Lenalidomide 15mg, 21 capsule, Accord Healthcare

Indicatii
Mielom multiplu

Lenalidomide Accord, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul de intretinere al pacientilor adulti cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supusi transplantului autolog de celule stem.

Lenalidomide Accord, ca tratament combinat cu dexametazona, cu bortezomib si dexametazona sau cu melfalan si prednison, (vezi pct. 4.2), este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant.

Lenalidomide Accord este indicat, in asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu carora li s-a administrat cel putin un tratament anterior.

Sindroame mielodisplazice

Lenalidomide Accord, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu anemie dependenta de transfuzie din cauza sindroamelor mielodisplazice cu risc scazut sau intermediar -1, asociate cu o anomalie citogenetica prin deletia 5q izolata, cand alte optiuni terapeutice sunt insuficiente sau inadecvate.

Limfom cu celule de manta

Lenalidomide Accord, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom cu celule de manta recidivant sau refractar (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Limfom folicular

In asociere cu rituximab (anticorp anti-CD20), Lenalidomide Accord este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom folicular tratat anterior (Gradul 1 – 3a).

Dozaj
Tratamentul cu Lenalidomide Accord trebuie supravegheat de catre un medic cu experienta in administrarea tratamentelor citostatice.

Pentru toate indicatiile descrise mai jos:

Acest regim de dozaj va fi modificat in functie de datele clinice si de laborator (vezi pct. 4.4).

Ajustarile de doze, in timpul tratamentului si la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomida.

In cazul aparitiei neutropeniei, trebuie sa se considere posibilitatea utilizarii factorilor de crestere pentru tratarea pacientilor.

Daca au trecut mai putin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectiva. Daca au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie sa mai ia doza omisa si va lua doza urmatoare a doua zi, la ora obisnuita.

Doze

Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND)

Intretinerea cu lenalidomida la pacientii care au fost supusi transplantului autolog de celule stem (TACS)

Intretinerea cu lenalidomida trebuie initiata dupa recuperarea hematologica adecvata ulterioara TACS la pacientii fara semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca numarul absolut de neutrofile (NAN) este mai mic 1,0 x 109/l, si/sau numarul de trombocite este mai mic 75 x 109/l.

Doza recomandata

Doza initiala recomandata de lenalidomida este de 10 mg, o data pe zi, pe cale orala, administrata continuu (in zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), pana la progresia bolii sau aparitia intolerantei. Dupa 3 cicluri de intretinere cu lenalidomida, doza poate fi crescuta la 15 mg, o data pe zi, pe cale orala, daca este tolerata.

Etapele reducerii dozelor

a La discretia medicului, daca neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adauga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) si mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Lenalidomida in asociere cu dexametazona pana la progresia bolii la pacientii care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca numarul absolut de neutrofile (NAN) < 1,0 x 109/l si/sau numarul de trombocite < 50 x 109/l.

Doza recomandata

Doza initiala recomandata de lenalidomida este de 25 mg, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

Doza recomandata de dexametazona este de 40 mg, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1, 8, 15 si 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacientii pot continua tratamentul cu lenalidomida si dexametazona pana la progresia bolii sau instalarea intolerantei.

Etapele reducerii dozelor

a La discretia medicului, daca neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adauga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) si mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

In cazul toxicitatii hematologice, doza de lenalidomida poate fi reintrodusa la urmatorul nivel superior de dozaj (pana la doza initiala) dupa ameliorarea functiei maduvei osoase (fara nicio toxicitate hematologica timp de cel putin 2 cicluri consecutive : NAN ≥1,5 x 109/l, cu un numar de trombocite ≥ 100 x 109/l la inceputul unui nou ciclu).

Lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona urmat de lenalidomida in asociere cu dexametazona pana la progresia bolii la pacienti neeligibili pentru transplant

Tratament initial: Lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona

Administrarea de lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona nu trebuie initiata daca NAN este mai mic 1,0 x 109/l si/sau numarul de trombocite este mai mic 50 x 109/l.

Doza initiala recomandata de lenalidomida este de 25 mg o data pe zi, administrata pe cale orala, in zilele 1 pana la 14 ale fiecarui ciclu de 21 zile in asociere cu bortezomib si dexametazona. Bortezomib trebuie administrat prin injectie subcutanata (1,3 mg/m2 suprafata corporala), de doua ori pe saptamana, in zilele 1, 4, 8 si 11 ale fiecarui ciclu de 21 zile. Pentru informatii suplimentare cu privire la doza, schema de administrare si ajustarile dozei pentru medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi pct. 5.1 si Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzator.

Se recomanda pana la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 saptamani de tratament initial).

Continuarea tratamentului: Lenalidomida in asociere cu dexametazona pana la progresia bolii

Se va continua administrarea de lenalidomida 25 mg pe cale orala, o data pe zi, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile, in asociere cu dexametazona. Tratamentul trebuie continuat pana la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila.

Etapele reducerii dozelor

a La discretia medicului, daca neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adauga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) si mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison, urmata de intretinere cu lenalidomida, la pacientii care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca NAN mai mic 1,5 x 109/l si/sau numarul de trombocite

mai mic 75 x 109/L.

Doza recomandata

Doza initiala recomandata este de 10 mg de lenalidomida o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana

la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de pana la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orala, in zilele 1 pana la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orala, in zilele

1 pana la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacientii care finalizeaza 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul acociat din cauza intolerantei vor fi tratati cu lenalidomida in monoterapie, dupa cum urmeaza: 10 mg o data pe zi, pe care orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de

28 zile, pana la progresia bolii.

Etapele reducerii dozelor

a Daca neutropenia este singura forma de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adauga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) si se va mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei

Trombocitopenie

a La discretia medicului, daca neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adauga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) si mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Mielom multiplu cu cel putin un tratament anterior

Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca NAN < 1,0 x 109/l si/sau numarul de trombocite

mai mic 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea maduvei osoase de catre plasmocite, daca numarul de trombocite mai mic 30 x 109/l.

Doza recomandata

Doza initiala recomandata este de 25 mg lenalidomida, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandata de dexametazona este de 40 mg, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 4, 9 pana la 12 si 17 pana la 20 ale fiecarui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament si, ulterior, de 40 mg o data pe zi, in zilele 1 pana la 4, la fiecare 28 zile. Medicii prescriptori trebuie sa evalueze cu atentie doza de dexametazona care va fi utilizata, luand in considerare afectiunea si starea bolii pacientului.

Etapele reducerii dozelor

ª La discretia medicului, daca neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se adauga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G)

Limfom cu celule de manta (LCM) sau limfom folicular (LF) Sindrom de liza tumorala (SLT)

Tuturor pacientilor trebuie sa li se administreze profilaxie pentru SLT (alopurinol, rasburicaza sau echivalent, conform liniilor directoare institutionale) si acestia trebuie sa fie bine hidratati (pe cale

orala) in prima saptamana a primului ciclu sau pe o perioada mai lunga, in functie de indicatiile clinice. In vederea monitorizarii pentru SLT, pacientilor trebuie sa li se recolteze sange pentru analize de biochimie saptamanal in timpul primului ciclu si conform indicatiilor clinice.

Tratamentul cu lenalidomida poate fi continuat (in doza de intretinere) la pacientii cu SLT conform rezultatelor analizelor de laborator sau cu SLT clinic de gradul 1 sau, la latitudinea medicului, se va reduce doza cu un nivel de dozaj si se va continua administrarea lenalidomidei. Trebuie asigurata hidratarea viguroasa pe cale intravenoasa si se va acorda tratament medical corespunzator, conform standardului de asistenta medicala local, pana la corectarea anomaliilor electrolitice. Poate fi necesar tratamentul cu rasburicaza pentru scaderea hiperuricemiei. Se va lua in considerare spitalizarea pacientului, in functie de decizia medicului.

