Lenalidomida 25mg, 21 capsule, Accord

1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI

Lenalidomide Accord 2,5 mg capsule

Lenalidomide Accord 5 mg capsule

Lenalidomide Accord 7,5 mg capsule

Lenalidomide Accord 10 mg capsule

Lenalidomide Accord 15 mg capsule

Lenalidomide Accord 20 mg capsule

Lenalidomide Accord 25 mg capsule

2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Lenalidomide Accord 2,5 mg capsule

Fiecare capsula contine lenalidomida 2,5 mg.

Excipient(ti) cu efect cunoscut
Fiecare capsula contine lactoza 36 mg (sub forma de lactoza anhidra).

Lenalidomide Accord 5 mg capsule

Fiecare capsula contine lenalidomida 5 mg.

Excipient(ti) cu efect cunoscut
Fiecare capsula contine lactoza 33 mg (sub forma de lactoza anhidra).

Lenalidomide Accord 7,5 mg capsule

Fiecare capsula contine lenalidomida 7,5 mg.

Excipient(ti) cu efect cunoscut
Fiecare capsula contine lactoza 50 mg (sub forma de lactoza anhidra).

Lenalidomide Accord 10 mg capsule

Fiecare capsula contine lenalidomida 10 mg.

Excipient(ti) cu efect cunoscut
Fiecare capsula contine lactoza 67 mg (sub forma de lactoza anhidra).

Lenalidomide Accord 15 mg capsule

Fiecare capsula contine lenalidomida 15 mg.

Excipient(ti) cu efect cunoscut
Fiecare capsula contine lactoza 100 mg (sub forma de lactoza anhidra).

Lenalidomide Accord 20 mg capsule

Fiecare capsula contine lenalidomida 20 mg.

Excipient(ti) cu efect cunoscut
Fiecare capsula contine lactoza 134 mg (sub forma de lactoza anhidra).

Lenalidomide Accord 25 mg capsule

Fiecare capsula contine lenalidomida 25 mg.

Excipient(ti) cu efect cunoscut
Fiecare capsula contine lactoza 167 mg (sub forma de lactoza anhidra).

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA
Capsula.
Lenalidomide Accord 2,5 mg capsule

Capsule din gelatina de marimea 5, cu lungimea de aproximativ 11,0-11,8 mm, cu capac gri si corp alb opac, inscriptionate cu 'LENALIDOMIDE” cu cerneala neagra pe capac si '2,5 mg” cu cerneala verde pe corp, continand o pulbere de culoare alba pana la aproape alba.

Lenalidomide Accord 5 mg capsule

Capsule din gelatina de marimea 5, cu lungimea de aproximativ 11,0-11,8 mm, cu capac si corp alb opac, inscriptionate cu 'LENALIDOMIDE” cu cerneala neagra pe capac si '5 mg” cu cerneala verde pe corp, continand o pulbere de culoare alba pana la aproape alba.

Lenalidomide Accord 7.5 mg capsule

Capsule din gelatina de marimea 4 cu lungimea de aproximativ 14,0-14,8 mm, cu capac mov si corp alb opac, inscriptionate cu 'LENALIDOMIDE” cu cerneala neagra pe capac si '7,5 mg” cu cerneala verde pe corp, continand o pulbere de culoare alba pana la aproape alba.

Lenalidomide Accord 10 mg capsule

Capsule din gelatina de marimea 3 cu lungimea de aproximativ 15,4-16,2 mm, cu capac de culoare verde deschis si corp alb opac, inscriptionate cu 'LENALIDOMIDE” cu cerneala neagra pe capac si '10 mg” cu cerneala verde pe corp, continand o pulbere de culoare alba pana la aproape alba.

Lenalidomide Accord 15 mg capsule

Capsule din gelatina de marimea 2 cu lungimea de aproximativ 17,4-18,2 mm, cu capac portocaliu opac si corp alb opac, inscriptionate cu 'LENALIDOMIDE” cu cerneala neagra pe capac si '15 mg” cu cerneala verde pe corp, continand o pulbere de culoare alba pana la aproape alba.

Lenalidomide Accord 20 mg capsule

Capsule din gelatina de marimea 1 cu lungimea de aproximativ 19,0-19,8 mm, cu capac verde opac si corp alb opac, inscriptionate cu 'LENALIDOMIDE” cu cerneala neagra pe capac si '20 mg” cu cerneala verde pe corp, continand o pulbere de culoare alba pana la aproape alba.

Lenalidomide Accord 25 mg capsule

Capsule din gelatina de marimea 0”cu lungimea de aproximativ 21,0-21,8, cu capac si corp alb opac, inscriptionate cu 'LENALIDOMIDE” cu cerneala neagra pe capac si '25 mg” cu cerneala verde pe corp, continand o pulbere de culoare alba pana la aproape alba.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Mielom multiplu
Lenalidomide Accord, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul de intretinere al pacientilor adulti cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supusi transplantului autolog de celule stem.

Lenalidomide Accord, ca tratament combinat cu dexametazona, cu bortezomib si dexametazona sau cu melfalan si prednison, (vezi pct. 4.2), este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant.

Lenalidomide Accord este indicat, in asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu carora li s-a administrat cel putin un tratament anterior.

Sindroame mielodisplazice
Lenalidomide Accord, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu anemie dependenta de transfuzie din cauza sindroamelor mielodisplazice cu risc scazut sau intermediar -1, asociate cu o anomalie citogenetica prin deletia 5q izolata, cand alte optiuni terapeutice sunt insuficiente sau inadecvate.

Limfom cu celule de manta
Lenalidomide Accord, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom cu celule de manta recidivant sau refractar (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Limfom folicular
In asociere cu rituximab (anticorp anti-CD20), Lenalidomide Accord este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom folicular tratat anterior (Gradul 1 - 3a).
4.2 Doze si mod de administrare
Tratamentul cu Lenalidomide Accord trebuie supravegheat de catre un medic cu experienta in administrarea tratamentelor citostatice.

Pentru toate indicatiile descrise mai jos:

* Acest regim de dozaj va fi modificat in functie de datele clinice si de laborator (vezi pct. 4.4). * Ajustarile de doze, in timpul tratamentului si la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomida.

* In cazul aparitiei neutropeniei, trebuie sa se considere posibilitatea utilizarii factorilor de crestere pentru tratarea pacientilor.

* Daca au trecut mai putin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectiva. Daca au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie sa mai ia doza omisa si va lua doza urmatoare a doua zi, la ora obisnuita.

Doze
Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND)
Intretinerea cu lenalidomida la pacientii care au fost supusi transplantului autolog de celule stem (TACS)

Intretinerea cu lenalidomida trebuie initiata dupa recuperarea hematologica adecvata ulterioara TACS la pacientii fara semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca numarul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/l, si/sau numarul de trombocite este < 75 x 109/l.

Doza recomandata
Doza initiala recomandata de lenalidomida este de 10 mg, o data pe zi, pe cale orala, administrata continuu (in zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), pana la progresia bolii sau aparitia intolerantei. Dupa 3 cicluri de intretinere cu lenalidomida, doza poate fi crescuta la 15 mg, o data pe zi, pe cale orala, daca este tolerata.

* Etapele reducerii dozelor Doza initiala (10 mg) In cazul cresterii dozei (15 mg) a

Nivel de dozaj -1 5 mg 10 mg

Nivel de dozaj -2 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) 5 mg

Nivel de dozaj -3 Nu este cazul 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)

Nu administrati doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)

a Dupa 3 cicluri de intretinere cu lenalidomida, doza poate fi crescuta la 15 mg, o data pe zi, pe cale orala, daca este tolerata.

* Trombocitopenie Cand numarul de trombocite Actiune terapeutica recomandata

Scade la valori < 30 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la

nivelul de dozaj -1, o data pe zi Pentru fiecare scadere ulterioara sub 30 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la

urmatorul nivel inferior de dozaj, o data pe zi

* Numar absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Cand NAN Actiune terapeutica recomandataa

Scade la valori < 0,5 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la

nivelul de dozaj -1, o data pe zi Pentru fiecare scadere ulterioara sub < 0,5 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la

urmatorul nivel inferior de dozaj, o data pe zi a La discretia medicului, daca neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adauga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) si mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Lenalidomida in asociere cu dexametazona pana la progresia bolii la pacientii care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca numarul absolut de neutrofile (NAN) < 1,0 x 109/l si/sau numarul de trombocite < 50 x 109/l.

Doza recomandata
Doza initiala recomandata de lenalidomida este de 25 mg, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandata de dexametazona este de 40 mg, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1, 8, 15 si 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacientii pot continua tratamentul cu lenalidomida si dexametazona pana la progresia bolii sau instalarea intolerantei.

Etapele reducerii dozelor

Lenalidomidaa Dexametazonaa

Doza initiala 25 mg 40 mg

Nivel de dozaj -0 mg 20 mg

Nivel de dozaj -2 15 mg 12 mg

Nivel de dozaj -3 10 mg 8 mg

Nivel de dozaj -4 5 mg 4 mg

Nivel de dozaj -5 2,5 mg Nu este cazul

aReducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionata separat.

