Lekoklar 500mg, 14 comprimate filmate, Sandoz

Indicatii

Claritromicina este indicata la adulti si adolescenti cu varsta de 12 ani si peste pentru tratamentul urmatoarelor infectii determinate de bacterii sensibile la claritromicina (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Faringita bacteriana

Sinuzita bacteriana acuta

Exacerbare acuta bacteriana a bronsitei cronice

Pneumonie comunitara dobandita usoara pana la moderata

1

Infectii cutanate si infectii ale tesuturilor moi, forme usoare pana la moderate, de exemplu foliculita, celulita si erizipel.

Lekoklar 250 mg/500 mg comprimate filmate poate fi utilizata in asocieri adecvate in cadrul schemelor de tratament antibacteriene si ca medicament eficient in vindecarea ulcerului pentru eradicarea Helicobacter pylori la pacientii cu ulcere asociate Helicobacter pylori (vezi pct. 4.2).

Trebuie sa se tina cont de ghidurile oficiale referitoare la utilizarea medicamentelor antibacteriene.

Dozaj

Doza de claritromicina depinde de starea clinica a pacientului si trebuie determinata in fiecare caz in parte de catre medicul curant.

Adulti si adolescenti (cu varsta de 12 ani si peste)

Doza standard: doza zilnica uzuala este de 250 mg de doua ori pe zi.

Tratamentul cu doze mari (infectii severe): in infectiile severe doza uzuala poate fi crescuta la 500 mg de doua ori pe zi.

Copii cu varsta sub 12 ani

Claritromicina comprimate nu este recomandata copiilor cu varsta sub 12 ani si cu greutate corporala mai mica de 30 kg. Pentru acesti pacienti sunt disponibile alte forme farmaceutice (de exemplu suspensie pediatrica). S-au efectuat studii clinice utilizand suspensie pediatrica la copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 12 ani.

Pentru copiii cu greutate corporala mai mare de 30 kg, se aplica dozele de la adulti si adolescenti.

Varstnici

Similar cu adultii.

Terapia de eradicare pentru Helicobacter pylori la adulti

La pacientii cu ulcere gastro-duodenale cauzate de infectia cu H. pylori se poate utiliza claritromicina in doza de 500 mg de doua ori pe zi in cursul terapiei combinate de eradicare impreuna cu amoxicilina 1000 mg de doua ori pe zi si omeprazol 20 mg de doua ori pe zi.

Doza in insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, in infectiile mai severe, doza de claritromicina trebuie redusa la jumatate, de exemplu 250 mg o data pe zi sau 250 mg de doua ori pe zi. La acesti pacienti tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Se recomanda prudenta la administrarea claritromicinei la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Durata tratamentului

Durata tratamentului cu claritromicina depinde de starea clinica a pacientului. Durata tratamentului trebuie determinata individual de catre medicul curant.

Durata uzuala a tratamentului este de 6 pana la 14 zile.

Tratamentul trebuie continuat cel putin 2 zile dupa disparitia simptomelor

In infectiile streptococice β hemolitice durata tratamentului trebuie sa fie de cel putin 10 zile pentru a preveni complicatiile precum febra reumatica si glomerulonefrita.

Terapia combinata pentru eradicarea infectiei cu H. pylori trebuie continuat pentru 7 zile, de exemplu claritromicina 500 mg (doua comprimate de 250 mg sau un comprimat de 500 mg) de doua ori pe zi in combinatie cu amoxicilina 1000 mg de doua ori zilnic si omeprazol 20 mg de doua ori zilnic.

Mod de administrare

Claritromicina se poate administra independent de orarul meselor (vezi pct. 5.2).

Contraindicatii

Claritromicina este contraindicata la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa, antibiotice macrolide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1.

Administrarea concomitenta de claritromicina si oricare dintre urmatoarele medicamente este contraindicata: astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida, terfenadina deoarece aceasta poate determina prelungirea intervalului QT si aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Administrarea concomitenta de ticagrelor sau ranolazina este contraindicata.

Este contraindicata administrarea concomitenta a claritromicinei si a alcaloizilor din ergot (de exemplu: ergotamina sau dihidroergotamina), deoarece poate determina ergotoxicoza (vezi pct. 4.5).

Claritromicina nu trebuie administrata la pacientii cu antecedente de interval QT prelungit (congenital sau dobandit) sau aritmii cardiace ventriculare, incluzand torsada varfurilor (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Claritromicina nu trebuie administrata concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine) care sunt metabolizati intens de citocromul CYP3A4 (lovastatina sau simvastatina), datorita riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliza (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Administrarea concomitenta de claritromicina si lomitapida este contraindicata (vezi pct. 4.5).

Claritromicina nu trebuie administrata pacientilor cu tulburari electrolitice (hipopotasemie sau hipomagneziemie din cauza riscului de prelungire a intervalului QT).

Claritromicina nu trebuie utilizata la pacientii care prezinta insuficienta hepatica severa in asociere cu insuficienta renala.

Similar altor inhibitori puternici ai citocromului CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizata de pacientii tratati cu colchicina.

Administrarea concomitenta de claritromicina si midazolam administrat oral este contraindicata. (vezi pct. 4.5)

Atentionari
Medicul nu trebuie sa prescrie claritromicina femeilor gravide, in special in primul trimestru (vezi pct.4.6) fara a evalua cu atentie raportul dintre posibilele riscuri si beneficii.

Se recomanda prudenta la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.2).

Claritromicina se metabolizeaza in principal la nivel hepatic. Prin urmare, se recomanda prudenta la administrarea antibioticului la pacientii cu insuficienta hepatica. Este necesara prudenta in cazul administrarii claritromicinei la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa (vezi pct. 4.3).