La pacientii cu SLT clinic de gradul 2 – 4 se va intrerupe tratamentul cu lenalidomida si se va recolta sange pentru analize de biochimie saptamanal sau conform indicatiilor clinice. Trebuie asigurata hidratarea viguroasa pe cale intravenoasa si se va acorda tratament medical corespunzator, conform standardului de asistenta medicala local, pana la corectarea anomaliilor electrolitice. Tratamentul cu rasburicaza si spitalizarea pacientului se vor efectua in functie de decizia medicului. Cand SLT se rezolva la gradul 0, se va relua tratamentul cu lenalidomida la urmatorul nivel inferior de dozaj, in functie de decizia medicului (vezi pct 4.4).

Reactie de exacerbare tumorala

La latitudinea medicului, tratamentul cu lenalidomida poate fi continuat la pacientii cu reactie de exacerbare tumorala (RET) de gradul 1 sau 2 fara intrerupere sau modificare. La latitudinea medicului, se poate administra tratament cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durata limitata de actiune si/sau analgezice narcotice. La pacientii cu RET de gradul 3 sau 4, se intrerupe tratamentul cu lenalidomida si se incepe tratamentul cu AINS, corticosteroizi si/sau analgezice narcotice. Cand RET se rezolva la ≤ gradul 1, se reia tratamentul cu lenalidomida la acelasi nivel de dozaj pentru tot restul ciclului. Pacientii pot fi tratati pentru gestionarea simptomelor conform ghidurilor de tratament pentru RET de gradul 1 si 2 (vezi pct. 4.4).

Toate indicatiile

In cazul altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se intrerupe si se reincepe doar la urmatorul nivel inferior de dozaj, cand toxicitatea a revenit la Gradul ≤ 2, in functie de decizia medicului.

Oprirea sau intreruperea administrarii lenalidomidei trebuie avuta in vedere in cazul eruptiilor cutanate de Gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie intrerupta in cazul angioedemului, reactiei anafilactice, eruptiei cutanate de gradul 4, eruptiei cutanate exfoliative sau buloase sau daca se suspecteaza sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET) sau reactia medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS); tratamentul nu trebuie reluat in urma intreruperii datorate acestor reactii.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Lenalidomide Accord nu trebuie utilizat la copii si adolescenti de la nastere si pana la o varsta mai mica de 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranta (vezi pct. 5.1).

Varstnici

Datele farmacocinetice disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizata in studii clinice la pacientii cu mielom multiplu cu varsta de pana la 91 ani, la pacienti cu sindroame mielodisplazice cu varsta de pana la 95 ani si la pacienti cu limfom cu celule de manta cu varsta de pana la 88 de ani (vezi pct. 5.1).

Deoarece pacientii varstnici prezinta o probabilitate mai mare de a avea o functie renala scazuta, alegerea dozei trebuie facuta cu prudenta si se recomanda monitorizarea functiei renale.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacientii care nu sunt eligibili pentru transplant

Pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu varsta de 75 ani si mai mare trebuie sa fie evaluati prudent inainte de considerarea tratamentului (vezi pct. 4.4).

In cazul pacientilor cu varsta mai mare de 75 ani tratati cu lenalidomida in asociere cu dexametazona, doza initiala de dexametazona este de 20 mg/zi in zilele 1, 8, 15 si 22 ale fiecarui ciclu de tratament de 28 zile.

Nu este propusa nicio ajustare a dozei pentru pacientii cu varsta mai mare de 75 ani care sunt tratati cu lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison.

La pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu varsta de 75 ani si peste carora li s-a administrat lenalidomida, a existat o incidenta mai mare a reactiilor adverse grave si reactiilor adverse care au determinat intreruperea tratamentului.

Tratamentul asociat cu lenalidomida a fost mai putin tolerat de pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat si varsta mai mare de 75 ani comparativ cu populatia mai tanara. Acesti pacienti au intrerupt intr-o proportie mai mare tratamentul pe motiv de intoleranta (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 si evenimente adverse grave), comparativ cu pacientii cu varsta mai mic 75 ani.

Mielom multiplu: pacienti cu cel putin un tratament anterior

Procentul de pacienti cu mielom multiplu cu varsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomida/dexametazona, comparativ cu grupul placebo/dexametazona. Nu a fost observata o diferenta intre acesti pacienti si pacientii mai tineri, in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispozitie mai mare la pacientii mai varstnici.

Sindroame mielodisplazice

Pentru pacientii cu sindroame mielodisplazice carora li s-a administrat tratament cu lenalidomida nu a fost observata o diferenta intre pacientii cu varsta de peste 65 ani si pacientii mai tineri, in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea tratamentului.

Limfom cu celule de manta

In cazul pacientilor cu limfom cu celule de manta tratati cu lenalidomida, nu s-a observat nicio diferenta in ceea priveste siguranta si eficacitatea intre pacientii cu varsta de 65 de ani si peste si pacientii cu varsta sub 65 de ani.

Limfom folicular

Pentru pacientii cu limfom folicular carora li se administreaza tratament cu lenalidomida in asociere cu rituximab, rata generala a evenimentelor adverse este similara la pacientii cu varsta de 65 ani si peste, comparativ cu pacientii sub varsta de 65 ani. In general nu s-au observat diferente in ceea priveste eficacitatea intre cele doua grupe de varsta.

Pacienti cu insuficienta renala

Lenalidomida este excretata in principal pe cale renala; pacientii cu grade mai pronuntate de insuficienta renala pot avea o toleranta redusa la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie facuta cu prudenta si se recomanda monitorizarea functiei renale.

Nu sunt necesare ajustari ale dozelor pentru pacientii cu insuficienta renala usoara si mielom multiplu, sindroame mielodisplazice, limfom cu celule de manta sau limfom folicular.

Urmatoarele ajustari ale dozelor sunt recomandate in momentul initierii terapiei si pe parcursul tratamentului, in cazul pacientilor cu insuficienta renala moderata sau severa sau cu insuficienta renala in stadiu final.

Nu exista experienta cu studii de faza 3 privind insuficienta renala in stadiu final (IRSF) (Clcr

mai mic 30 ml/minut, necesitand dializa).

Mielom multiplu

1 Doza poate fi marita la 15 mg, o data pe zi, dupa 2 cicluri de tratament, daca pacientul a tolerat tratamentul.

2 Pentru pacientii cu doza initiala de 10 mg, in cazul scaderii dozei pentru tratamentul neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau pentru alta toxicitate de gradul 3 sau 4 considerata a fi asociata cu lenalidomida doza nu trebuie scazuta sub 5 mg la fiecare doua zile sau

2,5 mg o data pe zi.

Dupa initierea terapiei cu lenalidomida, modificarea ulterioara a dozei de lenalidomida la pacientii cu insuficienta renala trebuie sa se bazeze pe toleranta individuala a pacientului la tratament, dupa cum se descrie mai sus.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacientii cu insuficienta hepatica si nu exista recomandari specifice privind regimul de dozaj.

Mod de administrare

Administrare orala.

Lenalidomide Accord capsule trebuie administrat pe cale orala aproximativ la aceeasi ora in zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfaramate sau mestecate. Ele trebuie inghitite intregi, de preferinta cu apa, cu sau fara alimente.

Se recomanda a se apasa pe un singur capat al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducand astfel riscul deformarii sau ruperii capsulei.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Femei gravide

Femei aflate in perioada fertila, cu exceptia cazului in care sunt indeplinite toate conditiile specificate in Programul de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 si 4.6)

Atentionari
La administrarea lenalidomidei in asociere cu alte medicamente, inainte de initierea tratamentului trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzator.

Atentionari privind sarcina

Lenalidomida este asemanatoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanta activa cu efecte teratogene cunoscute la om, care determina malformatii congenitale grave, cu risc vital. La maimute lenalidomida a indus malformatii similare celor descrise pentru talidomida (vezi pct. 4.6 si 5.3). Daca lenalidomida este utilizata in timpul sarcinii se prevede aparitia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Conditiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie indeplinite in cazul tuturor pacientelor, cu exceptia cazurilor in care exista dovezi sigure privind faptul ca pacientele respective nu se mai afla in perioada fertila.