Trombocitopenie
Cand numarul de trombocite Actiune terapeutica recomandata

Scade la valori < 25 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

pentru restul cicluluia Revine la valori ≥ 50 x 109/l Scaderea cu un nivel de dozaj la reluarea

dozelor in ciclul urmator a In cazul aparitiei toxicitatii de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomida va fi intrerupt cel putin pe durata ramasa a ciclului curent de 28 de zile.

Numar absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Cand NAN Actiune terapeutica recomandataª

Scade pentru prima data la valori < 0,5 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

Revine la valori ≥ 1 x 109/l, cand neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomida, cu este singura forma de toxicitate observata doza initiala, o data pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, cand se observa si Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la alte forme de toxicitate hematologica, nivelul de dozaj -1, o data pe zi dependente de doza, in afara neutropeniei Pentru fiecare scadere ulterioara la Intreruperea tratamentului cu lenalidomida valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la urmatorul nivel inferior de dozaj, o data pe zi.

a La discretia medicului, daca neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adauga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) si mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

In cazul toxicitatii hematologice, doza de lenalidomida poate fi reintrodusa la urmatorul nivel superior de dozaj (pana la doza initiala) dupa ameliorarea functiei maduvei osoase (fara nicio toxicitate hematologica timp de cel putin 2 cicluri consecutive : NAN ≥1,5 x 109/l, cu un numar de trombocite ≥ 100 x 109/l la inceputul unui nou ciclu).

* Lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona urmat de lenalidomida in asociere cu dexametazona pana la progresia bolii la pacienti neeligibili pentru transplant Tratament initial: Lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona

Administrarea de lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona nu trebuie initiata daca

NAN este < 1,0 x 109/l si/sau numarul de trombocite este < 50 x 109/l.

Doza initiala recomandata de lenalidomida este de 25 mg o data pe zi, administrata pe cale orala, in zilele 1 pana la 14 ale fiecarui ciclu de 21 zile in asociere cu bortezomib si dexametazona. Bortezomib trebuie administrat prin injectie subcutanata (1,3 mg/m2 suprafata corporala), de doua ori pe saptamana, in zilele 1, 4, 8 si 11 ale fiecarui ciclu de 21 zile. Pentru informatii suplimentare cu privire la doza, schema de administrare si ajustarile dozei pentru medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi pct. 5.1 si Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzator.

Se recomanda pana la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 saptamani de tratament initial).

Continuarea tratamentului: Lenalidomida in asociere cu dexametazona pana la progresia bolii
Se va continua administrarea de lenalidomida 25 mg pe cale orala, o data pe zi, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile, in asociere cu dexametazona. Tratamentul trebuie continuat pana la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila.

* Etapele reducerii dozelor Lenalidomidaa

Doza initiala 25 mg

Nivel de dozaj -0 mg

Nivel de dozaj -2 15 mg

Nivel de dozaj -3 10 mg

Nivel de dozaj -4 5 mg

Nivel de dozaj -5 2,5 mg

ª Reducerea dozei pentru toate medicamentele poate fi gestionata independent

* Trombocitopenie Atunci cand numarul de trombocite Curs recomandat de actiune

Scade la < 30 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

Revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la

nivelul de dozaj -1, o data pe zi Pentru fiecare scadere ulterioara sub 30 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

Revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la

urmatorul nivel inferior de dozaj, o data pe zi

* Numar absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Atunci cand NAN Curs recomandat de actiunea

Scade prima data la < 0,5 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

Revine la ≥ 1 x 109/l atunci cand neutropenia este Reluarea administrarii de lenalidomida o data singura toxicitate observata pe zi, la doza initiala Revine la ≥ 0,5 x 109/l atunci cand se observa alte Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la toxicitati hematologice dependente de doza, in nivelul de dozaj -1, o data pe zi afara de neutropenie Pentru fiecare scadere ulterioara sub < 0,5 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida Revine la ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la urmatorul nivel inferior de dozaj, o data pe zi.

a La discretia medicului, daca neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adauga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) si mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison, urmata de intretinere cu lenalidomida, la pacientii care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca NAN < 1,5 x 109/l si/sau numarul de trombocite < 75 x 109/L.

Doza recomandata
Doza initiala recomandata este de 10 mg de lenalidomida o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de pana la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orala, in zilele 1 pana la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orala, in zilele 1 pana la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacientii care finalizeaza 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul acociat din cauza intolerantei vor fi tratati cu lenalidomida in monoterapie, dupa cum urmeaza: 10 mg o data pe zi, pe care orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, pana la progresia bolii.

Etapele reducerii dozelor

Lenalidomida Melfalan Prednison

Doza initiala 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg

Nivel de dozaj -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg

Nivel de dozaj -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg

Nivel de dozaj -3 2,5 mg Nu este cazul 0,25 mg/kg

a Daca neutropenia este singura forma de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adauga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) si se va mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei Trombocitopenie

Cand numarul de trombocite Actiune terapeutica recomandata

Scade pentru prima data la valori < 25 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

Revine la valori ≥ 25 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida si

melfalan, la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scadere ulterioara la Intreruperea tratamentului cu lenalidomida valori < 30 x 109/l

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la

urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj - 2 sau -3), o data pe zi.

Numar absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Cand NAN Actiune terapeutica recomandataª

Scade pentru prima data la valori < 0,5 x 109/lª Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, cand neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomida, cu doza este singura forma de toxicitate observata initiala, o data pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, cand se observa si Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la nivelul alte forme de toxicitate hematologica, de dozaj -1, o data pe zi dependente de doza, in afara neutropeniei Pentru fiecare scadere ulterioara la Intreruperea tratamentului cu lenalidomida valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la urmatorul nivel inferior de dozaj, o data pe zi.

a La discretia medicului, daca neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adauga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) si mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Mielom multiplu cu cel putin un tratament anterior

Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca NAN < 1,0 x 109/l si/sau numarul de trombocite < 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea maduvei osoase de catre plasmocite, daca numarul de trombocite < 30 x 109/l.

Doza recomandata
Doza initiala recomandata este de 25 mg lenalidomida, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandata de dexametazona este de 40 mg, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 4, 9 pana la 12 si 17 pana la 20 ale fiecarui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament si, ulterior, de 40 mg o data pe zi, in zilele 1 pana la 4, la fiecare 28 zile. Medicii prescriptori trebuie sa evalueze cu atentie doza de dexametazona care va fi utilizata, luand in considerare afectiunea si starea bolii pacientului.

Etapele reducerii dozelor

Doza initiala 25 mg

Nivel de dozaj -5 mg

Nivel de dozaj -2 10 mg

Nivel de dozaj -3 5 mg

Trombocitopenie
Cand numarul de trombocite Actiune terapeutica recomandata

Scade pentru prima data pana la Intreruperea tratamentului cu lenalidomida valori < 30 x 109/l

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida la nivelul

de dozaj -1 Pentru fiecare scadere ulterioara la valori Intreruperea tratamentului cu lenalidomida sub 30 x 109/l

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida la

urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o data pe zi. Nu trebuie administrata o doza mai mica de 5 mg pe zi.

Numar absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Cand NAN Actiune terapeutica recomandata

Scade pentru prima data la valori < 0,5 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, cand neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomida, cu doza este singura forma de toxicitate observata initiala, o data pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, cand se observa si Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la nivelul alte forme de toxicitate hematologica, de dozaj -1, o data pe zi dependente de doza, in afara neutropeniei Pentru fiecare scadere ulterioara la Intreruperea tratamentului cu lenalidomida valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau -3), o data pe zi. Nu trebuie administrata o doza mai mica de 5 mg pe zi.

a La discretia medicului, daca neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adauga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) si mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Sindroame mielodisplazice (SMD)
Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca NAN < 0,5 x 109/l si/sau numarul de trombocite < 25 x 109/l.

Doza recomandata
Doza initiala recomandata este de 10 mg lenalidomida, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

* Etapele reducerii dozelor Doza initiala 10 mg o data pe zi, in zilele 1 pana la 21, la intervale de 28 zile

Nivel de dozaj-1 5,0 mg o data pe zi, in zilele 1 pana la 28, la intervale de 28 zile

Nivel de dozaj -2 2,5 mg o data pe zi, in zilele 1 pana la 28, la intervale de 28 zile

Nivel de dozaj -3 2,5 la fiecare doua zile, in zilele 1 pana la 28, la intervale de 28 zile

* Trombocitopenie Cand numarul de trombocite Actiune terapeutica recomandata

Scade pana la valori < 25 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

Revine la valori ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l in cel Reluarea tratamentului cu lenalidomida la putin 2 ocazii timp de ≥ 7 zile sau cand numarul urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l in orice dozaj -1, - 2 sau -3) moment

* Numar absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Cand NAN Actiune terapeutica recomandata

Scade la valori < 0,5 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida la

urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, - 2 sau -3) Intreruperea administrarii lenalidomidei

Pacientii care nu prezinta cel putin un raspuns eritroid minor in decurs de 4 luni de la inceperea tratamentului, demonstrat printr-o reducere cu cel putin 50% a necesarului de transfuzii sau, in cazul in care nu s-au efectuat transfuzii, o crestere de 1 g/dl a valorilor hemoglobinei, trebuie sa intrerupa tratamentul cu lenalidomida.