A fost raportata aparitia de disfunctii hepatice, inclusiv valori crescute ale enzimelor hepatice si hepatita hepatocelulara si/sau colestatica, cu sau fara icter in timpul administrarii de claritromicina. Aceasta disfunctie hepatica poate fi foarte severa si este, de obicei, reversibila. Au fost raportate cazuri de insuficienta hepatica cu rezultat letal (vezi pct.4.8). Unii pacienti au prezentat anterior afectare hepatica sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Pacientii trebuie sfatuiti sa intrerupa tratamentul si sa se adreseze medicului daca apar semne sau simptome de afectare hepatica, cum sunt anorexie, icter, urina inchisa la culoare, prurit sau sensibilitate abdominala.

Similar tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv macrolide, s-a raportat aparitia colitei pseudomembranoase, care a variat de la forme usoare la forme care pot pune viata in pericol. In cazul utilizarii tuturor antibioticelor, inclusiv claritromicina a fost raportata diareea cu Clostridium dificille, cu forme care pot varia de la diaree usoara pana la colita letala. Tratamentul cu medicamente antibacteriene afecteaza flora normala a colonului, ceea ce determina dezvoltarea C.dificille.

Diagnosticul de colita pseudomembranoasa trebuie avut in vedere la toti pacientii care prezinta diaree dupa administrarea de antibiotice. Se recomanda anamneza atenta deoarece s-a raportat aparitia colitei pseudomembranoase la un interval de doua luni dupa administrarea medicamentelor antibacteriene.

Prin urmare, se recomanda intreruperea tratamentului cu claritromicina in cazul acestei indicatii. Se recomanda efectuarea de teste microbiene si initierea tratamentului adecvat. Trebuie evitate medicamentele anti-peristaltice.

Au existat raportari in ceea ce priveste toxicitatea colchicinei, dupa punerea pe piata, la administrarea concomitenta de claritromicina si colchicina, in special la varstnici, unele manifestandu-se la pacientii cu insuficienta renala. La unii dintre acesti pacienti s-a raportat deces (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitenta de claritromicina si colchicina este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Se recomanda prudenta la administrarea concomitenta de claritromicina si triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam si midazolam administrat intravenos sau bucal (oromucos) (vezi pct. 4.5).

Se recomanda prudenta la administrarea concomitenta a claritromicinei cu alte medicamente ototoxice, in special cu aminoglicozide. Pe parcursul tratamentului si dupa terminarea acestuia trebuie efectuata determinarea functiei vestibulare si auditive.

Evenimente cardiovasculareIn timpul tratamentului cu macrolide, inclusiv cu claritromicina au fost observate repolarizare cardiaca si interval QT prelungite, ducand la un risc de aparitie a aritmiei cardiace si a torsadei varfurilor (vezi pct. 4.8). Prin urmare, deoarece urmatoarele situatii pot duce la un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada varfurilor), claritromicina trebuie utilizata cu prudenta la urmatoarele grupe de pacienti:

Pacientii cu boala arteriala coronariana, insuficienta cardicaca severa, tulburari de conducere, sau bradicardie relevanta din punct de vedere clinic.

Pacientii cu tulburari electrolitice. Claritromicina nu trebuie administrata la pacientii cu hipokaliemie (vezi pct. 4.3).

Pacienti care iau concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta a claritromicinei cu astemizol, cisaprida, pimozida si terfenadina este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Claritromicina nu trebuie utilizata la pacientii cu prelungire a intervelului QT congenitala sau documentat dobandita sau cu antecedente de aritmie ventriculara (vezi pct. 4.3).

Studiile epidemiologice care au investigat riscul reactiilor adverse cardiovasculare asociat administrarii de macrolide au aratat rezultate variabile. Unele studii observationale au identificat un risc rar pe termen scurt de aritmie, infarct miocardic si mortalitate de cauza cardiovasculara in urma administrarii de macrolide, inclusiv claritromicina. Atunci cand se prescrie claritromicina trebuie luate in considerare aceste observatii punandu-le in balanta cu beneficiile tratamentului.

Pneumonie: Datorita rezistentei Streptococcus pneumoniae la macrolide, este important sa se efectueze teste de hipersensibilitate inainte de a prescrie claritromicina pentru tratamentul pneumoniei comunitare. In pneumonia nosocomiala, claritromicina trebuie utilizata in asociere cu medicamente aditionale adecvate.

Infectii cutanate si ale tesuturilor moi de intensitate usoara pana la moderata: Aceste infectii sunt determinate in special de Staphylococcus aureus si Streptococcus pyogenes, ambele putand fi rezistente la macrolide. Prin urmare, este important sa se efectueze testele de sensibilitate. In cazurile in care nu pot fi utilizate antibiotice beta-lactamice (de exemplu alergie), medicamentele de prima intentie trebuie sa fie alte antibiotice, cum este clindamicina. In prezent se considera ca macrolidele au rol in unele infectii cutanate si ale tesuturilor moi, cum sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acneea vulgaris si erizipel si in cazurile in care tratamentul cu peniciline nu poate fi administrat.

In caz de reactii de hipersensibilitate acute severe, cum sunt anafilaxie, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica, tratamentul cu claritromicina trebuie intrerupt imediat si trebuie initiat in regim de urgenta un tratament adecvat.

