabolit radiomarcat detectat plasmatic a fost A771726. Acest metabolit este responsabil de cea mai mare parte din activitatea in vivo a leflunomidei.
Absorbtie
Date privind excretia obtinute in studiul cu leflunomida marcata cu 14C sugereaza ca cel putin 82 pana la 95% din doza se absoarbe. Timpul necesar atingerii concentratiei plasmatice maxime a metabolitului A771726 este foarte variabil; concentratia plasmatica maxima poate sa apara intre 1 si 24 ore dupa administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrata impreuna cu alimente, proportiile absorbite in prezenta alimentelor si pe stomacul gol fiind comparabile. Datorita timpului foarte lung de injumatatire plasmatica al A771726 (aproximativ 2 saptamani), in studii clinice s-a administrat o doza de incarcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a facilita atingerea rapida a concentratiilor plasmatice la starea de echilibru de A771726. Se apreciaza ca fara doza de incarcare, realizarea concentratiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproximativ 2 luni de administrare. In studiile cu doze repetate, la pacienti cu poliartrita reumatoida, farmacocinetica metabolitului A771726 a fost lineara la doze cuprinse intre 5 si 25 mg. In aceste studii, efectul clinic a fost strans legat de concentratiile plasmatice ale A771726 si de doza zilnica de leflunomida. La doze de 20 mg/zi, concentratia plasmatica medie a A771726 la starea de echilibru este de aproximativ 35 µg/ml. La starea de echilibru, concentratiile plasmatice sunt de 33 pana la 35 ori mai mari decat cele obtinute dupa o doza unica.
Distributie
In plasma umana, A771726 se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (de albumina). Proportia nelegata a A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 de proteinele plasmatice este lineara in intervalul concentratiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi usor mai scazuta si mai variabila in plasma pacientilor cu poliartrita reumatoida sau insuficienta renala cronica.
Legarea A771726 in proportie mare de proteinele plasmatice poate duce la deplasarea altor medicamente care se leaga si ele in proportie mare. Cu toate acestea, studiile in vitro privind interactiunile de legare de proteinele plasmatice efectuate cu warfarina la concentratii relevante clinic nu au aratat nici o interactiune. Studii similare au aratat ca ibuprofenul si diclofenacul nu deplaseaza A771726 de pe proteinele plasmatice, in timp ce fractiunea libera de A771726 a crescut de 2-3 ori in prezenta tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul, diclofenacul si tolbutamida, dar fractiunea nelegata a acestor medicamente creste cu numai 10 pana la 50%. Nu exista date ca aceste efecte sunt relevante clinic. In concordanta cu legarea in proportie mare de proteinele plasmatice, A771726 are un volum aparent de distributie mic (aproximativ 11 litri). Nu exista o captare preferentiala in eritrocite.
Metabolizare
Leflunomida este metabolizata intr-un metabolit principal (A771726) si in mai multi metaboliti minori, printre care TFMA (4-trifluorometilanilina). Transformarea metabolica a leflunomidei in A771726 si metabolizarea in continuare a A771726 nu sunt controlate de o singura enzima si au loc in fractiunile celulare microzomale si din citosol. Studiile de interactiune cu cimetidina (inhibitor nespecific al citocromului P450) si rifampicina (inductor nespecific al citocromului P450) au indicat ca, in vivo, enzimele CYP sunt implicate doar in mica masura in metabolizarea leflunomidei.
Eliminare
Eliminarea A771726 este lenta si caracterizata printr-un clearance aparent de aproximativ 31 ml/ora. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare la pacienti este de aproximativ 2 saptamani. Dupa administrarea unei doze de leflunomida radiomarcata, radioactivitatea a fost excretata in mod egal in fecale, probabil prin eliminare biliara, si in urina. A771726 a fost detectabil in urina si fecale si la
36 zile dupa administrarea unei doze unice. Principalii metaboliti urinari au fost derivatii glucuronidati ai leflunomidei (mai ales in probele recoltate de la 0 la 24 ore) si un derivat de acid oxanilic al A771726. Principalul component eliminat in fecale a fost A771726.