Limfom cu celule de manta (LCM)
Doza recomandata
Doza initiala recomandata de lenalidomida este de 25 mg, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

* Etapele reducerii dozelor Doza initiala 25 mg o data pe zi in zilele 1 pana la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -0 mg o data pe zi in zilele 1 pana la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -2 15 mg o data pe zi in zilele 1 pana la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -3 10 mg o data pe zi in zilele 1 pana la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -4 5 mg o data pe zi in zilele 1 pana la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -5 2,5 mg o data pe zi in zilele 1 pana la 21, la fiecare 28 de zile1

5 mg o data la doua zile in zilele 1 pana la 21, la fiecare 28 de zile 1 - In tarile in care capsula de 2,5 mg este disponibila.

* Trombocitopenie Cand numarul de trombocite Actiune terapeutica recomandata

Scade la valori < 50 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida si

efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) cel putin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 60 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1)

Pentru fiecare scadere ulterioara la valori sub 50 Intreruperea tratamentului cu lenalidomida si x 109/l efectuarea HCG cel putin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 60 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la

urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administreaza doze sub nivelul de dozaj -5.

* Numar absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Cand NAN Actiune terapeutica recomandata

Scade la valori < 1 x 109/l timp de cel putin 7 zile Intreruperea tratamentului cu lenalidomida si sau efectuarea HCG cel putin la fiecare 7 zile Scade la valori < 1 x 109/l cu febra asociata (temperatura corporala ≥ 38,5°C) sau Scade la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scadere ulterioara la valori sub 1 Intreruperea tratamentului cu lenalidomida x 109/l timp de cel putin 7 zile sau scadere la valori < 1 x 109/l cu febra asociata (temperatura corporala ≥ 38,5°C) sau scadere la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administreaza doze sub nivelul de dozaj -5.

Limfom folicular (LF)
Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca NAN < 1 x 109/l si/sau numarul de trombocite < 50 x 109/l, cu exceptia cazului in care este dependent de infiltrarea maduvei osoase de catre limfom.

Doza recomandata
Doza initiala recomandata de lenalidomida este de 20 mg o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, pentru cel mult 12 cicluri de tratament. Doza initiala recomandata de rituximab este de 375 mg/m2 pe cale intravenosa (i.v.) in fiecare saptamana, in ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 si 22) si in ziua 1 a fiecarui ciclu de 28 zile, de la ciclul 2 la ciclul 5.

* Etapele reducerii dozelor Doza initiala 20 mg o data pe zi in zilele 1 pana la 21, la fiecare 28 zile

Nivel de dozaj -5 mg o data pe zi in zilele 1 pana la 21, la fiecare 28 zile

Nivel de dozaj -2 10 mg o data pe zi in zilele 1 pana la 21, la fiecare 28 zile

Nivel de dozaj -3, 5 mg o data pe zi in zilele 1 pana la 21, la fiecare 28 zile

Pentru ajustari ale dozei ca urmare a toxicitatii rituximabului, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv.

* Trombocitopenie Cand numarul de trombocite Actiune terapeutica recomandata

Scade la valori < 50 x 109/l Intreruperea tratamentului cu lenalidomida si

efectuarea HCG cel putin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului la urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1)

Pentru fiecare scadere ulterioara la valori sub 50 x Intreruperea tratamentului cu lenalidomida si 109/l efectuarea HCG cel putin la fiecare 7 zile Reluarea tratamentului cu lenalidomida la

Revine la valori ≥ 50 x 109/l urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de

dozaj -2, -3). Nu se administreaza doze sub nivelul de dozaj -3.

* Numar absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Cand NAN Actiune terapeutica recomandata ª

Scade la valori < 1,0 x 109/l timp de cel putin 7 zile Intreruperea tratamentului cu lenalidomida si sau efectuarea HCG cel putin la fiecare 7 zile Scade la valori < 1,0 x 109/l cu febra asociata (temperatura corporala ≥ 38,5°C) sau Scade la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1,0 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scadere ulterioara la valori sub Intreruperea tratamentului cu lenalidomida si 1 x 109/l timp de cel putin 7 zile sau scadere la efectuarea HCG cel putin la fiecare 7 zile valori < 1 x 109/l cu febra asociata (temperatura corporala ≥ 38,5°C) sau scadere la valori < 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de Revine la valori ≥ 1 x 109/l dozaj -2, -3). Nu se administreaza doze sub nivelul de dozaj -3 ª La discretia medicului, daca neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se adauga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) Limfom cu celule de manta (LCM) sau limfom folicular (LF)

Sindrom de liza tumorala (SLT)
Tuturor pacientilor trebuie sa li se administreze profilaxie pentru SLT (alopurinol, rasburicaza sau echivalent, conform liniilor directoare institutionale) si acestia trebuie sa fie bine hidratati (pe cale orala) in prima saptamana a primului ciclu sau pe o perioada mai lunga, in functie de indicatiile clinice. In vederea monitorizarii pentru SLT, pacientilor trebuie sa li se recolteze sange pentru analize de biochimie saptamanal in timpul primului ciclu si conform indicatiilor clinice. Tratamentul cu lenalidomida poate fi continuat (in doza de intretinere) la pacientii cu SLT conform rezultatelor analizelor de laborator sau cu SLT clinic de gradul 1 sau, la latitudinea medicului, se va reduce doza cu un nivel de dozaj si se va continua administrarea lenalidomidei. Trebuie asigurata hidratarea viguroasa pe cale intravenoasa si se va acorda tratament medical corespunzator, conform standardului de asistenta medicala local, pana la corectarea anomaliilor electrolitice. Poate fi necesar tratamentul cu rasburicaza pentru scaderea hiperuricemiei. Se va lua in considerare spitalizarea pacientului, in functie de decizia medicului. La pacientii cu SLT clinic de gradul 2 - 4 se va intrerupe tratamentul cu lenalidomida si se va recolta sange pentru analize de biochimie saptamanal sau conform indicatiilor clinice. Trebuie asigurata hidratarea viguroasa pe cale intravenoasa si se va acorda tratament medical corespunzator, conform standardului de asistenta medicala local, pana la corectarea anomaliilor electrolitice. Tratamentul cu rasburicaza si spitalizarea pacientului se vor efectua in functie de decizia medicului. Cand SLT se rezolva la gradul 0, se va relua tratamentul cu lenalidomida la urmatorul nivel inferior de dozaj, in functie de decizia medicului (vezi pct 4.4).

Reactie de exacerbare tumorala

La latitudinea medicului, tratamentul cu lenalidomida poate fi continuat la pacientii cu reactie de exacerbare tumorala (RET) de gradul 1 sau 2 fara intrerupere sau modificare. La latitudinea medicului, se poate administra tratament cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durata limitata de actiune si/sau analgezice narcotice. La pacientii cu RET de gradul 3 sau 4, se intrerupe tratamentul cu lenalidomida si se incepe tratamentul cu AINS, corticosteroizi si/sau analgezice narcotice. Cand RET se rezolva la ≤ gradul 1, se reia tratamentul cu lenalidomida la acelasi nivel de dozaj pentru tot restul ciclului. Pacientii pot fi tratati pentru gestionarea simptomelor conform ghidurilor de tratament pentru RET de gradul 1 si 2 (vezi pct. 4.4).

Toate indicatiile
In cazul altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se intrerupe si se reincepe doar la urmatorul nivel inferior de dozaj, cand toxicitatea a revenit la Gradul ≤ 2, in functie de decizia medicului.

Oprirea sau intreruperea administrarii lenalidomidei trebuie avuta in vedere in cazul eruptiilor cutanate de Gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie intrerupta in cazul angioedemului, reactiei anafilactice, eruptiei cutanate de gradul 4, eruptiei cutanate exfoliative sau buloase sau daca se suspecteaza sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET) sau reactia medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS); tratamentul nu trebuie reluat in urma intreruperii datorate acestor reactii.

Grupe speciale de pacienti
Copii si adolescenti
Lenalidomide Accord nu trebuie utilizat la copii si adolescenti de la nastere si pana la o varsta mai mica de 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranta (vezi pct. 5.1).

Varstnici
Datele farmacocinetice disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizata in studii clinice la pacientii cu mielom multiplu cu varsta de pana la 91 ani, la pacienti cu sindroame mielodisplazice cu varsta de pana la 95 ani si la pacienti cu limfom cu celule de manta cu varsta de pana la 88 de ani (vezi pct. 5.1).