Claritromicina trebuie utilizata cu precautie atunci cand este administrata concomitent cu medicamente cu efect inductor asupra izoenzimelor citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Inhibitori de HMG-CoA reductaza (statine): Utilizarea concomitenta a claritromicinei cu lovastatina sau simvastatina este contraindicata (vezi pct. 4.3). Se recomanda prudenta atunci cand se prescrie claritromicina cu alte macrolide. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza la pacientii care utilizeaza claritromicina si statine. Pacientii trebuie monitorizati pentru semnele si simptomele de miopatie. In situatiile in care utilizarea concomitenta de claritromicina si statine nu poate fi evitata, se recomanda prescrierea celei mai mici doze inregistrate de statine. Poate fi luata in considerare utilizarea unei statine care nu este metabolizata prin intermediul CYP3A (de exemplu, fluvastatina) (vezi pct. 4.5).

Antidiabetice orale/Insulina: Utilizarea concomitenta de claritromicina si antidiabetice orale (precum sulfonilurias) si/sau insulina poate duce la hipoglicemie semnificativa. Se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante orale: Exista un risc de hemoragie severa si cresteri semnificative ale INR si ale timpului de protrombina atunci cand claritromicina este administrata concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). Se recomanda precautie atunci cand se administreaza concomitent claritromicina si anticoagulante orale cu actiune directa precum dabigatran, rivaroxaban si apixaban, in special la pacientii cu risc crescut de sangerare (vezi pct. 4.5). INR si timpul de protrombina trebuie monitorizate frecvent in timpul in care pacientii utilizeaza concomitent claritromicina si anticoagulante orale.

Utilizarea oricarui tratament antimicrobian, cum este claritromicina, pentru tratamentul infectiei cu H. pylori poate selecta microrganisme rezistente la medicament.

Utilizarea pe termen lung, similar altor antibiotice, poate avea ca rezultat colonizarea cu un numar crescut de bacterii si ciuperci non-sensibile. Daca apar suprainfectii, trebuie instituit un tratament adecvat.

De asemenea, trebuie acordata o atentie deosebita posibilitatii aparitiei rezistentei incrucisate intre claritromicina si alte macrolide, cum sunt lincomicina si clindamicina.

Lekoklar comprimate filmate contine sodiu.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic “nu contine sodiu”.

Interactiuni
Utilizarea urmatoarelor medicamente este strict contraindicata datorita potentialului pentru interactiuni medicamentoase severe:
Astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida, si terfenadina

La pacientii carora li se administreaza concomitent claritromicina si cisaprida s-au raportat concentratii plasmatice crescute de cisaprida. Aceasta determina prelungirea intervalului QT si aritmii cardiace incluzand tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si “torsada varfurilor”. Efecte similare s-au observat la pacientii care utilizeaza concomitent claritromicina si pimozida (vezi pct.4.3).

S-a raportat influentarea metabolismului terfenadinei de catre macrolide determinand astfel concentratii plasmatice crescute ale terfenadinei, care au fost asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungire a intervalului QT, tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor (vezi pct.4.3). Intr-un studiu efectuat la 14 voluntari, administrarea concomitenta a claritromicinei si terfenadinei a determinat o crestere de 2-3 ori a concentratiei plasmatice a metabolitului acid al terfenadinei si o prelungire a intervalului QT fara a determina efecte clinice detectabile. Efecte similare au fost observate la administrarea concomitenta de astemizol si alte macrolide.

Ergotamina/dihidroergotamina

Rapoartele de dupa punerea pe piata arata ca administrarea concomitenta a claritromicinei cu ergotamina sau dihidroergotamina a fost asociata cu toxicitate acuta la ergot caracterizata prin vasospasm si ischemie a extremitatilor si a altor tesuturi, incluzand sistemul nervos central.

Este contraindicata administrarea concomitenta a claritromicinei cu aceste medicamente (vezi pct.4.3).

Midazolam administrat oral

La administarea concomitenta de midazolam si claritromicina comprimate (500 mg de doua ori pe zi), ASC a midazolamului a crescut de 7 ori dupa administrare orala. Este contraindicata administrarea orala in acelasi timp a midazolamului si claritromicinei (vezi pct. 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reductazei (statine)

Administrarea concomitenta a claritromicinei cu lovastatina sau simvastatina (vezi pct. 4.3) este contraindicata deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv prin intermediul citocromului

CYP3A4, iar tratamentul concomitent cu claritromicina creste concentratia plasmatica a acestora, determinand cresterea riscului de miopatie, inclusiv rabdomioliza. Au fost primite rapoarte cu privire la rabdomioliza pentru pacientii care utilizeaza claritromicina concomitent cu aceste statine. Daca tratamentul cu claritromicina nu poate fi evitat, tratamentul cu lovastatina sau simvastatina trebuie intrerupt pe parcursul tratamentului.

Se recomanda prudenta atunci cand se prescrie claritromicina cu statine. In situatiile in care utilizarea concomitenta de claritromicina si statine nu poate fi evitata, se recomanda prescrierea celei mai mici doze inregistrate de statine. Poate fi luata in considerare utilizarea unei statine care nu este metabolizata prin intermediul CYP3A4 (de exemplu fluvastatina). Pacientii trebuie monitorizati pentru semnele si simptomele miopatiei.

Administrarea concomitenta de claritromicina si lomitapida este contraindicata din cauza potentialului de crestere semnificativa a transaminazelor (vezi pct. 4.3).

Efectul altor medicamente asupra claritromicinei

Medicamentele care sunt inductori ai enzimei CYP3A4 (de exemplu rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, sunatoare) pot induce metabolismul claritromicinei. Acest fapt poate determina concentratii subterapeutice ale claritromicinei determinand o reducere a eficacitatii. Prin urmare, poate fi necesara monitorizarea concentratiilor plasmatice ale inductorului enzimei CYP3A4, care poate fi crescuta datorita inhibarii CYP3A4 de catre claritromicina (vezi de asemenea informatiile relevante referitoare la medicament pentru administrarea de inhibitori ai CYP3A4).