Criterii pentru femeile care nu se mai afla in perioada fertila

Se considera ca o pacienta sau partenera unui pacient de sex masculin se afla in perioada fertila, cu exceptia cazurilor in care indeplineste cel putin unul dintre urmatoarele criterii:

varsta peste 50 ani si amenoree instalata in mod natural de peste 1 an (Amenoreea instalata in urma tratamentului citostatic sau in timpul alaptarii nu exclude posibilitatea ca pacienta sa fie in perioada fertila.)

insuficienta ovariana prematura confirmata de catre un medic specialist ginecolog

salpingo-ovarectomie bilaterala sau histerectomie in antecedente

genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterina.

Recomandari

Lenalidomida este contraindicata femeilor aflate in perioada fertila, cu exceptia cazurilor in care sunt indeplinite toate conditiile urmatoare:

pacienta intelege riscul teratogen prevazut pentru fat

pacienta intelege necesitatea utilizarii unor masuri contraceptive eficace, in mod continuu, incepand cu cel putin 4 saptamani inaintea initierii tratamentului, pe toata durata tratamentului si timp de cel putin 4 saptamani dupa intreruperea definitiva a tratamentului

pacienta aflata in perioada fertila trebuie sa urmeze toate recomandarile privind masurile contraceptive eficace, chiar daca prezinta amenoree

pacienta trebuie sa fie capabila sa aplice masurile contraceptive eficace

pacienta este informata si intelege posibilele consecintele ale unei sarcini, precum si necesitatea de a consulta imediat un medic, in cazul in care exista riscul de a fi gravida

pacienta intelege necesitatea de a incepe tratamentul imediat dupa ce i se elibereaza lenalidomida, in urma obtinerii unui rezultat negativ la testul de sarcina

pacienta intelege necesitatea de a efectua teste de sarcina si accepta efectuarea acestora la fiecare cel putin 4 saptamani, cu exceptia cazurilor de sterilizare tubara confirmata

pacienta confirma ca intelege riscurile si precautiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

Pentru pacientii de sex masculin carora li se administreaza lenalidomida, datele farmacocinetice au demonstrat ca lenalidomida este prezenta in sperma umana in cantitati extrem de mici in cursul tratamentului si este nedetectabila in sperma umana dupa 3 zile de la oprirea administrarii substantei la subiectii sanatosi (vezi pct. 5.2). Ca masura de precautie, si luand in considerare categoriile speciale de pacienti cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficienta renala, toti pacientii de sex masculin carora li se administreaza lenalidomida trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii:

sa inteleaga riscul teratogen prevazut, in cazul in care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate in perioada fertila

sa inteleaga necesitatea utilizarii prezervativelor daca au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate in perioada fertila si care nu utilizeaza masuri contraceptive eficace (chiar daca pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului si timp de cel putin 7 zile dupa intreruperea administrarii dozelor si/sau oprirea tratamentului.

sa inteleaga faptul ca, daca partenera sa ramane gravida in timp ce pacientul se afla sub tratament lenalidomida, sau la scurt timp dupa ce acesta a incetat sa ia lenalidomida, pacientul trebuie sa isi informeze imediat medicul curant si sa isi trimita partenera la un medic specializat sau cu experienta in teratologie, pentru evaluare si recomandari.

Pentru femeile aflate in perioada fertila, medicul care prescrie medicamentul trebuie sa se asigure ca:

pacienta indeplineste conditiile specificate in Programul de prevenire a sarcinii, incluzand confirmarea faptului ca pacienta are o capacitate adecvata de intelegere

pacienta a luat cunostinta de conditiile mentionate mai sus.

Contraceptie

Femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze cel putin o metoda contraceptiva eficace timp de cel putin 4 saptamani inainte de tratament, pe durata tratamentului si timp de cel putin 4 saptamani dupa intreruperea definitiva a tratamentului cu lenalidomida, inclusiv pe durata intreruperii temporare a tratamentului, cu exceptia cazului in care pacienta se angajeaza sa mentina o abstinenta totala si continua, confirmata lunar. Daca nu utilizeaza o metoda contraceptiva eficace, pacienta trebuie sa se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandari privind initierea contraceptiei.

Urmatoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

implantul

dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)

acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard

sterilizarea tubara

rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmata prin doua analize ale spermei cu rezultate negative

anticonceptionale care inhiba ovulatia care contin numai progesteron (desogestrel)

Datorita faptului ca pacientele cu mielom multiplu, carora li se administreaza lenalidomida in cadrul unui tratament combinat, si, in mai mica masura, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice si limfom cu celule de manta carora li se administreaza lenalidomida in monoterapie, prezinta un risc crescut de tromboembolie venoasa, nu se recomanda administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Daca o pacienta utilizeaza in mod obisnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie inlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se mentine timp de 4-6 saptamani dupa intreruperea administrarii unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusa in timpul tratamentului concomitent cu dexametazona (vezi pct. 4.5).

Implanturile si dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezinta un risc crescut de infectie in momentul insertiei si de aparitie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluata necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, in special la pacientele cu neutropenie.

Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt in general recomandate, datorita riscului potential de infectie in momentul insertiei si de aparitie a unor pierderi de sange semnificative la menstruatie, care pot determina complicatii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

Teste de sarcina

Conform prevederilor locale, femeile aflate in perioada fertila trebuie sa efectueze, sub supraveghere medicala, teste de sarcina avand o sensibilitate de cel putin 25 mUI/ml, asa cum este descris in

continuare. Aceasta cerinta include femeile aflate in perioada fertila, care practica o abstinenta totala si continua. In mod ideal, testul de sarcina, emiterea prescriptiei medicale si eliberarea medicamentului trebuie efectuate in aceeasi zi. La femeile aflate in perioada fertila, lenalidomida trebuie eliberata intr- un interval de 7 zile de la data emiterii prescriptiei medicale.

Inaintea initierii tratamentului

Testul de sarcina trebuie efectuat, sub supraveghere medicala, in timpul consultatiei medicale in care se prescrie lenalidomida sau intr-un interval de 3 zile inaintea consultatiei, in conditiile in care pacienta a utilizat o metoda contraceptiva eficace timp de cel putin 4 saptamani. Testul trebuie sa confirme faptul ca pacienta nu este gravida in momentul initierii tratamentului cu lenalidomida.

Monitorizarea pacientelor si incheierea tratamentului

Testul de sarcina trebuie repetat, sub supraveghere medicala, la fiecare cel putin 4 saptamani, inclusiv dupa cel putin 4 saptamani de la incheierea tratamentului, cu exceptia cazurilor de sterilizare tubara confirmata. Aceste teste de sarcina trebuie efectuate in ziua consultatiei medicale in care se prescrie medicamentul sau in interval de 3 zile inaintea acestei consultatii.

Precautii suplimentare

Pacientii trebuie instruiti sa nu dea niciodata acest medicament altei persoane, iar la sfarsitul tratamentului sa restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigura.

Pacientii nu trebuie sa doneze sange, material seminal si sperma in timpul tratamentului (inclusiv in perioadele de intrerupere a administrarii dozelor) si timp de cel putin 7 zile dupa intreruperea tratamentului cu lenalidomida.

Profesionistii din domeniul sanatatii si persoanele care au grija de pacienti trebuie sa poarte manusi de unica folosinta la manipularea blisterului sau capsulei.

Femeile gravide sau care suspecteaza ca ar putea fi gravide nu trebuie sa manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).

Materiale educative, restrictii privind prescrierea si distributia

Pentru a ajuta pacientii sa evite expunerea fatului la lenalidomida, detinatorul autorizatiei de punere pe piata va furniza personalului medical materiale educative care sa accentueze atentionarile privind efectul teratogen prevazut al lenalidomidei si sa ofere recomandari cu privire la utilizarea metodelor contraceptive inaintea inceperii tratamentului, precum si la necesitatea efectuarii testelor de sarcina.