Deoarece pacientii varstnici prezinta o probabilitate mai mare de a avea o functie renala scazuta, alegerea dozei trebuie facuta cu prudenta si se recomanda monitorizarea functiei renale.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacientii care nu sunt eligibili pentru transplant

Pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu varsta de 75 ani si mai mare trebuie sa fie evaluati prudent inainte de considerarea tratamentului (vezi pct. 4.4).

In cazul pacientilor cu varsta mai mare de 75 ani tratati cu lenalidomida in asociere cu dexametazona, doza initiala de dexametazona este de 20 mg/zi in zilele 1, 8, 15 si 22 ale fiecarui ciclu de tratament de 28 zile.

Nu este propusa nicio ajustare a dozei pentru pacientii cu varsta mai mare de 75 ani care sunt tratati cu lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison.

La pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu varsta de 75 ani si peste carora li s-a administrat lenalidomida, a existat o incidenta mai mare a reactiilor adverse grave si reactiilor adverse care au determinat intreruperea tratamentului.

Tratamentul asociat cu lenalidomida a fost mai putin tolerat de pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat si varsta mai mare de 75 ani comparativ cu populatia mai tanara. Acesti pacienti au intrerupt intr-o proportie mai mare tratamentul pe motiv de intoleranta (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 si evenimente adverse grave), comparativ cu pacientii cu varsta < 75 ani.

Mielom multiplu: pacienti cu cel putin un tratament anterior

Procentul de pacienti cu mielom multiplu cu varsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomida/dexametazona, comparativ cu grupul placebo/dexametazona. Nu a fost observata o diferenta intre acesti pacienti si pacientii mai tineri, in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispozitie mai mare la pacientii mai varstnici.

Sindroame mielodisplazice
Pentru pacientii cu sindroame mielodisplazice carora li s-a administrat tratament cu lenalidomida nu a fost observata o diferenta intre pacientii cu varsta de peste 65 ani si pacientii mai tineri, in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea tratamentului.

Limfom cu celule de manta
In cazul pacientilor cu limfom cu celule de manta tratati cu lenalidomida, nu s-a observat nicio diferenta in ceea priveste siguranta si eficacitatea intre pacientii cu varsta de 65 de ani si peste si pacientii cu varsta sub 65 de ani.

Limfom folicular
Pentru pacientii cu limfom folicular carora li se administreaza tratament cu lenalidomida in asociere cu rituximab, rata generala a evenimentelor adverse este similara la pacientii cu varsta de 65 ani si peste, comparativ cu pacientii sub varsta de 65 ani. In general nu s-au observat diferente in ceea priveste eficacitatea intre cele doua grupe de varsta. Pacienti cu insuficienta renala Lenalidomida este excretata in principal pe cale renala; pacientii cu grade mai pronuntate de insuficienta renala pot avea o toleranta redusa la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie facuta cu prudenta si se recomanda monitorizarea functiei renale.

Nu sunt necesare ajustari ale dozelor pentru pacientii cu insuficienta renala usoara si mielom multiplu, sindroame mielodisplazice, limfom cu celule de manta sau limfom folicular. Urmatoarele ajustari ale dozelor sunt recomandate in momentul initierii terapiei si pe parcursul tratamentului, in cazul pacientilor cu insuficienta renala moderata sau severa sau cu insuficienta renala in stadiu final. Nu exista experienta cu studii de faza 3 privind insuficienta renala in stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitand dializa). Mielom multiplu Functia renala (Clcr) Ajustarea dozei

Insuficienta renala moderata 10 mg, o data pe zi1 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut)

Insuficienta renala severa 7,5 mg o data pe zi2 (Clcr < 30 ml/minut, fara a necesita dializa) 15 mg, la fiecare doua zile

Insuficienta renala in stadiu final (IRSF) 5 mg, o data pe zi. In zilele cu (Clcr < 30 ml/minut, necesitand dializa) dializa, doza trebuie

administrata dupa dializa. 1 Doza poate fi marita la 15 mg, o data pe zi, dupa 2 cicluri de tratament, daca pacientul nu raspunde la tratament, dar il tolereaza. 2 In tarile in care capsula de 7,5 mg este disponibila.

Sindroame mielodisplazice
Functia renala (Clcr) Ajustarea dozei

Insuficienta renala moderata Doza initiala 5 mg o data pe zi

(30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) (zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de 2,5 mg o data pe zi dozaj -1* (zilele 1 pana la 28 ale ciclurilor

repetitive de 28 zile) Nivel de 2,5 mg la fiecare doua zile

dozaj -2* (zilele 1 pana la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficienta renala severa Doza initiala 2,5 mg o data pe zi (Clcr < 30 ml/minut, fara a necesita dializa) (zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de 2,5 mg la fiecare doua zile

dozaj -1* (zilele 1 pana la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de 2,5 mg de doua ori pe saptamana dozaj -2* (zilele 1 pana la 28 ale ciclurilor

repetitive de 28 zile) Insuficienta renala in stadiu final (IRSF) Doza initiala 2,5 mg o data pe zi (Clcr < 30 ml/minut, necesitand dializa) (zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) In zilele cu dializa, doza trebuie Nivel de 2,5 mg la fiecare doua zile administrata dupa efectuarea dializei. dozaj -1* (zilele 1 pana la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de 2,5 mg de doua ori pe saptamana

dozaj -2* (zilele 1 pana la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)

* Pasii recomandati pentru reducerea dozei pe durata tratamentului si reluarea tratamentului pentru gestionarea neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau a altei toxicitati de gradul 3 sau 4 considerata a fi asociata cu lenalidomida, dupa cum se descrie mai sus.

Limfom cu celule de manta
Functia renala (Clcr) Ajustarea dozei (Zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile)

Insuficienta renala moderata 10 mg, o data pe zi1 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut)

Insuficienta renala severa 7,5 mg o data pe zi2 (Clcr < 30 ml/minut, fara a necesita dializa) 15 mg, la fiecare doua zile

Insuficienta renala in stadiu final (IRSF) 5 mg, o data pe zi. In zilele cu (Clcr < 30 ml/minut, necesitand dializa) dializa, doza trebuie

administrata dupa dializa. 1 Doza poate fi marita la 15 mg, o data pe zi, dupa 2 cicluri de tratament, daca pacientul nu raspunde la tratament, dar il tolereaza. 2 In tarile in care capsula de 7,5 mg este disponibila.

Limfom folicular
Functia renala (Clcr) Ajustarea dozei (Zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile)

Insuficienta renala moderata 10 mg, o data pe zi1, 2 (30 ≤ Clcr < 60 mL/minut)

Insuficienta renala severa Nu sunt disponibile date3 (Clcr < 30 mL/minut, fara a necesita dializa)

Insuficienta renala in stadiu final (IRSF) Nu sunt disponibile date3 (Clcr < 30 mL/minut, necesitand dializa)

1 Doza poate fi marita la 15 mg, o data pe zi, dupa 2 cicluri de tratament, daca pacientul a tolerat tratamentul. 2 Pentru pacientii cu doza initiala de 10 mg, in cazul scaderii dozei pentru tratamentul neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau pentru alta toxicitate de gradul 3 sau 4 considerata a fi asociata cu lenalidomida doza nu trebuie scazuta sub 5 mg la fiecare doua zile sau 2,5 mg o data pe zi. 3 Pacientii cu insuficienta renala severa sau IRSF au fost exclusi din studiu.

Dupa initierea terapiei cu lenalidomida, modificarea ulterioara a dozei de lenalidomida la pacientii cu insuficienta renala trebuie sa se bazeze pe toleranta individuala a pacientului la tratament, dupa cum se descrie mai sus.

* Pacienti cu insuficienta hepatica Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacientii cu insuficienta hepatica si nu exista recomandari specifice privind regimul de dozaj.

* Mod de administrare

Administrare orala.
Lenalidomide Accord capsule trebuie administrat pe cale orala aproximativ la aceeasi ora in zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfaramate sau mestecate. Ele trebuie inghitite intregi, de preferinta cu apa, cu sau fara alimente.

Se recomanda a se apasa pe un singur capat al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducand astfel riscul deformarii sau ruperii capsulei.
4.3 Contraindicatii
* Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. * Femei gravide * Femei aflate in perioada fertila, cu exceptia cazului in care sunt indeplinite toate conditiile specificate in Programul de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 si 4.6)
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
La administrarea lenalidomidei in asociere cu alte medicamente, inainte de initierea tratamentului trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzator.

Atentionari privind sarcina

Lenalidomida este asemanatoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanta activa cu efecte teratogene cunoscute la om, care determina malformatii congenitale grave, cu risc vital. La maimute lenalidomida a indus malformatii similare celor descrise pentru talidomida (vezi pct. 4.6 si pct. 5.3). Daca lenalidomida este utilizata in timpul sarcinii se prevede aparitia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Conditiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie indeplinite in cazul tuturor pacientelor, cu exceptia cazurilor in care exista dovezi sigure privind faptul ca pacientele respective nu se mai afla in perioada fertila.