Administrarea concomitenta de rifabutina si claritromicina a determinat o crestere a concentratiilor plasmatice de rifabutina si claritromicina, precum si un risc crescut pentru uveita.

Se stie sau se presupune ca urmatoarele substante active afecteaza concentratia plasmatica circulanta a claritromicinei; este necesara ajustarea dozei de claritromicina sau metode alternative de tratament.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina si rifapentina

Inductorii puternici ai metabolismului mediat prin sistemul citocromul P450 cum sunt efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina si rifapentina pot accelera metabolismul claritromicinei si prin urmare reduce concentratiile plasmatice de claritromicina, in timp ce vor creste concentratiile 14-OH- claritromicinei, un metabolit de asemena microbiologic activ. Deoarece activitatea microbiologica a claritromicinei si a 14-OH-claritromicinei este diferita pentru bacterii diferite, efectul terapeutic dorit poate fi afectat pe parcursul administrarii concomitente a claritromicinei si a inductorilor enzimatici.

Etravirina

Etravirina a scazut expunerea la claritromicina, cu toate acestea concentratiile metabolitului activ 14- OH-claritromicina au crescut. Deoarece 14-OH-claritromicina a redus activitatea fata de Mycobacterium avium complex (MAC), activitatea generala impotriva acestui patogen poate fi modificata; prin urmare trebuie luate in considerare alternative ale claritromicinei pentru tratamentul MAC.

Fluconazol

Administrarea concomitenta de fluconazol 200 mg zilnic si claritromicina 500 mg de doua ori pe zi la 21 voluntari sanatosi a determinat cresterea concentratiei minime a claritromicinei la starea de echilibru (Cmin) si a ariei de sub curba (ASC) cu 33% si respectiv 18%. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru pentru metabolitul activ 14-OH-claritromicina nu au fost afectate semnificativ de administrarea concomitenta a fluconazolului. Nu este necesara ajustarea dozei de claritromicina.

Ritonavir

Un studiu de farmacocinetica a demonstrat ca administrarea concomitenta de ritonavir 200 mg la interval de opt ore si claritromicina 500 mg la interval de 12 ore a dus la o inhibare marcata a metabolizarii claritromicinei. Cmax a claritromicinei a crescut cu 31%, Cmin a crescut cu 182% si ASC a crescut cu 77% in cazul administrari concomitente cu ritonavir. In esenta, a fost remarcata o inhibare completa a formarii metabolitului14-hidroxi al claritromicinei. Din cauza indicelul terapeutic larg al claritromicinei, nu este necesara nicio reducere a dozei la pacientii cu functie renala normala. Totusi, la pacientii cu insuficienta renala, trebuie luate in considerare urmatoarele ajustari ale dozei: la pacientii cu Clcr cuprins intre 30 si 60 ml/min doza de claritomicina trebuie redusa cu 50%, iar la cei cu Clcr mai putin de 30 ml/min doza de claritomicina trebuie redusa cu 75%. Dozele de claritromicina mai mari de 1 g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.

Reduceri similare ale dozelor trebuie avute in vedere la pacientii cu functie renala redusa atunci cand se utilizeaza ritonavir ca stimulator farmacocinetic impreuna cu alti inhibitori ai proteazelor HIV incluzand atazanavir si saquinavir (vezi pct de mai jos, interactiuni medicamentoase bi-directionale).

Efectul claritromicinei asupra altor medicamente
Interactiuni realizate prin intermediul CYP3A

Administrarea claritromicinei, cunoscuta ca inhibitor CYP3A si un medicament metabolizat primar prin intermediul CYP3A se poate asocia cu cresterea concentratiei medicamentului care poate determina deopotriva cresterea sau prelungirea efectului terapeutic si a reactiilor adverse al medicamentului administrat concomitent.

Utilizarea claritromicinei este contraindicata la pacientii carora li se administreaza substraturile CYP3A astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida si terfenadina datorita riscului de prelungire a intervalului QT si aritmiilor cardiace, inclusiv tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor (vezi pct. 4.3 si 4.4). Utilizarea claritromicinei este, de asemenea, contraindicata concomitent cu alcaloizi din ergot, midazolam administrat oral, inhibitori ai HMG CoA reductazei metabolizati in pricipal CYP3A4 (de exemplu: lovastatin si simvastatin), colchicina, ticagrelor si ranolazina (vezi pct. 4.3).

Claritromicina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii carora li se administreaza tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substraturi pentru enzima CYP3A, in special in cazul unor limite de siguranta inguste ale substratului CYP3A (de exemplu carbamazepina) si/sau daca substratul este intens metabolizat prin intermediul acestei enzime.

La pacientii carora li se administreaza concomitent claritromicina trebuie avuta in vedere reducerea dozelor, si, daca este posibil, trebuie monitorizate concentratiile plasmatice ale medicamentului metabolizat primar prin intermediul CYP3A. Se cunoaste sau se presupune ca urmatoarele medicamente sau clase de medicamente sunt metabolizate prin intermediul aceleiasi izoenzime CYP3A : alprazolam, carbamazepina, cilostazol, ciclosporina, disopiramida, ibrutinib, metilprednisolon, midazolam (intravenos), omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarina, rivaroxaban, apixaban), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapina), chinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam si vinblastina, dar aceasta lista nu este completa. Medicamente care interactioneaza printr-un mecanism similar prin intermediul altor isoenzime din cadrul citocromului P450 sunt fenitoina, teofilina si valproatul.

Anticoagulante orale cu actiune directa (AOAD)

AOAD dabigatran este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. Rivaroxaban si apixaban sunt metabolizate prin CYP3A4 si sunt, de asemenea, substraturi pentru gp-P. Se recomanda precautie atunci cand se administreaza concomitent claritromicina si acesti agenti, in special la pacientii cu risc crescut de sangerare (vezi pct. 4.4).