Medicul care prescrie tratamentul trebuie sa informeze pacientii si pacientele cu privire la riscul teratogen prevazut si masurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate in Programul de prevenire a sarcinii si sa puna la dispozitia pacientilor brosura cu material educativ adecvat pentru pacient, cardul pacientului si/sau un instrument echivalent, in conformitate cu sistemul national de implementare a cardurilor pentru pacienti. In colaborare cu fiecare Autoritate Nationala Competenta a fost implementat un sistem de distributie controlata la nivel national. Sistemul de distributie controlata include utilizarea unui card al pacientului si/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii si/sau distributiei si de colectare a datelor detaliate referitoare la indicatii, pentru a monitoriza indeaproape utilizarea in afara indicatiilor de pe eticheta in cadrul teritoriului national. In mod ideal, testul de sarcina, eliberarea prescriptiei medicale si distributia ar trebui sa aiba loc in aceeasi zi.

Distributia lenalidomidei la femeile aflate la varsta fertila trebuie sa aiba loc in interval de 7 zile de la prescriere si dupa un rezultat negativ al unui test de sarcina, supravegheat medical.

Prescrierile pentru femeile aflate in perioada fertila pot fi pentru o durata maxima de tratament de 4 saptamani, conform schemelor de administrare pentru indicatiile aprobate (vezi pct. 4.2), iar prescrierile pentru toti ceilalti pacienti pot fi pentru o durata maxima de tratament de 12 saptamani.

Alte atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Infarctul miocardic

Infarctul miocardic a fost raportat la pacientii sub tratament cu lenalidomida, in special la cei cu

factori de risc cunoscuti si in primele 12 luni de utilizare in asociere cu dexametazona. Pacientii cu factori de risc cunoscuti – inclusiv antecedente de tromboza – trebuie sa fie monitorizati indeaproape si trebuie sa se ia masuri pentru a se incerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arteriala si hiperlipidemie).

Evenimente de tromboembolie venoasa si arteriala

La pacientii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasa (predominant tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara). Riscul de tromboembolie venoasa a fost observat in masura mai mica la administrarea lenalidomidei in asociere cu melfalan si prednison.

La pacientii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice si limfom cu celule de manta, tratamentul cu lenalidomida in monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasa (predominant tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara), fata de pacientii cu mielom multiplu tratati cu lenalidomida in asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 si 4.8).

La pacientii cu mielom multiplu, combinatia de lenalidomida si dexametazona este asociata cu o crestere a riscului de tromboembolie arteriala (predominant infarct miocardic si eveniment cerebrovascular), aceasta crestere fiind observata intr-o mai mica masura in cazul administrarii de lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison. Riscul de tromboembolie arteriala este mai scazut la pacientii cu mielom multiplu tratati cu lenalidomida in monoterapie decat la pacientii cu mielom multiplu tratati cu lenalidomida in combinatie cu alt medicament.

In consecinta, pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru aparitia tromboemboliei – inclusiv tromboza anterioara – trebuie sa fie monitorizati indeaproape. Trebuie sa se ia masuri pentru a se incerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arteriala si hiperlipidemie). Administrarea concomitenta a medicamentelor care stimuleaza eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot creste, de asemenea, riscul aparitiei unei tromboze la acesti pacienti. In consecinta, medicamentele care stimuleaza eritropoieza sau alte medicamente care pot creste riscul trombozei, cum sunt cele folosite in terapia de substitutie hormonala, trebuie utilizate cu prudenta la pacientii cu mielom multiplu carora li se administreaza lenalidomida in asociere cu dexametazona. Tratamentul cu medicamente care stimuleaza eritropoieza trebuie intrerupt cand concentratia hemoglobinei depaseste 12 g/dl.

Se recomanda ca pacientii si medicii sa urmareasca cu atentie aparitia semnelor si simptomelor de tromboembolie. Pacientii trebuie instruiti sa solicite asistenta medicala daca prezinta simptome cum sunt dispneea, durerea toracica, tumefierea membrelor superioare si inferioare. Se recomanda un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, in special la pacientii prezentand factori suplimentari de risc pentru aparitia trombozei. Decizia administrarii unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luata dupa evaluarea atenta a factorilor de risc preexistenti in cazul fiecarui pacient.

Daca pacientul sufera orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie sa se inceapa terapia anticoagulanta standard. Dupa stabilizarea starii pacientului cu tratamentul anticoagulant si tratarea oricaror complicatii ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomida poate fi reluat la doza initiala, in functie de analiza beneficiu-risc. Pacientul trebuie sa continue terapia anticoagulanta pe parcursul tratamentului cu lenalidomida.

Hipertensiune pulmonara

La pacientii tratati cu lenalidomida au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonara, dintre care unele letale. Pacientii trebuie evaluati pentru depistarea semnelor si simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente inainte de initierea si in timpul tratamentului cu lenalidomida.

Neutropenia si trombocitopenia

Efectele toxice principale care limiteaza doza de lenalidomida sunt reprezentate de neutropenie si trombocitopenie. Pentru monitorizarea citopeniilor, la initierea tratamentului cu lenalidomida, saptamanal, in decursul primelor 8 saptamani de tratament si, ulterior, lunar, trebuie efectuata o hemoleucograma completa, inclusiv determinarea numarului de leucocite si formula leucocitara,

determinarea numarului de trombocite, a hemoglobinei si a hematocritului. La pacientii cu limfom cu celule de manta, schema de monitorizare trebuie sa includa monitorizarea la fiecare 2 saptamani in Ciclurile 3 si 4 si la inceputul fiecarui ciclu dupa aceea.

La pacientii cu limfom folicular, schema de monitorizare trebuie sa includa monitorizarea saptamanala in primele 3 saptamani ale Ciclului 1 (28 zile), la fiecare 2 saptamani in timpul ciclurilor 2 – 4 si la inceputul fiecarui ciclu dupa aceea. Poate fi necesara intreruperea administrarii si/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

In cazul aparitiei neutropeniei, medicul trebuie sa ia in considerare posibilitatea utilizarii factorilor de crestere pentru tratarea pacientilor.

Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat episoadele febrile.

Se recomanda ca pacientii si medicii sa urmareasca cu atentie aparitia semnelor si simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv petesii si epistaxis, in special in cazul pacientilor carora li se administreaza medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburari hemoragice).

Administrarea concomitenta a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuata cu prudenta.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacientii care au fost supusi TACS si sunt tratati cu terapie de intretinere cu lenalidomida

Reactiile adverse din CALGB 100104 au inclus evenimente raportate dupa administrarea de melfalan in doze crescute si TACS (HDM/TACS), precum si evenimente din perioada tratamentului de intretinere. O a doua analiza a identificat evenimente care au aparut dupa inceperea tratamentului de intretinere. In IFM 2005-02, reactiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de intretinere.

In ansamblu, neutropenia de Gradul 4 a fost observata cu o frecventa mai mare in grupurile cu terapie de intretinere cu lenalidomida comparativ cu grupurile cu terapie de intretinere cu placebo in cadrul a 2 studii care au evaluat intretinerea cu lenalidomida la pacientii cu MMND care au fost supusi TACS (32,1% fata de 26,7% [16,1% fata de 1,8% dupa inceperea tratamentului de intretinere in CALGB 100104 si, respectiv, 0,3% fata de 0% in IFM 2005-02). Pacientii trebuie consiliati sa raporteze prompt episoadele febrile, putand fi necesara o intrerupere a tratamentului si/sau reduceri ale dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 si 4 a fost observata cu o frecventa mai mare in grupurile cu terapie de intretinere cu lenalidomida comparativ cu grupurile cu terapie de intretinere cu placebo in cadrul a 4 studii care au evaluat intretinerea cu lenalidomida la pacientii cu MMND care au fost supusi TACS (37,5% fata de 30,3% [17,9% fata de 4,1% dupa inceperea tratamentului de intretinere] in CALGB 100104 si, respectiv, 13,0% fata de 2,9% in IFM 2005-02). Se recomanda ca pacientii si medicii sa monitorizeze cu atentie aparitia semnelor si simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv petesii si epistaxis, in special in cazul pacientilor carora li se administreaza medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburari hemoragice).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti neeligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona

Neutropenia de gradul 4 a fost observata cu o frecventa mai scazuta in grupul de tratament cu lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona (RVd) comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (2,7% fata de 5,9%) in cadrul studiului SWOG S0777. Neutropenia febrila de gradul 4 a fost raportata cu frecvente similare in grupele de tratament cu RVd si Rd (0,0% fata de 0,4%).