Criterii pentru femeile care nu se mai afla in perioada fertila

Se considera ca o pacienta sau partenera unui pacient de sex masculin se afla in perioada fertila, cu exceptia cazurilor in care indeplineste cel putin unul dintre urmatoarele criterii: * varsta peste 50 ani si amenoree instalata in mod natural de peste 1 an (amenoreea instalata in urma tratamentului citostatic sau in timpul alaptarii nu exclude posibilitatea ca pacienta sa fie in perioada fertila.)

* insuficienta ovariana prematura confirmata de catre un medic specialist ginecolog * salpingo-ovarectomie bilaterala sau histerectomie in antecedente * genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterina.

Recomandari
Lenalidomida este contraindicata femeilor aflate in perioada fertila, cu exceptia cazurilor in care sunt indeplinite toate conditiile urmatoare: * pacienta intelege riscul teratogen prevazut pentru fat * pacienta intelege necesitatea utilizarii unor masuri contraceptive eficace, in mod continuu, incepand cu cel putin 4 saptamani inaintea initierii tratamentului, pe toata durata tratamentului si timp de cel putin 4 saptamani dupa intreruperea definitiva a tratamentului

* pacienta aflata in perioada fertila trebuie sa urmeze toate recomandarile privind masurile contraceptive eficace, chiar daca prezinta amenoree

* pacienta trebuie sa fie capabila sa aplice masurile contraceptive eficace * pacienta este informata si intelege posibilele consecintele ale unei sarcini, precum si necesitatea de a consulta imediat un medic, in cazul in care exista riscul de a fi gravida * pacienta intelege necesitatea de a incepe tratamentul imediat dupa ce i se elibereaza lenalidomida, in urma obtinerii unui rezultat negativ la testul de sarcina * pacienta intelege necesitatea de a efectua teste de sarcina si accepta efectuarea acestora la fiecare cel putin 4 saptamani, cu exceptia cazurilor de sterilizare tubara confirmata * pacienta confirma ca intelege riscurile si precautiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

Pentru pacientii de sex masculin carora li se administreaza lenalidomida, datele farmacocinetice au demonstrat ca lenalidomida este prezenta in sperma umana in cantitati extrem de mici in cursul tratamentului si este nedetectabila in sperma umana dupa 3 zile de la oprirea administrarii substantei la subiectii sanatosi (vezi pct. 5.2). Ca masura de precautie, si luand in considerare categoriile speciale de pacienti cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficienta renala, toti pacientii de sex masculin carora li se administreaza lenalidomida trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii: * sa inteleaga riscul teratogen prevazut, in cazul in care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate in perioada fertila * sa inteleaga necesitatea utilizarii prezervativelor daca au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate in perioada fertila si care nu utilizeaza masuri contraceptive eficace (chiar daca pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului si timp de cel putin 7 zile dupa intreruperea administrarii dozelor si/sau oprirea tratamentului.

* sa inteleaga faptul ca, daca partenera sa ramane gravida in timp ce pacientul se afla sub tratament lenalidomida, sau la scurt timp dupa ce acesta a incetat sa ia lenalidomida, pacientul trebuie sa isi informeze imediat medicul curant si sa isi trimita partenera la un medic specializat sau cu experienta in teratologie, pentru evaluare si recomandari.

Pentru femeile aflate in perioada fertila, medicul care prescrie medicamentul trebuie sa se asigure ca:

* pacienta indeplineste conditiile specificate in Programul de prevenire a sarcinii, incluzand confirmarea faptului ca pacienta are o capacitate adecvata de intelegere

* pacienta a luat cunostinta de conditiile mentionate mai sus.

Contraceptie

Femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze cel putin o metoda contraceptiva eficace timp de cel putin 4 saptamani inainte de tratament, pe durata tratamentului si timp de cel putin 4 saptamani dupa intreruperea definitiva a tratamentului cu lenalidomida, inclusiv pe durata intreruperii temporare a tratamentului, cu exceptia cazului in care pacienta se angajeaza sa mentina o abstinenta totala si continua, confirmata lunar. Daca nu utilizeaza o metoda contraceptiva eficace, pacienta trebuie sa se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandari privind initierea contraceptiei.

Urmatoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate: * implantul * dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU) * acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard * sterilizarea tubara * rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmata prin doua analize ale spermei cu rezultate negative * anticonceptionale care inhiba ovulatia care contin numai progesteron (desogestrel) Datorita faptului ca pacientele cu mielom multiplu, carora li se administreaza lenalidomida in cadrul unui tratament combinat, si, in mai mica masura, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice si limfom cu celule de manta carora li se administreaza lenalidomida in monoterapie, prezinta un risc crescut de tromboembolie venoasa, nu se recomanda administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Daca o pacienta utilizeaza in mod obisnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie inlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se mentine timp de 4-6 saptamani dupa intreruperea administrarii unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusa in timpul tratamentului concomitent cu dexametazona (vezi pct. 4.5).

Implanturile si dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezinta un risc crescut de infectie in momentul insertiei si de aparitie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluata necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, in special la pacientele cu neutropenie.

Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt in general recomandate, datorita riscului potential de infectie in momentul insertiei si de aparitie a unor pierderi de sange semnificative la menstruatie, care pot determina complicatii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

Teste de sarcina
Conform prevederilor locale, femeile aflate in perioada fertila trebuie sa efectueze, sub supraveghere medicala, teste de sarcina avand o sensibilitate de cel putin 25 mUI/ml, asa cum este descris in continuare. Aceasta cerinta include femeile aflate in perioada fertila, care practica o abstinenta totala si continua. In mod ideal, testul de sarcina, emiterea prescriptiei medicale si eliberarea medicamentului trebuie efectuate in aceeasi zi. La femeile aflate in perioada fertila, lenalidomida trebuie eliberata intr- un interval de 7 zile de la data emiterii prescriptiei medicale.

Inaintea initierii tratamentului

Testul de sarcina trebuie efectuat, sub supraveghere medicala, in timpul consultatiei medicale in care se prescrie lenalidomida sau intr-un interval de 3 zile inaintea consultatiei, in conditiile in care pacienta a utilizat o metoda contraceptiva eficace timp de cel putin 4 saptamani. Testul trebuie sa confirme faptul ca pacienta nu este gravida in momentul initierii tratamentului cu lenalidomida.

Monitorizarea pacientelor si incheierea tratamentului

Testul de sarcina trebuie repetat, sub supraveghere medicala, la fiecare cel putin 4 saptamani, inclusiv dupa cel putin 4 saptamani de la incheierea tratamentului, cu exceptia cazurilor de sterilizare tubara confirmata. Aceste teste de sarcina trebuie efectuate in ziua consultatiei medicale in care se prescrie medicamentul sau in interval de 3 zile inaintea acestei consultatii.

Precautii suplimentare
Pacientii trebuie instruiti sa nu dea niciodata acest medicament altei persoane, iar la sfarsitul tratamentului sa restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigura.

Pacientii nu trebuie sa doneze sange in timpul tratamentului si timp de cel putin 7 zile dupa intreruperea tratamentului cu lenalidomida.

Profesionistii din domeniul sanatatii si persoanele care au grija de pacienti trebuie sa poarte manusi de unica folosinta la manipularea blisterului sau capsulei. Femeile gravide sau care suspecteaza ca ar putea fi gravide nu trebuie sa manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).

Materiale educative, restrictii privind prescrierea si distributia

Pentru a ajuta pacientii sa evite expunerea fatului la lenalidomida, detinatorul autorizatiei de punere pe piata va furniza personalului medical materiale educative care sa accentueze atentionarile privind efectul teratogen prevazut al lenalidomidei si sa ofere recomandari cu privire la utilizarea metodelor contraceptive inaintea inceperii tratamentului, precum si la necesitatea efectuarii testelor de sarcina. Medicul care prescrie tratamentul trebuie sa informeze pacientii si pacientele cu privire la riscul teratogen prevazut si masurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate in Programul de prevenire a sarcinii si sa puna la dispozitia pacientilor brosura cu material educativ adecvat pentru pacient, cardul pacientului si/sau un instrument echivalent, in conformitate cu sistemul national de implementare a cardurilor pentru pacienti. In colaborare cu fiecare Autoritate Nationala Competenta a fost implementat un sistem de distributie controlata la nivel national. Sistemul de distributie controlata include utilizarea unui card al pacientului si/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii si/sau distributiei si de colectare a datelor detaliate referitoare la indicatii, pentru a monitoriza indeaproape utilizarea in afara indicatiilor de pe eticheta in cadrul teritoriului national. In mod ideal, testul de sarcina, eliberarea prescriptiei medicale si distributia ar trebui sa aiba loc in aceeasi zi. Distributia lenalidomidei la femeile aflate la varsta fertila trebuie sa aiba loc in interval de 7 zile de la prescriere si dupa un rezultat negativ al unui test de sarcina, supravegheat medical. Prescrierile pentru femeile aflate in perioada fertila pot fi pentru o durata maxima de tratament de 4 saptamani, conform schemelor de administrare pentru indicatiile aprobate (vezi pct. 4.2), iar prescrierile pentru toti ceilalti pacienti pot fi pentru o durata maxima de tratament de 12 saptamani.