Antiaritmice

Dupa punerea pe piata a fost raportata torsada varfurilor, care a aparut in urma administrarii concomitente de claritromicina si chinidina sau disopiramida. Pe parcursul administrarii concomitente de claritromicina cu aceste medicamente, ECG trebuie monitorizata pentru prelungirea intervalului QT. In timpul tratamentului cu claritromicina trebuie monitorizate concentratiile plasmatice ale chinidinei si disopiramidei.

Dupa punerea pe piata a fost raportata hipoglicemia, in urma administrarii doncomitente de claritromicina si disopiramida. Prin urmare, in cazul administrarii concomitente de claritromicina si disopiramida trebuie monitorizate nivelurile de glucoza din sange.

Antidiabetice orale/Insulina

In cazul anumitor antidiabetice, precum nateglinida si redaglinida, tunci cand sunt administrate concomitent cu claritromicina poate determina inhibarea enzimei CYP3A4 de catre claritromicina si hipoglicemie. Este recomandata monitorizarea atenta a glucozei.

Omeprazol

Claritromicina (500 mg la fiecare 8 ore) s-a administrat in asociere cu omeprazol (40 mg zilnic) la voluntari tineri sanatosi. Concentratii plasmatice in starea de echilibru pentru omeprazol au crescut (Cmax, ASC 0-24) si t1/2 au crescut cu 30%, 89% si respectiv 34%) in cazul administrarii concomitente de claritromicina. Valoarea medie pentru 24 de ore a pH-ului gastric a fost de 5,2 la administrarea omeprazolului in monoterapie si 5,7 la administrarea concomitenta de omeprazol si claritromicina.

Sildenafil, tadalafil si vardenafil

Oricare dintre acesti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel putin in parte de CYP3A si CYP3A poate fi inhibat prin administrarea concomitenta de claritromicina. Administrarea concomitenta a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina cresterea expunerii inhibitorilor de fosfodiesteraza. Trebuie avuta in vedere posibilitatea reducerii dozei de sildenafil, tadalafil si vardenafil la administrarea concomitenta a acestora cu claritromicina.

Teofilina, carbamazepina

Rezultatele studiilor clinice arata o crestere moderata dar semnificativa clinic (p≤0,05) a concentratiei plasmatice de teofilina sau carbamazepina la administrarea concomitenta a fiecaruia dintre aceste medicamente cu claritromicina. Trebuie avuta in vedere reducerea dozei.

Tolterodina

Calea principala de metabolizare pentru tolterodina este prin intermediul isoformei 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, intr-o categorie de pacienti fara CYP2D6, calea metabolizarii este prin intermediul CYP3A. La aceasta categorie, inhibarea CYP3A determina o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice de tolterodina. O reducere a dozei de tolterodina poate fi necesara in cazul inhibitorilor CYP3A, cum este claritromicina la persoanele cu activitate enzimatica lenta.

Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)

In cazul administrarii midazolamului cu claritromicina comprimate (500 mg de doua ori pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 2,7 ori dupa administrarea intravenoasa de midazolam si de 7 ori dupa administrarea orala. Administrarea concomitenta de midazolam oral si claritromicina trebuie evitata. Daca se administreaza midazolam intravenos cu claritromicina, pacientul trebuie monitorizat cu atentie pentru a permite ajustarea dozei. Prin administrarea substantei active midazolam pe cale oromucozala se poate ocoli eliminarea pre-sistemica a substantei active ducand la o interactiune similara cu cea observata dupa administrarea midazolamului intravenos mai degraba decat cea observata dupa administrarea orala. Aceleasi precautii trebuie aplicate si altor benzodiazepine metabolizate prin intermediul enzimei CYP3A4, inclusiv triazolam si alprazolam. Pentru benzodiazepinele care nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 prin eliminare (temazepam,

nitrazepam, lorazepam) o interactiune importanta din punct de vedere clinic cu claritromicina este putin probabila.

In urma utilizarii concomitente de claritromicina si triazolam au existat rapoarte dupa punerea pe piata de interactiuni medicamentoase si efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu somnolenta si confuzie). Se recomanda monitorizarea pacientului pentru efecte farmacologice crescute asupra SNC.

Alte interactiuni medicamentoase
Aminoglicozide

Se recomanda prudenta in urma administrarii concomitente de claritromicina cu alte medicamente ototoxice, in special cu aminoglicozide. Vezi pct. 4.4.

Colchicina

Colchicina este substrat pentru CYP3A si transportorul de eflux, glicoproteina P. Claritromicina si alte macrolide inhiba CYP3A si PGp. La administrarea concomitenta a claritromicinei si colchicinei, inhibarea PGp si/sau a CYP3A de catre claritromicina poate determina cresterea expunerii la colchicina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Digoxina

Digoxina se crede a fi un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina P. Claritromicina inhiba PGp. La administrarea concomitenta a claritromicinei si digoxinei inhibarea PGp de catre claritromicina poate determina cresterea expunerii pentru digoxina. In timpul supravegherii de dupa punerea pe piata s-au raportat de asemenea cresteri ale concentratiilor plasmatice de digoxina la pacientii carora li se administreaza concomitent claritromicina si digoxina. Unii pacienti au prezentat semne clinice caracteristice toxicitatii la digoxina, incluzand aritmii cu potential letal. Concentratiile plasmatice ale digoxinei trebuie monitorizate cu prudenta pe parcursul tratamentului concomitent cu digoxina si claritromicina.