S-a demonstrat ca, la om, administrarea orala a unei suspensii de carbune activat sau a colestiraminei duce la o crestere rapida si semnificativa a ratei de eliminare a A771726 si la scaderea concentratiilor plasmatice (vezi pct. 4.9). Se presupune ca aceasta se realizeaza printr-un mecanism de dializa
gastro-intestinala si/sau prin intreruperea circuitului enterohepatic.
Insuficienta renala
Leflunomida s-a administrat in doza unica orala de 100 mg la 3 pacienti hemodializati si la 3 pacienti cu dializa peritoneala continua (DPC). Farmacocinetica A771726 la subiectii cu DPC a fost similara cu cea inregistrata la voluntarii sanatosi. O eliminare mai rapida a A771726 s-a observat la subiectii hemodializati, fara ca aceasta sa se fi datorat unei eliminari a medicamentului in dializat.
Insuficienta hepatica
Nu exista date disponibile cu privire la tratamentul pacientilor cu insuficienta hepatica. Metabolitul activ A771726 se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si se elimina prin metabolizare hepatica si excretie biliara. Aceste procese pot fi afectate de disfunctia hepatica.
Copii si adolescenti
Farmacocinetica metabolitului A771726 dupa administrarea orala a leflunomidei a fost investigata la 73 pacienti pediatrici cu artrita reumatoida juvenila cu evolutie poliarticulara (ARJ), cu varste intre 3 si 17 ani. Rezultatele unei analize farmacocinetice la aceasta populatie au demonstrat ca pacientii pediatrici cu o greutate ≤40 kg au o expunere sistemica mica la A771726 (masurata prin Css), in comparatie cu pacientii cu poliartrita reumatoida (vezi pct. 4.2).
Varstnici
Datele farmacocinetice la varstnici (mai mari de 65 ani) sunt limitate, dar in concordanta cu datele farmacocinetice inregistrate la adultii mai tineri.
Date preclinice de siguranta
Profilul leflunomidei la administrare orala si intraperitoneala a fost evaluat in studii de toxicitate acuta la soarece si sobolan. Administrarea orala repetata a leflunomidei la soareci, pe o durata de pana la
3 luni, la sobolan si caine timp de pana la 6 luni si la maimuta timp de pana la o luna a aratat ca principalele organe tinta pentru toxicitate au fost maduva osoasa, sangele, tractul gastro-intestinal, pielea, splina, timusul si ganglionii limfatici. Principalele efecte au fost anemie, leucopenie, scaderea numarului de trombocite si panmielopatie, ceea ce reflecta modul fundamental de actiune al compusului (inhibarea sintezei de ADN). La sobolan si caine s-au observat corpusculi Heinz si/sau Howell Jolly. Alte efecte observate la nivelul inimii, ficatului, corneei si tractului respirator s-ar putea explica prin infectiile pe care le determina imunosupresia. Toxicitatea la animale a fost inregistrata la doze echivalente cu dozele terapeutice la om.
Leflunomida nu a fost mutagena. Cu toate acestea, metabolitul minor, TFMA (4-trifluorometilanilina), a produs clastogenitate si mutatii punctiforme in vitro, insa informatiile disponibile privind potentialul unor asemenea efecte in vivo sunt insuficiente.
Intr-un studiu de carcinogenitate la sobolan, leflunomida nu a demonstrat potential carcinogen. Intr-un studiu de carcinogenitate la soareci s-a observat o crestere a incidentei limfoamelor maligne la masculii din grupul care a primit cele mai mari doze, considerata ca datorata activitatii imunosupresoare a leflunomidei. La femelele de soarece s-a observat o incidenta crescuta, dependenta de doza, a adenoamelor bronhiolo-alveolare si a carcinoamelor pulmonare. Relevanta acestor constatari la soareci pentru utilizarea clinica a leflunomidei este incerta.
Leflunomida nu a fost antigenica pe modelele animale.
Leflunomida a fost embriotoxica si teratogena la sobolan si iepure la doze din intervalul dozelor terapeutice umane si a avut reactii adverse asupra organelor de reproducere masculine in studiile de toxicitate dupa doze repetate. Fertilitatea nu a fost diminuata.