Pacientii trebuie instruiti sa raporteze cu promptitudine episoadele febrile; poate fi necesara intreruperea tratamentului si/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observata cu o frecventa mai crescuta in grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (17,2% fata de 9,4%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu dexametazona in doza mica

Neutropenia de Gradul 4 a fost observata in masura mai mica in cadrul grupurilor de tratament cu lenalidomida in asociere cu dexametazona decat in grupul comparator (8,5% din grupurile Rd [tratament continuu] si Rd18 [tratament pe parcursul a 18 cicluri de patru saptamani] comparativ cu 15% in grupul celor tratati cu melfalan/prednison/talidomida, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrila de gradul 4 au fost concordante cu grupul comparator (0,6% la pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona din grupurile Rd si Rd18 comparativ cu 0,7% in grupul celor tratati cu melfalan/prednison/talidomida, vezi pct. 4.8).

Trombocitopenia de Gradul 3 sau 4 a fost observata in mai mica masura in cadrul grupurilor de tratament Rd si Rd18 decat in grupul comparator (8,1% comparativ cu, respectiv, 11,1%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison

In studiile clinice la pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomida si melfalan si prednison este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a neutropeniei de Gradul 4 (34,1% in grupul de tratament cu melfalan, prednison si lenalidomida, urmat de lenalidomida [MPR+R] si la pacientii tratati cu melfalan, prednison si lenalidomida, urmat de placebo [MPR+p] comparativ cu 7,8% la pacientii tratati cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrila de Gradul 4 au fost observate mai putin frecvent (1,7% la pacientii tratati cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% la pacientii tratati cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

La pacientii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomida si melfalan si prednison este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a trombocitopeniei de Gradul 3 si gradul 4 (40,4% la pacientii tratati cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 13,7% la pacientii tratati cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

Mielom multiplu : pacienti cu cel putin un tratament anterior

La pacientii cu mielom multiplu cu cel putin un tratament anterior, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a neutropeniei de Gradul 4 (5,1% dintre pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona, comparativ cu 0,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo/dexametazona; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrila de Gradul 4 au fost observate mai putin frecvent (0,6% dintre pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona, comparativ cu 0,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo/dexametazona; vezi pct. 4.8).

La pacientii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a trombocitopeniilor de Gradul 3 si de Gradul 4 (9,9% si, respectiv, 1,4% dintre pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona, comparativ cu 2,3% si 0,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo/dexametazona; vezi pct. 4.8).

Sindroame mielodisplazice

La pacientii cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomida este asociat cu o incidenta mai mare a neutropeniei de Gradul 3 si 4 si trombocitopeniei, comparativ cu pacientii carora li se administreaza placebo (vezi pct. 4.8).

Limfom cu celule de manta

Tratamentul cu lenalidomida la pacientii cu limfom cu celule de manta este asociat cu o mai mare incidenta a neutropeniei de Gradul 3 si 4, comparativ cu pacientii din grupul de control (vezi pct. 4.8).

Limfom folicular

Combinatia de lenalidomida si rituximab la pacientii cu limfom folicular este asociata cu o frecventa crescuta a neutropeniei de gradul 3 si 4, comparativ cu pacientii din grupul cu placebo/rituximab.

Episoadele de neutropenie febrila si trombocitopenie de gradul 3 si 4 au fost observate mai frecvent in grupul cu lenalidomida/rituximab (vezi pct. 4.8).

Tulburari tiroidiene

S-au raportat cazuri de hipotiroidism si cazuri de hipertiroidism. Se recomanda un control optim al

comorbiditatilor inaintea initierii tratamentului. Se recomanda monitorizarea initiala si continua a functiei tiroidiene.

Neuropatia periferica

Lenalidomida este asemanatoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaste ca determina o neuropatie periferica grava.

Nu s-a inregistrat o crestere in aparitia neuropatiei periferice pentru lenalidomida in asociere cu dexametazona sau melfalan si prednison sau pentru lenalidomida in monoterapie sau pentru utilizarea de lunga durata a lenalidomidei in tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat.

Combinatia de lenalidomida cu bortezomib si dexametazona administrate pe cale intravenoasa la pacienti cu mielom multiplu este asociata cu o frecventa crescuta a neuropatiei periferice. Frecventa a fost mai scazuta in cazul administrarii bortezomib pe cale subcutanata. Pentru mai multe informatii, vezi pct. 4.8 si RCP pentru bortezomib.

Reactia de exacerbare tumorala si sindromul de liza tumorala

Deoarece lenalidomida are actiune antineoplazica, administrarea sa poate determina aparitia complicatiilor datorate sindromului de liza tumorala (SLT). Au fost raportate cazuri de SLT si reactie de exacerbare tumorala (RET), inclusiv cazuri fatale (vezi pct. 4.8). Pacientii care prezinta riscul de a dezvolta SLT si RET sunt cei care prezinta inainte de tratament o incarcatura tumorala mare. Trebuie sa se actioneze cu prudenta atunci cand lenalidomida este introdusa in tratamentul acestor pacienti.

Acesti pacienti trebuie monitorizati indeaproape, in special in timpul primului ciclu sau la cresterea dozei, si se impune adoptarea masurilor de precautie corespunzatoare.

Limfom cu celule de manta

Se recomanda monitorizarea si evaluarea atenta pentru depistarea RET. Pacientii cu o valoare a Indicelui de prognostic international pentru limfom cu celule de manta (MIPI) mare in momentul diagnosticarii sau cu tumori voluminoase (cel putin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) inaintea inceperii tratamentului pot fi expusi riscului de RET. Reactia de exacerbare tumorala poate imita progresia bolii (PB). Pacientii din studiile MCL-002 si MCL-001 care au manifestat RET de gradul 1 si 2 au fost tratati cu corticosteroizi, AINS si/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta masuri terapeutice pentru RET trebuie sa se ia dupa evaluarea clinica atenta a fiecarui pacient in parte (vezi pct. 4.2 si pct. 4.8).

Limfom folicular

Se recomanda monitorizarea si evaluarea atenta pentru depistarea RET. Reactia de exacerbare tumorala poate imita PB. Pacientii care au manifestat RET de gradul 1 si 2 au fost tratati cu corticosteroizi, AINS si/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta masuri terapeutice pentru RET trebuie sa se ia dupa evaluarea clinica atenta a fiecarui pacient in parte (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Se recomanda monitorizarea si evaluarea atenta pentru depistarea SLT. Pacientii trebuie sa fie bine hidratati si sa li se administreze profilaxie pentru SLT; in plus, li se va recolta saptamanal sange pentru efectuarea analizelor de biochimie in timpul primului ciclu sau pentru mai mult timp, dupa cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Incarcatura tumorala

Limfom cu celule de manta

Lenalidomida nu este recomandata pentru tratamentul pacientilor cu incarcatura tumorala mare, daca sunt disponibile alte optiuni de tratament.

Deces prematur

In cadrul studiului MCL-002, a existat o crestere generala evidenta a deceselor premature (in decurs de 20 saptamani). Pacientii cu incarcatura tumorala mare la momentul initial sunt supusi unui risc crescut de deces prematur, inregistrandu-se 16/81 (20%) decese premature in grupul cu lenalidomida si 2/28 (7%) decese premature in grupul de control. In decurs de 52 saptamani, cifrele corespunzatoare au fost 32/81 (40%) si 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

Evenimente adverse

In cadrul studiului MCL-002, in timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienti cu incarcatura tumorala mare au fost retrasi din tratament in grupul cu lenalidomida, comparativ cu 1/28 (4%) in grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacientii cu incarcatura tumorala mare in timpul ciclului de tratament 1 in grupul cu lenalidomida a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%).