Zidovudina

Administrarea orala concomitenta de claritromicina comprimate si zidovudina la pacientii adulti infectati cu HIV poate determina o scadere a concentratiilor plasmatice ale zidovudinei. Deoarece claritromicina interfera cu absorbtia simultana a zidovudinei administrata oral, aceasta interactiune trebuie evitata prin spatializarea administrarilor de claritromicina si zidovudina prin intercalarea unui interval de 4 ore intre medicamente. Aceasta interactiune pare sa nu existe la copiii infectati cu HIV care utilizeaza suspensie de claritromicina impreuna cu zidovudina sau dideoxinozina. Aceasta interactiune este putin probabila la administrarea claritromicinei prin perfuzie intravenoasa.

Fenitoina si valproat

Au existat raportari spontane sau publicate de interactiuni ale inhibitorilor CYP3A, incluzand claritromicina cu medicamente care se cunosc a nu fi metabolizate prin intermediul CYP3A (de exemplu fenitoina si valproat). Se recomanda determinarea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente la administrarea concomitenta cu claritromicina. S-au raportat cresteri ale concentratiilor plasmatice.

Interactiuni medicamentoase bidirectionale
Atazanavir

Claritromicina si atazanavirul sunt substrate si inhibitori pentru CYP3A si exista dovezi ale interactiunilor medicamentoase bidirectionale. Administrarea concomitenta a claritromicinei (500 mg de doua ori pe zi) si atazanavir (400 mg o data pe zi) a determinat o crestere de 2 ori a expunerii

pentru claritromicina si o scadere cu 70% a expunerii pentru 14-OH-claritromicina, cu o crestere de 28% a ASC pentru atazanavir. Datorita indexului terapeutic larg al claritromicinei, nu este necesara nicio reducere a dozei la pacientii cu functie renala normala. La pacientii cu functie renala moderat afectata (clearance al creatininei 30-60 ml/min) doza de claritromicina trebuie redusa cu 50%. La pacientii cu clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min doza de claritromicina trebuie redusa cu 75%, utilizand o forma farmaceutica adecvata de claritromicina.

Dozele de claritromicina mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie administrate concomitent cu inhibitori de proteaze.

Blocante ale canalelor de calciu

Se recomanda prudenta in cazul administrarii concomitente de claritromicina si blocante ale canalelor de calciu metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu verapamil, amlodipina, diltiazem) datorita riscului de hipotensiune arteriala. Concentratiile plasmatice ale claritromicinei si ale blocantelor canalelor de calciu pot creste ca urmare a interactiunii. La pacientii care utilizeaza concomitent claritromicina si verapamil au fost observate hipotensiunea arteriala, bradiaritmia si acidoza lactica.

Itraconazol

Claritromicina si itraconazolul sunt substrate si inhibitori ai enzimei CYP3A, determinand interactiune medicamentoasa bidirectionala. Claritromicina poate creste concentratia plasmatica a itraconazolului, in timp ce itraconazolul poate creste concentratia plasmatica a claritromicinei. Pacientii care utilizeaza concomitent claritromicina si itraconazol trebuie monitorizati pentru semne si simptome ale efectelor farmacologice crescute sau prelungite.

Saquinavir

Claritromicina si saquinavir sunt substraturi si inhibitori ai enzimei CYP3A, evidentiind astfel interactiune medicamentoasa bidirectionala. Administrarea concomitenta a claritromicinei (500 mg de doua ori pe zi) si saquinavir (capsule moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sanatosi a determinat valori mai mari in starea de echilibru ale valorilor ASC si Cmax cu 177% si 187% comparativ cu saquinavir in monoterapie. Valorile ASC si Cmax al claritromicinei au fost cu aproximativ 40% mai mari comparativ cu claritromicina in monoterapie. Nu este necesara ajustarea dozei la administrarea concomitenta a celor doua medicamente pentru perioade de timp determinate cu formule studiate. Observatiile obtinute in studiile de interactiune efectuate cu capsule moi pot sa nu fie reprezentative pentru cele observate cu capsule de saquinavir. Observatiile obtinute din studiile de interactiune efectuate cu saquinavir in monoterapie pot sa nu fie reprezentative pentru efectele observate in tratamentul cu saquinavir/ritonavir. La administrarea concomitenta a saquinavir cu ritonavir, trebuie acordata atentie la efectele ritonavirului asupra claritromicinei.

Sarcina

Sarcina

Nu a fost stabilita siguranta claritromicinei pentru utilizarea in timpul sarcinii. Pe baza rezultatelor variabile obtinute in urma studiilor efectuate la animale si pe baza experientei la oameni, nu poate fi exclusa posibilitatea unor efecte adverse asupra dezvoltarii embriofetale. In cateva studii observationale in cadrul carora s-a evaluat expunerea la claritromicina in timpul primului si celui de-al doilea trimestru de sarcina s-a raportat un risc crescut de pierdere a sarcinii comparativ cu neutilizarea niciunui antibiotic sau utilizarea altui antibiotic in aceeasi perioada. Studiile epidemiologice disponibile cu privire la riscul de malformatii congenitale majore la utilizarea de macrolide (inclusiv claritromicina) in timpul sarcinii prezinta rezultate contradictorii.

Prin urmare, nu este recomandata utilizarea pe parcursul sarcinii fara o evaluare atenta a beneficiilor/riscurilor.

Alaptarea

Nu a fost stabilita siguranta claritromicinei pentru utilizarea in timpul alaptarii. Claritromicina se excreta in laptele uman in cantitati mici. Se estimeaza ca un sugar alaptat exclusiv cu lapte matern ar primi aproximativ 1,7% din doza de claritromicina ajustata in functie de greutatea mamei.

Fertilitatea

Nu exista studii despre efectul claritromicinei asupra fertilitatii la oameni. Studiile pe sobolani nu au evidentiat efecte daunatoare privind fertilitatea.