Alte atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Infarctul miocardic
Infarctul miocardic a fost raportat la pacientii sub tratament cu lenalidomida, in special la cei cu factori de risc cunoscuti si in primele 12 luni de utilizare in asociere cu dexametazona. Pacientii cu factori de risc cunoscuti - inclusiv antecedente de tromboza - trebuie sa fie monitorizati indeaproape si trebuie sa se ia masuri pentru a se incerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arteriala si hiperlipidemie).

Evenimente de tromboembolie venoasa si arteriala

La pacientii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasa (predominant tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara). Riscul de tromboembolie venoasa a fost observat in masura mai mica la administrarea lenalidomidei in asociere cu melfalan si prednison.

La pacientii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice si limfom cu celule de manta, tratamentul cu lenalidomida in monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasa (predominant tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara), fata de pacientii cu mielom multiplu tratati cu lenalidomida in asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 si 4.8).

La pacientii cu mielom multiplu, combinatia de lenalidomida si dexametazona este asociata cu o crestere a riscului de tromboembolie arteriala (predominant infarct miocardic si eveniment cerebrovascular), aceasta crestere fiind observata intr-o mai mica masura in cazul administrarii de lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison. Riscul de tromboembolie arteriala este mai scazut la pacientii cu mielom multiplu tratati cu lenalidomida in monoterapie decat la pacientii cu mielom multiplu tratati cu lenalidomida in combinatie cu alt medicament.

In consecinta, pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru aparitia tromboemboliei - inclusiv tromboza anterioara - trebuie sa fie monitorizati indeaproape. Trebuie sa se ia masuri pentru a se incerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arteriala si hiperlipidemie). Administrarea concomitenta a medicamentelor care stimuleaza eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot creste, de asemenea, riscul aparitiei unei tromboze la acesti pacienti. In consecinta, medicamentele care stimuleaza eritropoieza sau alte medicamente care pot creste riscul trombozei, cum sunt cele folosite in terapia de substitutie hormonala, trebuie utilizate cu prudenta la pacientii cu mielom multiplu carora li se administreaza lenalidomida in asociere cu dexametazona. Tratamentul cu medicamente care stimuleaza eritropoieza trebuie intrerupt cand concentratia hemoglobinei depaseste 12 g/dl.

Se recomanda ca pacientii si medicii sa urmareasca cu atentie aparitia semnelor si simptomelor de tromboembolie. Pacientii trebuie instruiti sa solicite asistenta medicala daca prezinta simptome cum sunt dispneea, durerea toracica, tumefierea membrelor superioare si inferioare. Se recomanda un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, in special la pacientii prezentand factori suplimentari de risc pentru aparitia trombozei. Decizia administrarii unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luata dupa evaluarea atenta a factorilor de risc preexistenti in cazul fiecarui pacient.

Daca pacientul sufera orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie sa se inceapa terapia anticoagulanta standard. Dupa stabilizarea starii pacientului cu tratamentul anticoagulant si tratarea oricaror complicatii ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomida poate fi reluat la doza initiala, in functie de analiza beneficiu-risc. Pacientul trebuie sa continue terapia anticoagulanta pe parcursul tratamentului cu lenalidomida.

Hipertensiune pulmonara
La pacientii tratati cu lenalidomida au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonara, dintre care unele letale. Pacientii trebuie evaluati pentru depistarea semnelor si simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente inainte de initierea si in timpul tratamentului cu lenalidomida.

Neutropenia si trombocitopenia

Efectele toxice principale care limiteaza doza de lenalidomida sunt reprezentate de neutropenie si trombocitopenie. Pentru monitorizarea citopeniilor, la initierea tratamentului cu lenalidomida, saptamanal, in decursul primelor 8 saptamani de tratament si, ulterior, lunar, trebuie efectuata o hemoleucograma completa, inclusiv determinarea numarului de leucocite si formula leucocitara, determinarea numarului de trombocite, a hemoglobinei si a hematocritului. La pacientii cu limfom cu celule de manta, schema de monitorizare trebuie sa includa monitorizarea la fiecare 2 saptamani in Ciclurile 3 si 4 si la inceputul fiecarui ciclu dupa aceea. La pacientii cu limfom folicular, schema de monitorizare trebuie sa includa monitorizarea saptamanala in primele 3 saptamani ale Ciclului 1 (28 zile), la fiecare 2 saptamani in timpul ciclurilor 2 - 4 si la inceputul fiecarui ciclu dupa aceea. Poate fi necesara intreruperea administrarii si/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

In cazul aparitiei neutropeniei, medicul trebuie sa ia in considerare posibilitatea utilizarii factorilor de crestere pentru tratarea pacientilor. Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat episoadele febrile. Se recomanda ca pacientii si medicii sa urmareasca cu atentie aparitia semnelor si simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv petesii si epistaxis, in special in cazul pacientilor carora li se administreaza medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburari hemoragice). Administrarea concomitenta a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuata cu prudenta.

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacientii care au fost supusi TACS si sunt tratati cu terapie de intretinere cu lenalidomida Reactiile adverse din CALGB 100104 au inclus evenimente raportate dupa administrarea de melfalan in doze crescute si TACS (HDM/TACS), precum si evenimente din perioada tratamentului de intretinere. O a doua analiza a identificat evenimente care au aparut dupa inceperea tratamentului de intretinere. In IFM 2005-02, reactiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de intretinere.

In ansamblu, neutropenia de Gradul 4 a fost observata cu o frecventa mai mare in grupurile cu terapie de intretinere cu lenalidomida comparativ cu grupurile cu terapie de intretinere cu placebo in cadrul a 2 studii care au evaluat intretinerea cu lenalidomida la pacientii cu MMND care au fost supusi TACS (32,1% fata de 26,7% [16,1% fata de 1,8% dupa inceperea tratamentului de intretinere in CALGB 100104 si, respectiv, 0,3% fata de 0% in IFM 2005-02). Pacientii trebuie consiliati sa raporteze prompt episoadele febrile, putand fi necesara o intrerupere a tratamentului si/sau reduceri ale dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 si 4 a fost observata cu o frecventa mai mare in grupurile cu terapie de intretinere cu lenalidomida comparativ cu grupurile cu terapie de intretinere cu placebo in cadrul a 4 studii care au evaluat intretinerea cu lenalidomida la pacientii cu MMND care au fost supusi TACS (37,5% fata de 30,3% [17,9% fata de 4,1% dupa inceperea tratamentului de intretinere] in CALGB 100104 si, respectiv, 13,0% fata de 2,9% in IFM 2005-02). Se recomanda ca pacientii si medicii sa monitorizeze cu atentie aparitia semnelor si simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv petesii si epistaxis, in special in cazul pacientilor carora li se administreaza medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburari hemoragice).

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti neeligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona Neutropenia de gradul 4 a fost observata cu o frecventa mai scazuta in grupul de tratament cu lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona (RVd) comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (2,7% fata de 5,9%) in cadrul studiului SWOG S0777. Neutropenia febrila de gradul 4 a fost raportata cu frecvente similare in grupele de tratament cu RVd si Rd (0,0% fata de 0,4%). Pacientii trebuie instruiti sa raporteze cu promptitudine episoadele febrile; poate fi necesara intreruperea tratamentului si/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observata cu o frecventa mai crescuta in grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (17,2% fata de 9,4%).

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu dexametazona in doza mica Neutropenia de Gradul 4 a fost observata in masura mai mica in cadrul grupurilor de tratament cu lenalidomida in asociere cu dexametazona decat in grupul comparator (8,5% din grupurile Rd [tratament continuu] si Rd18 [tratament pe parcursul a 18 cicluri de patru saptamani] comparativ cu 15% in grupul celor tratati cu melfalan/prednison/talidomida, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrila de gradul 4 au fost concordante cu grupul comparator (0,6% la pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona din grupurile Rd si Rd18 comparativ cu 0,7% in grupul celor tratati cu melfalan/prednison/talidomida, vezi pct. 4.8).

Trombocitopenia de Gradul 3 sau 4 a fost observata in mai mica masura in cadrul grupurilor de tratament Rd si Rd18 decat in grupul comparator (8,1% comparativ cu, respectiv, 11,1%).