Prin urmare, pacientii cu incarcatura tumorala mare trebuie atent monitorizati pentru a depista reactiile adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semnele de aparitie a reactiei de exacerbare tumorala (RET).

Consultati pct. 4.2 pentru ajustarile dozelor in caz de RET. Incarcatura tumorala mare a fost definita ca fiind cel putin o leziune cu diametrul ≥ 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥ 3 cm.

Reactii alergice si reactii cutanate severe

S-au raportat cazuri de reactii alergice inclusiv angioedem, reactie anafilactica si reactii cutanate severe, inclusiv SSJ, TEN si DRESS, la pacientii tratati cu lenalidomida (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie informati cu privire la semnele si simptomele acestor reactii de catre medicii lor prescriptori si trebuie sa li se recomande sa solicite imediat asistenta medicala daca dezvolta aceste simptome.

Tratamentul cu lenalidomida trebuie oprit in cazul angioedemului, reactiei anafilactice, eruptiilor cutanate exfoliative sau buloase sau daca se suspecteaza SSJ, NET sau DRESS si nu trebuie reluat dupa ce a fost oprit din cauza aparitiei acestor reactii. Intreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomida trebuie luate in considerare in cazul altor forme de reactii cutanate, in functie de severitate. Pacientii cu antecedente de reactii alergice in timpul tratamentului cu talidomida, trebuie strict monitorizati, deoarece in literatura de specialitate s-a raportat o posibila reactie incrucisata intre lenalidomida si talidomida. Pacientilor cu antecedente de eruptie cutanata severa asociata cu tratamentul cu talidomida nu trebuie sa li se administreze lenalidomida.

Tumori maligne primare suplimentare

In studiile clinice la pacientii cu mielom multiplu carora li s-a administrat anterior lenalidomida/dexametazona (3,98 la 100 persoane-ani), s-a observat o crestere a incidentei tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) [cazuri de leucemie mieloida acuta (LMA), sindrom mielodisplazic (SMD)] comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 persoane-ani). TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase.

Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide.

In cadrul studiilor clinice la pacienti cu mielom multiplu nou diagnosticat neeligibili pentru transplant, s-a observat o incidenta de 4,9 ori mai mare a TMPS hematologice (cazuri de LMA, SMD) la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison pana la progresia bolii (1,75 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan in asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani).

S-a observat o incidenta de 2,12 ori mai mare a TMPS solide la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida (9 cicluri) in asociere cu melfalan si prednison (1,57 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan in asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani).

La pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu dexametazona pana la progresia bolii sau timp de 18 luni, incidenta TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a inregistrat niveluri crescute comparativ cu administrarea de talidomida in asociere cu melfalan si prednison (0,79 la

100 persoane-ani).

S-a observat o incidenta de 1,3 ori mai mare a TMPS solide la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu dexametazona pana la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani) comparativ cu talidomida in asociere cu melfalan si prednison (1,19 la

100 persoane-ani).

La pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona, rata incidentei TMPS hematologice a fost de 0,00 – 0,16 per

100 persoane-ani, iar rata incidentei TMPS solide, de 0,21 – 1,04 per 100 persoane-ani.

Riscul crescut de tumori maligne primare suplimentare asociat cu lenalidomida este relevant, de asemenea, in contextul NDMM dupa transplantul de celule stem. Desi acest risc nu este complet caracterizat, el trebuie avut in vedere atunci cand se ia in considerare si se utilizeaza lenalidomida pentru aceste cazuri.

Rata incidentei afectiunilor hematologice maligne, mai ales LMA, SMD si tumori maligne cu celule B (inclusiv limfom Hodgkin), a fost de 1,31 per 100 persoane-ani pentru bratul cu tratament cu lenalidomida si 0,58 per 100 persoane-ani pentru bratul cu tratament placebo (1,02 per 100 persoane- ani pentru pacientii expusi la lenalidomida dupa TACS si 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacientii care nu au fost expusi la lenalidomida dupa TACS). Rata incidentei TMPS solide a fost de 1,36 per 100 persoane-ani pentru bratul cu tratament cu lenalidomida si 1,05 per 100 persoane-ani pentru bratul cu tratament placebo (1,26 per 100 persoane-ani pentru pacientii expusi la lenalidomida dupa TACS si 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacientii care nu au fost expusi la lenalidomida dupa TACS).

Riscul aparitiei TMPS hematologice trebuie avut in vedere inaintea inceperii tratamentului cu lenalidomida, fie in asociere cu melfalan, fie imediat dupa administrarea de melfalan in doza mare si TACS. Medicii trebuie sa evalueze atent pacientii inaintea si in timpul tratamentului, utilizand metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza aparitia TMPS si sa instituie tratamentul dupa cum este indicat.

Progresia catre leucemie mieloida acuta in SMD cu risc scazut si intermediar-1

Cariotip

Variabilele initiale, incluzand o citogenetica complexa, sunt asociate cu progresia catre LMA la subiectii depedenti de transfuzii si cu anomalie Del (5q). In cadrul unei analize combinate a doua studii clinice cu lenalidomida in sindroamele mielodisplazice cu risc scazut si intermediar-1, subiectii cu citogenetica complexa au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie catre LMA estimat la 2 ani (38,6%). Frecventa estimata a progresiei catre LMA la 2 ani la pacientii cu anomalie izolata Del (5q) a fost de 13,8% comparativ cu 17,3% pentru pacientii cu Del (5q) si o anomalie citogenetica suplimentara.

In consecinta, nu se cunoaste raportul beneficiu/risc al lenalidomidei cand SMD este asociat cu Del (5q) si citogenetica complexa.

Statusul TP53

O mutatie TP53 este prezenta la 20-25% dintre pacientii cu SMD cu risc scazut asociat cu Del 5q si este asociata cu un risc mai mare de progresie catre leucemia mieloida acuta (LMA). Intr-o analiza post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomida in sindroamele mielodisplazice cu risc scazut sau intermediar-1 (MDS-004), frecventa estimata a progresiei catre LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacientii cu pozitivitate IHC-p53 TP53 (nivel de testare 1% a coloratiei nucleare intense, utilizand o evaluare imunohistochimica a proteinei p53 ca substituent pentru mutatia TP53) si de 3,6% la pacientii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038) (vezi pct. 4.8).

Progresia in alte neoplasme in limfomul cu celule de manta

In cazul limfomului cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B si cancerul de piele nemelanomatos (CPNM) reprezinta riscuri identificate.

Tumori maligne primare suplimentare in limfomul folicular

In cadrul unui studiu clinic privind iNHL recidivant/refractar, care a inclus pacienti cu limfom folicular, nu s-a observat un risc crescut de aparitie a TMPS in grupul cu lenalidomida/rituximab comparativ cu grupul placebo/rituximab. TMPS hematologice de LMA au avut o rata de incidenta de 0,29 la 100 persoane-ani in grupul cu lenalidomida/rituximab, comparativ cu 0,29 la 100 persoane-ani la pacientii carora li s-a administrat placebo/rituximab. Rata de incidenta a TMPS hematologice si solide (excluzand cancerul de piele nemelanomatos) a fost de 0,87 la 100 persoane-ani in grupul cu lenalidomida/rituximab, comparativ cu 1,17 la 100 persoane-ani la pacientii carora li s-a administrat placebo/rituximab, cu o perioada mediana de urmarire de 30,59 luni (interval cuprins intre 0,6 si

50,9 luni).

Cancerele de piele nemelanomatoase reprezinta riscuri identificate si includ carcinoamele cutanate cu celule scuamoase sau carcinoamele cu celule bazale.