Condus auto

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul claritromicinei asupra capacitatii de a conduce si de a folosi masini. Trebuie luata in considerare posibila aparitie a ametelilor, vertijului, confuziei si dezorientarii, care poate sa apara in urma medicamentatiei, inainte de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Scaderea acuitatii vizuale si vederea incetosata pot influenta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse

Rezumat al profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse aflate in relatie cu tratamentul cu claritromicina atat la adulti cat si la copii si adolescenti sunt durerea abdominala, diareea, greata, varsaturile si alterarea gustului. Aceste reactii adverse sunt de obicei usoare ca intensitate si sunt asemanatoare cu profilul de siguranta al antibioticelor macrolide (vezi pct.b din pct 4.8).

Nu a existat o diferenta semnificativa a incidentei reactiilor adverse gastro-intestinale pe parcursul studiilor clinice la pacientii cu sau fara infectii micobacteriene preexistente.

Rezumatul reactiilor adverse sub forma tabelara

Urmatorul tabel prezinta reactiile adverse raportate in studiile clinice si din experienta dupa punerea pe piata pentru claritromicina comprimate cu eliberare imediata, granule pentru suspensie orala, pulbere pentru solutie injectabila, comprimate cu eliberare prelungita si comprimate cu eliberare modificata.

Reactiile adverse considerate a fi asociate claritromicinei sunt prezentate pe aparate, sisteme si organe, iar frecventa foloseste urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10), frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1,000 si mai putin de 1/100) si cu frecventa necunoscuta (reactii adverse din experienta de dupa punerea pe piata; frecventa nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii, atunci cand gravitatea a putut fi evaluata.

1 Reactii adverse raportate numai pentru forma farmaceutica pulbere pentru solutie injectabila

2 Reactii adverse raportate numai pentru forma farmaceutica comprimate cu eliberare prelungita

3 Reactii adverse raportate numai pentru forma farmaceutica granule pentru suspensie orala

4 Reactii adverse raportate numai pentru forma farmaceutica comprimate cu eliberare imediata

5, 6,Vezi Descrierea reactiilor adverse selectate

*Deoarece aceste reactii sunt raportate in mod voluntar de o populatie de dimensiuni incerte, nu este intotdeauna posibila estimarea exacta a frecventei acestora sau stabilirea unei relatii de cauzalitate cu expunerea la medicamente. Expunerea pacientilor la tratament cu claritromicina este estimata a fi mai mare de 1 miliard de zile de tratament.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Flebita la locul de injectare, durerea la locul de injectare, durerea la locul punctiei si inflamatie la locul de injectare sunt specifice pentru claritromicina administrata pe cale intravenoasa.

In unele raportari referitoare la rabdomioliza, claritromicina a fost administrata concomitent cu statine, fibrati, colchicina si alopurinol (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Au existat raportari de dupa punerea pe piata a unor interactiuni medicamentoase si efecte asupra SNC (de exemplu somnolenta si confuzie) la utilizarea concomitenta de claritromicina si triazolam. Se sugereaza monitorizarea pacientilor pentru efecte famacologice crescute asupra SNC (vezi pct.4.5).

Au existat cazuri rare de regasire in scaun a claritromicinei administrata sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita, multe dintre acestea aparand la pacienti cu tulburari gastro- intestinale anatomice (inclusiv ileostoma sau colostoma) sau functionale, cu timp scurt de tranzit gastro-intestinal. In mai multe raportari, reziduurile din comprimate au aparut in diaree. Se recomanda ca pacientilor care prezinta reziduuri din comprimate in scaun si la care nu exista nicio imbunatatire a starii de sanatate sa li se administreze claritromicina sub o alta forma farmaceutica (de exemplu, suspensie) sau un alt antibiotic.

Grupe speciale de pacienti: reactiile adverse la pacientii imunocompromisi (vezi pct. e)

Copii si adolescenti

La copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 12 ani au fost efectuate studii clinice utilizand claritromicina suspensie. Prin urmare copiii cu varsta sub 12 ani trebuie sa utilizeze claritromicina suspensie. Nu exista informatii suficiente pentru a recomanda o schema terapeutica pentru administrarea intravenoasa de claritromicina la pacientii cu varsta sub 18 ani.

Frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii sunt similare cu cele de la adulti.

Alte grupe speciale de pacienti

Pacienti imunocompromisi

In SIDA si la alti pacienti imunocompromisi aflati in tratament pentru infectii micobacteriene cu doze mari de claritromicina pentru perioade lungi de timp, a fost dificil sa se identifice reactiile adverse posibil asociate cu administrarea de claritromicina de cele determinate de SIDA sau de afectiunea intercurenta.

La pacientii adulti tratati cu claritromicina in doza de 1000 mg si 2000 mg cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost greata, varsaturile, afectarea gustului, durere abdominala, diaree, eruptie cutanata tranzitorie, flatulenta, cefalee, constipatie, afectare a auzului, GOT si GPT crescute.

Evenimentele cu frecventa scazuta sunt dispnee, insomnie si xerostomie. Incidenta a fost comparabila pentru pacientii tratati cu 1000 mg si 2000 mg dar a fost de obicei mai frecventa de 3-4 ori comparativ cu cea observata la pacientii carora li s-au administrat doze zilnice de 4000 mg claritromicina.