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison In studiile clinice la pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomida si melfalan si prednison este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a neutropeniei de Gradul 4 (34,1% in grupul de tratament cu melfalan, prednison si lenalidomida, urmat de lenalidomida [MPR+R] si la pacientii tratati cu melfalan, prednison si lenalidomida, urmat de placebo [MPR+p] comparativ cu 7,8% la pacientii tratati cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrila de Gradul 4 au fost observate mai putin frecvent (1,7% la pacientii tratati cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% la pacientii tratati cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

La pacientii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomida si melfalan si prednison este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a trombocitopeniei de Gradul 3 si gradul 4 (40,4% la pacientii tratati cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 13,7% la pacientii tratati cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

* Mielom multiplu : pacienti cu cel putin un tratament anterior La pacientii cu mielom multiplu cu cel putin un tratament anterior, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a neutropeniei de Gradul 4 (5,1% dintre pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona, comparativ cu 0,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo/dexametazona; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrila de Gradul 4 au fost observate mai putin frecvent (0,6% dintre pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona, comparativ cu 0,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo/dexametazona; vezi pct. 4.8).

La pacientii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a trombocitopeniilor de Gradul 3 si de Gradul 4 (9,9% si, respectiv, 1,4% dintre pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona, comparativ cu 2,3% si 0,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo/dexametazona; vezi pct. 4.8).

* Sindroame mielodisplazice La pacientii cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomida este asociat cu o incidenta mai mare a neutropeniei de Gradul 3 si 4 si trombocitopeniei, comparativ cu pacientii carora li se administreaza placebo (vezi pct. 4.8).

* Limfom cu celule de manta Tratamentul cu lenalidomida la pacientii cu limfom cu celule de manta este asociat cu o mai mare incidenta a neutropeniei de Gradul 3 si 4, comparativ cu pacientii din grupul de control (vezi pct. 4.8).

* Limfom folicular Combinatia de lenalidomida si rituximab la pacientii cu limfom folicular este asociata cu o frecventa crescuta a neutropeniei de gradul 3 si 4, comparativ cu pacientii din grupul cu placebo/rituximab. Episoadele de neutropenie febrila si trombocitopenie de gradul 3 si 4 au fost observate mai frecvent in grupul cu lenalidomida/rituximab (vezi pct. 4.8).

Tulburari tiroidiene
S-au raportat cazuri de hipotiroidism si cazuri de hipertiroidism. Se recomanda un control optim al comorbiditatilor inaintea initierii tratamentului. Se recomanda monitorizarea initiala si continua a functiei tiroidiene.

Neuropatia periferica
Lenalidomida este asemanatoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaste ca determina o neuropatie periferica grava. Nu s-a inregistrat o crestere in aparitia neuropatiei periferice pentru lenalidomida in asociere cu dexametazona sau melfalan si prednison sau pentru lenalidomida in monoterapie sau pentru utilizarea de lunga durata a lenalidomidei in tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat.

Combinatia de lenalidomida cu bortezomib si dexametazona administrate pe cale intravenoasa la pacienti cu mielom multiplu este asociata cu o frecventa crescuta a neuropatiei periferice. Frecventa a fost mai scazuta in cazul administrarii bortezomib pe cale subcutanata. Pentru mai multe informatii, vezi pct. 4.8 si RCP pentru bortezomib.

Reactia de exacerbare tumorala si sindromul de liza tumorala

Deoarece lenalidomida are actiune antineoplazica, administrarea sa poate determina aparitia

complicatiilor datorate sindromului de liza tumorala (SLT). Au fost raportate cazuri de SLT si reactie de exacerbare tumorala (RET), inclusiv cazuri fatale (vezi pct. 4.8). Pacientii care prezinta riscul de a dezvolta SLT si RET sunt cei care prezinta inainte de tratament o incarcatura tumorala mare. Trebuie sa se actioneze cu prudenta atunci cand lenalidomida este introdusa in tratamentul acestor pacienti. Acesti pacienti trebuie monitorizati indeaproape, in special in timpul primului ciclu sau la cresterea dozei, si se impune adoptarea masurilor de precautie corespunzatoare.

* Limfom cu celule de manta Se recomanda monitorizarea si evaluarea atenta pentru depistarea RET. Pacientii cu o valoare a

Indicelui de prognostic international pentru limfom cu celule de manta (MIPI) mare in momentul diagnosticarii sau cu tumori voluminoase (cel putin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) inaintea inceperii tratamentului pot fi expusi riscului de RET. Reactia de exacerbare tumorala poate imita progresia bolii (PB). Pacientii din studiile MCL-002 si MCL-001 care au manifestat RET de gradul 1 si 2 au fost tratati cu corticosteroizi, AINS si/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta masuri terapeutice pentru RET trebuie sa se ia dupa evaluarea clinica atenta a fiecarui pacient in parte (vezi pct. 4.2 si pct. 4.8).

* Limfom folicular Se recomanda monitorizarea si evaluarea atenta pentru depistarea RET. Reactia de exacerbare tumorala poate imita PB. Pacientii care au manifestat RET de gradul 1 si 2 au fost tratati cu corticosteroizi, AINS si/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta masuri terapeutice pentru RET trebuie sa se ia dupa evaluarea clinica atenta a fiecarui pacient in parte (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Se recomanda monitorizarea si evaluarea atenta pentru depistarea SLT. Pacientii trebuie sa fie bine hidratati si sa li se administreze profilaxie pentru SLT; in plus, li se va recolta saptamanal sange pentru efectuarea analizelor de biochimie in timpul primului ciclu sau pentru mai mult timp, dupa cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Incarcatura tumorala
* Limfom cu celule de manta Lenalidomida nu este recomandata pentru tratamentul pacientilor cu incarcatura tumorala mare, daca sunt disponibile alte optiuni de tratament.

Deces prematur
In cadrul studiului MCL-002, a existat o crestere generala evidenta a deceselor premature (in decurs de 20 saptamani). Pacientii cu incarcatura tumorala mare la momentul initial sunt supusi unui risc crescut de deces prematur, inregistrandu-se 16/81 (20%) decese premature in grupul cu lenalidomida si 2/28 (7%) decese premature in grupul de control. In decurs de 52 saptamani, cifrele corespunzatoare au fost 32/81 (40%) si 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

Evenimente adverse
In cadrul studiului MCL-002, in timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienti cu incarcatura tumorala mare au fost retrasi din tratament in grupul cu lenalidomida, comparativ cu 1/28 (4%) in grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacientii cu incarcatura tumorala mare in timpul ciclului de tratament 1 in grupul cu lenalidomida a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Prin urmare, pacientii cu incarcatura tumorala mare trebuie atent monitorizati pentru a depista reactiile adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semnele de aparitie a reactiei de exacerbare tumorala (RET). Consultati pct. 4.2 pentru ajustarile dozelor in caz de RET. Incarcatura tumorala mare a fost definita ca fiind cel putin o leziune cu diametrul ≥ 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥ 3 cm.

Reactii alergice si reactii cutanate severe

S-au raportat cazuri de reactii alergice inclusiv angioedem, reactie anafilactica si reactii cutanate severe, inclusiv SSJ, TEN si DRESS, la pacientii tratati cu lenalidomida (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie informati cu privire la semnele si simptomele acestor reactii de catre medicii lor prescriptori si trebuie sa li se recomande sa solicite imediat asistenta medicala daca dezvolta aceste simptome.

Tratamentul cu lenalidomida trebuie oprit in cazul angioedemului, reactiei anafilactice, eruptiilor cutanate exfoliative sau buloase sau daca se suspecteaza SSJ, NET sau DRESS si nu trebuie reluat dupa ce a fost oprit din cauza aparitiei acestor reactii. Intreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomida trebuie luate in considerare in cazul altor forme de reactii cutanate, in functie de severitate. Pacientii cu antecedente de reactii alergice in timpul tratamentului cu talidomida, trebuie strict monitorizati, deoarece in literatura de specialitate s-a raportat o posibila reactie incrucisata intre lenalidomida si talidomida. Pacientilor cu antecedente de eruptie cutanata severa asociata cu tratamentul cu talidomida nu trebuie sa li se administreze lenalidomida.

Tumori maligne primare suplimentare
In studiile clinice la pacientii cu mielom multiplu carora li s-a administrat anterior lenalidomida/dexametazona (3,98 la 100 persoane-ani), s-a observat o crestere a incidentei tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) [cazuri de leucemie mieloida acuta (LMA), sindrom mielodisplazic (SMD)] comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 persoane-ani). TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide.

In cadrul studiilor clinice la pacienti cu mielom multiplu nou diagnosticat neeligibili pentru transplant, s-a observat o incidenta de 4,9 ori mai mare a TMPS hematologice (cazuri de LMA, SMD) la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison pana la progresia bolii (1,75 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan in asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani).

S-a observat o incidenta de 2,12 ori mai mare a TMPS solide la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida (9 cicluri) in asociere cu melfalan si prednison (1,57 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan in asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani).

La pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu dexametazona pana la progresia bolii sau timp de 18 luni, incidenta TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a inregistrat niveluri crescute comparativ cu administrarea de talidomida in asociere cu melfalan si prednison (0,79 la 100 persoane-ani).