Medicii trebuie sa monitorizeze pacientii pentru a depista aparitia TMPS. Atunci cand se ia in considerare tratamentul cu lenalidomida, trebuie avut in vedere atat beneficiul potential al tratamentului cu lenalidomida, cat si riscul de TMPS.

Tulburari hepatice

Insuficienta hepatica, incluzand cazurile letale, a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in cadrul unui tratament combinat: s-au raportat insuficienta hepatica acuta, hepatita toxica, hepatita citolitica, hepatita colestatica si hepatita mixta citolitica/colestatica. Mecanismele hepatotoxicitatii severe induse medicamentos raman necunoscute, desi, in unele cazuri, boala hepatica virala preexistenta, nivelurile initiale ridicate ale enzimelor hepatice si, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc.

S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor functiei hepatice, in general asimptomatice si reversibile dupa intreruperea administrarii dozelor. Dupa ce parametrii revin la valorile initiale se poate lua in considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici.

Lenalidomida este excretata prin rinichi. Ajustarea dozei este importanta la pacientii cu insuficienta renala pentru a se evita concentratiile plasmatice crescute care pot determina un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse hematologice si hepatotoxicitatii cu frecventa mai mare. Se recomanda monitorizarea functiei hepatice, in special in cazul in care exista o infectie hepatica virala in antecedente sau concomitenta, sau cand lenalidomida este asociata cu medicamente despre care se cunoaste faptul ca provoaca disfunctie hepatica.

Infectie cu sau fara neutropenie

Pacientii cu mielom multiplu sunt predispusi la aparitia infectiilor, inclusiv pneumonie. S-a observat o rata mai mare de aparitie a infectiilor la administrarea concomitenta de lenalidomida cu dexametazona, comparativ cu MPT la pacientii cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant si tratament de intretinere cu lenalidomida in comparatie cu placebo, la pacientii cu MMND care au fost supusi TACS. Infectiile de gradul ≥ 3 au aparut in contextul neutropeniei la mai putin de o treime din pacienti. Pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru infectii trebuie monitorizati cu atentie. Toti pacientii trebuie sa fie consiliati sa ceara asistenta medicala cu promptitudine, la primul semn de infectie (de exemplu tuse, febra etc.), permitand astfel tratamentul precoce, in scopul reducerii severitatii.

Reactivare virala

La pacientii carora li s-a administrat lenalidomida au fost raportate cazuri de reactivare virala, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului varicelo-zosterian sau a virusului hepatitic B (VHB).

Unele dintre cazurile de reactivare virala au avut rezultat letal.

Unele dintre cazurile de reactivare a virusului varicelo-zosterian au determinat herpes zoster diseminat, meningita cu virusul varicelo-zosterian sau herpes zoster oftalmic, care au impus suspendarea temporara sau incetarea definitiva a tratamentului cu lenalidomida si administrarea tratamentului antiviral adecvat.

Reactivarea hepatitei B a fost raportata cu frecventa rara la pacientii infectati anterior cu virusul hepatitic B carora li s-a administrat lenalidomida. Unele dintre aceste cazuri au progresat la insuficienta hepatica acuta, determinand intreruperea tratamentului cu lenalidomida si administrarea tratamentului antiviral adecvat. Statusul infectiei cu virus hepatitic B trebuie stabilit inainte de initierea tratamentului cu lenalidomida. Pentru pacientii cu rezultat pozitiv la testul privind infectia cu VHB, se recomanda consultarea unui medic cu experienta in tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu precautie la utilizarea lenalidomidei la pacienti infectati anterior cu VHB, inclusiv pacienti cu status pozitiv anti-HBc, dar AgHBs negativ. Acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie pentru depistarea semnelor si simptomelor de infectie activa cu VHB pe parcursul tratamentului.

Pacienti cu mielom multiplu nou diagnosticat

S-a inregistrat o rata mai mare a intolerantei (evenimente adverse de Gradul 3 sau 4, evenimente adverse grave, intreruperea tratamentului) in cazul administrarii lenalidomidei in cadrul unui tratament combinat la pacientii cu varsta mai mare 75 ani, stadiu ISS III, status ECOG PS≤2 sau Clcr mai mic 60 ml/minut.

Pacientii trebuie sa fie evaluati cu atentie privind capacitatea de toleranta a lenalidomidei in cadrul unui tratament combinat, luand in considerare varsta, stadiul ISS III, statusul ECOG PS≤2 sau Clcr mai mic 60 ml/minut (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Cataracta

Cataracta a fost raportata cu frecventa sporita la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu dexametazona, in special in cazul utilizarii de lunga durata. Se recomanda monitorizarea regulata a acuitatii vizuale.

Leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP)

In asociere cu lenalidomida au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP), inclusiv cazuri de deces. LMP a fost raportata dupa cateva luni sau cativa ani de la inceperea tratamentului cu lenalidomida. In general, cazurile au fost raportate la pacienti care luau concomitent dexametazona sau luasera anterior tratament cu alte chimioterapice imunosupresoare. Medicii trebuie sa ii monitorizeze pe pacienti la intervale regulate si trebuie sa ia in considerare LMP in stabilirea diagnosticului diferential la pacientii cu simptome neurologice ori semne sau simptome cognitive sau comportamentale noi sau care se agraveaza. De asemenea, pacientilor trebuie sa li se spuna sa isi informeze partenerul sau persoanele care au grija de pacienti cu privire la tratament, deoarece este posibil ca aceste persoane sa observe simptome de care pacientul nu isi da seama.

Evaluarea pentru LMP trebuie sa se bazeze pe examenul neurologic, investigatii imagistice prin rezonanta magnetica ale creierului si analiza lichidului cefalorahidian pentru depistarea ADN-ului virusului John Cunningham (JCV) prin reactia in lant a polimerazei (PCR) sau biopsie cerebrala cu testare pentru depistarea JCV. Un rezultat negativ al testului PCR pentru depistarea JCV nu exclude LMP. Este posibil sa se impuna urmarirea si evaluarea ulterioara daca nu poate fi stabilit alt diagnostic.

Daca se suspecteaza LMP, administrarea medicamentului trebuie sa fie suspendata pana la excluderea diagnosticului de LMP. Daca se confirma LMP, tratamentul cu lenalidomida trebuie intrerupt permanent.

Intoleranta la lactoza

Capsulele de Lenalidomide Accord contin lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau cu sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Medicamentele care stimuleaza eritropoieza sau alte medicamente care pot creste riscul trombozei, cum sunt cele folosite in terapia de substitutie hormonala, trebuie utilizate cu prudenta la pacientii cu mielom multiplu carora li se administreaza lenalidomida in asociere cu dexametazona (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Contraceptivele orale

Nu s-au efectuat studii privind interactiunile cu contraceptivele orale. Lenalidomida nu este un inductor enzimatic. Intr-un studiu in vitro cu hepatocite umane, lenalidomida, in diferite concentratii testate, nu a provocat inductia CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4/5. In consecinta nu se asteapta o inductie care sa duca la scaderea eficacitatii medicamentelor, inclusiv a contraceptivelor hormonale, in cazul administrarii lenalidomidei in monoterapie. Cu toate acestea, se cunoaste faptul ca dexametazona este un inductor slab pana la moderat al CYP3A4 si este posibil sa

afecteze si alte enzime si proteine de transport. Nu poate fi exclusa posibilitatea unei reduceri a eficacitatii contraceptivelor orale in timpul tratamentului cu lenalidomida. Trebuie adoptate masuri eficace pentru evitarea sarcinii (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Warfarina

Administrarea unor doze multiple de lenalidomida 10 mg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unor doze unice de warfarina-R si -S. Administrarea unei doze unice de 25 mg warfarina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lenalidomidei. Cu toate acestea, nu se cunoaste daca exista interactiuni in conditiile utilizarii clinice (tratament concomitent cu dexametazona). Dexametazona este un inductor enzimatic slab pana la moderat; nu se cunoaste efectul acesteia asupra warfarinei. In timpul tratamentului, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiei de warfarina.