La acesti pacienti imunocompromisi evaluarea valorilor de laborator s-a realizat prin analiza valorilor aflate in afara limitelor normale (de exemplu extrem de mari sau limite scazute) pentru testul specific. Pe baza acestor criterii 2-3% dintre pacientii tratati cu 1000 mg sau 2000 mg claritromicina zilnic au prezentat valori anormale ale GOT si GPT si numar modificat al leucocitelor si plachetelor. Un procent mic de pacienti din aceste grupe de dozare au prezentat de asemenea concentratii crescute ale ureei plasmatice. S-a observat o incidenta mai mare a valorilor anormale a tuturor parametrilor, cu exceptia leucocitelor, la pacientii carora li s-au administrat 4000 mg zilnic.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului

national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj

Rapoartele indica faptul ca ingestia unei cantitati mari de claritromicina poate determina simptome gastro-intestinale. Un pacient cu antecedente de afectiune bipolara a ingerat 8 g de claritromicina si a prezentat alterarea statusului mintal, comportament paranoid, hipopotasemie si hipoxemie.

Reactiile adverse care insotesc supradozajul trebuie tratate prin eliminare rapida a medicamentului neabsorbit si masuri suportive. Similar altor macrolide, nu se anticipeaza o modificare semnificativa a concentratiilor plasmatice de claritromicina prin hemodializa sau dializa peritoneala.

In caz de supradozaj, tratamentul cu claritromicina trebuie intrerupt si trebuie initiate toate celelalte masuri adecvate de sustinere.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Proprietati generale

Grup farmacoterapeutic: Macrolide, cod ATC: J01FA09.

Mecanism de actiune

Claritromicina, un derivat semi-sintetic al eritromicinei exercita actiune antibacteriana prin legare de subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni si suprima sinteza proteica.

Claritromicina are activitate bactericida relevanta impotriva multor tulpini bacteriene aerobe si anaerobe gram-pozitiv si gram-negativ. Concentratia inhibitorie minima a claritromicinei (CIM) este in general de doua ori mai mica comparativ cu cea a eritromicinei.

Metabolitul 14-hidroxi al claritromicinei are, de asemenea, activitate antimicrobiana. CIM pentru acest metabolit este egal sau de doua ori mai mare decat componentul principal cu exceptia Haemophilus influenzae impotriva caruia metabolitul 14-hidroxi este de 1-2 ori mai activ decat componentul principal.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamica

Claritromicina este distribuita in cantitate mare in tesuturi si lichide. Datorita penetrarii mari in tesuturi concentratiile intracelulare sunt mai mari decat concentratiile serice.

Cei mai importanti parametri farmacodinamici predictivi pentru activitatea macrolidelor nu sunt stabiliti. Timpul de deasupra CMI (T/CMI) este corelat cel mai bine cu eficacitatea claritromicinei, tinand cont de concentratiile claritromicinei obtinute in tesutul epitelial si pulmonar care sunt mai mari comparativ cu cele plasmatice, utilizand parametrii determinati pe baza concentratiilor plasmatice, astfel incat raspunsul infectiilor tractului respirator este eronat previzionat.

Mecanism de rezistenta

Mecanismul de rezistenta impotriva antibioticelor macrolidice include afectarea situsului tinta al antibioticului si se bazeaza pe modificarea si/sau efluxul antibioticului.

Dezvoltarea rezistentei poate fi mediata prin intermediul cromozomilor si plasmidelor. Bacteria rezistenta la macrolide genereaza enzime care determina metilarea adeninei reziduale a ARN ribozomal si consecutiv inhiba legarea antibioticului de ribozom.

Organismele rezistente la macrolide sunt in general rezistente si la lincosamide si streptogramina B, bazat pe metilarea situsului ribozomal de legare.

Claritromicina este de asemenea un inductor puternic al acestei enzime. In plus, macrolidele au actiune bacteriostatica prin inhibarea peptidil-transferazei ribozomilor.

Rezistenta incrucisata completa este prezenta intre claritromicina, eritromicina si azitromicina. Staphylococcii rezistenti la meticilina si la oxacilina si Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilina sunt rezistenti la toate antibioticele beta-lactamice si macrolide cum este claritromicina.

Valori critice

Urmatoarele valori critice pentru claritromicina care separa organismele sensibile de cele rezistente au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilitatii Antimicrobiene (EUCAST)– 20.12.2010 (v 1.2)

Valorile critice fara relatie cu specia au fost determinate in principal pe baza datelor FD/FC si sunt independente fata de distributia CIM pentru specii specifice. Acestea se pot utiliza numai pentru specii care nu sunt mentionate in tabel. Cu toate acestea, datele farmacocinetice de calculare a valorilor critice pentru macrolide, lincosamide si streptogramina nu sunt clare.

Eritromicina poate fi utilizata pentru a determina sensibilitatea bacteriilor enumerate la alte macrolide (azitromicina, claritromicina si roxitromicina).

Claritromicina este utilizata pentru eradicarea H.pylori (CIM ≤0,25 mg/l pentru tulpinile salbatice izolate).

Corelarea intre CIM al macrolidelor pentru H.influenzae si efectul clinic este redusa. Prin urmare, valorile critice pentru macrolide si antibioticele asemanatoare au stabilit H.influenzae tipul salbaticca intermediar.

“IE” indica dovezi insuficiente pentru a stabili aceste specii ca tinte bune pentru tratamentul medicamentos.

Claritromicina este utilizata pentru eradicarea H. pylori; concentratia minima inhibitorie (CMI) ≤0,25 µg/ml a fost stabilita ca valoare critica sensibila de catre Institutul pentru Standarde Clinice si de laborator (ISCL)

Sensibilitate

Prevalenta rezitentei dobandite poate varia geografic si in timp pentru speciile selectate si informatiile locale referitoare la rezistenta sunt necesare, mai ales in tratamentul infectiilor severe. Este necesar ca recomandarea unui expert sa fie ceruta atunci cand prevalenta locala a rezistentei face ca utilitatea unui medicament in mai multe feluri de infectii sa fie discutabila.

# mai mult sau egal cu 10% rez