S-a observat o incidenta de 1,3 ori mai mare a TMPS solide la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu dexametazona pana la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani) comparativ cu talidomida in asociere cu melfalan si prednison (1,19 la 100 persoane-ani).

La pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona, rata incidentei TMPS hematologice a fost de 0,00 - 0,16 per 100 persoane-ani, iar rata incidentei TMPS solide, de 0,21 - 1,04 per 100 persoane-ani.

Riscul crescut de tumori maligne primare suplimentare asociat cu lenalidomida este relevant, de asemenea, in contextul NDMM dupa transplantul de celule stem. Desi acest risc nu este complet caracterizat, el trebuie avut in vedere atunci cand se ia in considerare si se utilizeaza lenalidomida pentru aceste cazuri.

Rata incidentei afectiunilor hematologice maligne, mai ales LMA, SMD si tumori maligne cu celule B (inclusiv limfom Hodgkin), a fost de 1,31 per 100 persoane-ani pentru bratul cu tratament cu lenalidomida si 0,58 per 100 persoane-ani pentru bratul cu tratament placebo (1,02 per 100 persoane- ani pentru pacientii expusi la lenalidomida dupa TACS si 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacientii care nu au fost expusi la lenalidomida dupa TACS). Rata incidentei TMPS solide a fost de 1,36 per 100 persoane-ani pentru bratul cu tratament cu lenalidomida si 1,05 per 100 persoane-ani pentru bratul cu tratament placebo (1,26 per 100 persoane-ani pentru pacientii expusi la lenalidomida dupa TACS si 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacientii care nu au fost expusi la lenalidomida dupa TACS).

Riscul aparitiei TMPS hematologice trebuie avut in vedere inaintea inceperii tratamentului cu lenalidomida, fie in asociere cu melfalan, fie imediat dupa administrarea de melfalan in doza mare si TACS. Medicii trebuie sa evalueze atent pacientii inaintea si in timpul tratamentului, utilizand metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza aparitia TMPS si sa instituie tratamentul dupa cum este indicat.

Progresia catre leucemie mieloida acuta in SMD cu risc scazut si intermediar-1
* Cariotip Variabilele initiale, incluzand o citogenetica complexa, sunt asociate cu progresia catre LMA la subiectii depedenti de transfuzii si cu anomalie Del (5q). In cadrul unei analize combinate a doua studii clinice cu lenalidomida in sindroamele mielodisplazice cu risc scazut si intermediar-1, subiectii cu citogenetica complexa au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie catre LMA estimat la 2 ani (38,6%). Frecventa estimata a progresiei catre LMA la 2 ani la pacientii cu anomalie izolata Del (5q) a fost de 13,8% comparativ cu 17,3% pentru pacientii cu Del (5q) si o anomalie citogenetica suplimentara.

In consecinta, nu se cunoaste raportul beneficiu/risc al lenalidomidei cand SMD este asociat cu Del (5q) si citogenetica complexa.

* Statusul TP53 O mutatie TP53 este prezenta la 20-25% dintre pacientii cu SMD cu risc scazut asociat cu Del 5q si este asociata cu un risc mai mare de progresie catre leucemia mieloida acuta (LMA). Intr-o analiza post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomida in sindroamele mielodisplazice cu risc scazut sau intermediar-1 (MDS-004), frecventa estimata a progresiei catre LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacientii cu pozitivitate IHC-p53 TP53 (nivel de testare 1% a coloratiei nucleare intense, utilizand o evaluare imunohistochimica a proteinei p53 ca substituent pentru mutatia TP53) si de 3,6% la pacientii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038) (vezi pct. 4.8).

Progresia in alte neoplasme in limfomul cu celule de manta
In cazul limfomului cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B si cancerul de piele nemelanomatos (CPNM) reprezinta riscuri identificate.

Tumori maligne primare suplimentare in limfomul folicular
In cadrul unui studiu clinic privind iNHL recidivant/refractar, care a inclus pacienti cu limfom folicular, nu s-a observat un risc crescut de aparitie a TMPS in grupul cu lenalidomida/rituximab comparativ cu grupul placebo/rituximab. TMPS hematologice de LMA au avut o rata de incidenta de 0,29 la 100 persoane-ani in grupul cu lenalidomida/rituximab, comparativ cu 0,29 la 100 persoane-ani la pacientii carora li s-a administrat placebo/rituximab. Rata de incidenta a TMPS hematologice si solide (excluzand cancerul de piele nemelanomatos) a fost de 0,87 la 100 persoane-ani in grupul cu lenalidomida/rituximab, comparativ cu 1,17 la 100 persoane-ani la pacientii carora li s-a administrat placebo/rituximab, cu o perioada mediana de urmarire de 30,59 luni (interval cuprins intre 0,6 si 50,9 luni). Cancerele de piele nemelanomatoase reprezinta riscuri identificate si includ carcinoamele cutanate cu celule scuamoase sau carcinoamele cu celule bazale.

Medicii trebuie sa monitorizeze pacientii pentru a depista aparitia TMPS. Atunci cand se ia in considerare tratamentul cu lenalidomida, trebuie avut in vedere atat beneficiul potential al tratamentului cu lenalidomida, cat si riscul de TMPS.

Tulburari hepatice
Insuficienta hepatica, incluzand cazurile letale, a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in cadrul unui tratament combinat: s-au raportat insuficienta hepatica acuta, hepatita toxica, hepatita citolitica, hepatita colestatica si hepatita mixta citolitica/colestatica. Mecanismele hepatotoxicitatii severe induse medicamentos raman necunoscute, desi, in unele cazuri, boala hepatica virala preexistenta, nivelurile initiale ridicate ale enzimelor hepatice si, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc.

S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor functiei hepatice, in general asimptomatice si reversibile dupa intreruperea administrarii dozelor. Dupa ce parametrii revin la valorile initiale se poate lua in considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici.

Lenalidomida este excretata prin rinichi. Ajustarea dozei este importanta la pacientii cu insuficienta renala pentru a se evita concentratiile plasmatice crescute care pot determina un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse hematologice si hepatotoxicitatii cu frecventa mai mare. Se recomanda monitorizarea functiei hepatice, in special in cazul in care exista o infectie hepatica virala in antecedente sau concomitenta, sau cand lenalidomida este asociata cu medicamente despre care se cunoaste faptul ca provoaca disfunctie hepatica.

Infectie cu sau fara neutropenie

Pacientii cu mielom multiplu sunt predispusi la aparitia infectiilor, inclusiv pneumonie. S-a observat o rata mai mare de aparitie a infectiilor la administrarea concomitenta de lenalidomida cu dexametazona, comparativ cu MPT la pacientii cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant si tratament de intretinere cu lenalidomida in comparatie cu placebo, la pacientii cu MMND care au fost supusi TACS. Infectiile de gradul ≥ 3 au aparut in contextul neutropeniei la mai putin de o treime din pacienti. Pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru infectii trebuie monitorizati cu atentie. Toti pacientii trebuie sa fie consiliati sa ceara asistenta medicala cu promptitudine, la primul semn de infectie (de exemplu tuse, febra etc.), permitand astfel tratamentul precoce, in scopul reducerii severitatii.

Reactivare virala
La pacientii carora li s-a administrat lenalidomida au fost raportate cazuri de reactivare virala, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului varicelo-zosterian sau a virusului hepatitic B (VHB).

Unele dintre cazurile de reactivare virala au avut rezultat letal.

Unele dintre cazurile de reactivare a virusului varicelo-zosterian au determinat herpes zoster diseminat, meningita cu virusul varicelo-zosterian sau herpes zoster oftalmic, care au impus suspendarea temporara sau incetarea definitiva a tratamentului cu lenalidomida si administrarea tratamentului antiviral adecvat.

Reactivarea hepatitei B a fost raportata cu frecventa rara la pacientii infectati anterior cu virusul hepatitic B carora li s-a administrat lenalidomida. Unele dintre aceste cazuri au progresat la insuficienta hepatica acuta, determinand intreruperea tratamentului cu lenalidomida si administrarea tratamentului antiviral adecvat. Statusul infectiei cu virus hepatitic B trebuie stabilit inainte de initierea tratamentului cu lenalidomida. Pentru pacientii cu rezultat pozitiv la testul privind infectia cu VHB, se recomanda consultarea unui medic cu experienta in tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu precautie la utilizarea lenalidomidei la pacienti infectati anterior cu VHB, inclusiv pacienti cu status pozitiv anti-HBc, dar AgHBs negativ. Acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie pentru depistarea semnelor si simptomelor de infectie activa cu VHB pe parcursul tratamentului.

* Pacienti cu mielom multiplu nou diagnosticat S-a inregistrat o rata mai mare a intolerantei (evenimente adverse de Gradul 3 sau 4, evenimente adverse grave, intreruperea tratamentului) in cazul administrarii lenalidomidei in cadrul unui tratament combinat la pacientii cu varsta > 75 ani, stadiu ISS III, status ECOG PS≤2 sau Clcr