Digoxina

Administrarea concomitenta de lenalidomida, in doza de 10 mg o data pe zi, si de digoxina (0,5 mg in doza unica) a determinat cresterea concentratiei plasmatice a digoxinei cu 14%, cu un II (interval de incredere) de 90% [0,52%-28,2%]. Nu se cunoaste daca efectul va fi diferit in utilizarea clinca (doze mai mari de lenalidomida si tratament concomitent cu dexametazona). De aceea, in timpul tratamentului cu lenalidomida, se recomanda monitorizarea concentratiei de digoxina.

Statine

Exista un risc crescut de rabdomioliza cand statinele sunt administrate impreuna cu lenalidomida, iar acesta poate avea efect aditiv. In primele saptamani de tratament este necesara o monitorizare clinica si de laborator sporita.

Dexametazona

Administrarea concomitenta de doze unice sau multiple de dexametazona (40 mg o data pe zi) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei administrata in doze multiple (25 mg o data pe zi).

Interactiuni cu inhibitorii glicoproteinei P (P-gp)

In vitro, lenalidomida este un substrat al P-gp, dar nu este un inhibitor al P-gp. Administrarea concomitenta de doze multiple de chinidina (600 mg, de doua ori pe zi), un inhibitor puternic al P-gp, sau de temsirolimus (25 mg), un inhibitor/substrat moderat al P-gp, nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei (25 mg). Administrarea concomitenta de lenalidomida nu modifica farmacocinetica temsirolimusului.

Sarcina
Din cauza potentialului teratogen, lenalidomida trebuie prescrisa in cadrul unui Program de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4), mai putin daca exista dovezi sigure ca pacientul sau pacienta nu are potential fertil.

Femei aflate in perioada fertila / Contraceptia la barbati si femei

Femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace. In cazul in care o pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu lenalidomida, tratamentul trebuie intrerupt, iar pacienta trebuie sa se adreseze unui medic specialist sau cu experienta in teratologie, pentru evaluare si recomandari. In cazul in care ramane gravida partenera unui pacient de sex masculin aflat in tratament cu lenalidomida, se recomanda ca ea sa se adreseze unui medic specialist sau cu experienta in teratologie, pentru evaluare si recomandari.

Lenalidomida este prezenta in sperma umana in cantitati extrem de mici in cursul tratamentului si este nedetectabila in sperma umana dupa 3 zile de la oprirea administrarii substantei la subiectii sanatosi (vezi pct. 5.2). Ca masura de precautie si luand in considerare categoriile speciale de pacienti cu timp prelungit de eliminare, cum sunt cei cu insuficienta renala, toti pacientii de sex masculin carora li se administreaza lenalidomida trebuie sa utilizeze prezervative pe intreaga durata a tratamentului, in timpul intreruperii temporare a tratamentului si timp de o saptamana dupa intreruperea definitiva a acestuia, daca partenerele lor sunt gravide sau se afla in perioada fertila si nu utilizeaza metode contraceptive.

Sarcina

Lenalidomida este asemanatoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanta activa cu efecte teratogene cunoscute la om, care determina malformatii congenitale grave, cu risc vital.

La maimute lenalidomida a indus malformatii similare celor descrise pentru talidomida (vezi pct. 5.3). De aceea se prevede un efect teratogen al lenalidomidei si lenalidomida este contraindicata in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca lenalidomida se excreta in laptele matern. In consecinta, alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu lenalidomida.

Fertilitatea

Un studiu privind fertilitatea efectuat la sobolan la care s-a administrat lenalidomida in doze de pana la 500 mg/kg (de aproximativ 200 pana la 500 de ori dozele de 25 mg si, respectiv, 10 mg la om, pe baza suprafetei corporale) nu a evidentiat reactii adverse asupra fertilitatii si nici toxicitate parentala.

Condus auto
Lenalidomida are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost observate oboseala, ameteli, somnolenta, vertij si vedere incetosata dupa utilizarea lenalidomidei. In consecinta, se recomanda prudenta in cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacientii care au fost supusi TACS si sunt tratati cu terapie de intretinere cu lenalidomida

Pentru a determina reactiile adverse din CALGB 100104, s-a aplicat o abordare conservativa. Reactiile adverse descrise in Tabelul 1 au inclus evenimente raportate dupa HDM/TACS, precum si evenimente din perioada tratamentului de intretinere. O a doua analiza, care a identificat evenimente ce au aparut dupa inceperea tratamentului de intretinere, sugereaza ca frecventele descrise in Tabelul 1 ar putea fi mai mari decat cele observate in timpul tratamentului de intretinere. In IFM 2005-02, reactiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de intretinere.

Reactii adverse grave observate mai frecvent (≥5%) in cazul intretinerii cu lenalidomida comparativ cu placebo au fost:

pneumonie (10,6%; termen combinat) din IFM 2005-02

infectie pulmonara (9,4% [71,9% dupa inceperea tratamentului de intretinere]), din CALGB

100104

In studiul IFM 2005-02, reactiile adverse observate mai frecvent in timpul tratamentului de intretinere cu lenalidomida versus placebo au fost neutropenie (60,8%), bronsita (47,4%), diaree (38,9%), nazofaringita (34,8%) spasme musculare (33,4%), leucopenie (31,7%), astenie (29,7%), tuse (27,3%), trombocitopenie (23,5%), gastroenterita (22,5%) si febra cu valori mari (20,5%).

In studiul CALGB 100104 reactiile adverse observate mai frecvent in timpul tratamentului de intretinere cu lenalidomida versus placebo au fost neutropenie (79,0% [71,9% dupa inceperea tratamentului de intretinere]), trombocitopenie (72,3% [61,6%]), diaree (54,5% [46,4%]), eruptie

cutanata (31,7% [25,0%]), infectia tractului respirator superior (26,8% [26,8%]), fatigabilitate (22,8%

[17,9%]), leucopenie (22,8% [18,8%]) si anemie (21,0% [13,8%]).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti neeligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona

In studiul SWOG S0777, reactiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) pentru lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona administrate pe cale intravenoasa, comparativ cu lenalidomida in asociere cu dexametazona, au fost:

Hipotensiune arteriala (6,5%), infectie pulmonara (5,7%), deshidratare (5,0%)

Reactiile adverse observate mai frecvent pentru lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona, comparativ cu lenalidomida in asociere cu dexametazona, au fost: Fatigabilitate (73,7%), neuropatie periferica (71,8%), trombocitopenie (57,6%), constipatie (56,1%), hipocalcemie

(50,0%).

Mielom multiplu nou diagnosticat:pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu dexametazona in doza mica

Reactiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) in cazul administrarii de lenalidomida in asociere cu dexametazona in doza mica (Rd si Rd18) comparativ cu melfalan, prednison si talidomida (MPT) au fost:

pneumonie (9,8%)

insuficienta renala (inclusiv acuta) (6,3%)

Reactiile adverse observate mai frecvent in cazul Rd sau Rd18 comparativ cu MPT au fost: diaree (45,5%), fatigabilitate (32,8%), dorsalgie (32,0%), astenie (28,2%), insomnie (27,6%), eruptii cutanate

tranzitorii (24,3%), inapetenta (23,1%), tuse (22,7%), febra (21,4%) si spasme musculare (20,5%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison

Reactiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) in cazul administrarii de melfalan, prednison si lenalidomida, urmata de tratament de intretinere cu lenalidomida (MPR+R) sau in cazul administrarii de melfalan, prednison si lenalidomida, urmata de placebo (MPR+p), comparativ cu administrarea de melfalan, prednison si placebo, urmata de placebo (MPp+p) au fost:

neutropenie febrila (6,0%)

anemie (5,3%)

Reactiile adverse observate mai frecvent in cazul MPR+R sau MPR+p comparativ cu MPp+p au fost: neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocitopenie (70,0%), leucopenie (38,8%), constipatie

(34,0%), diaree (33,3%), eruptii cutanate tranzitorii (28,9%), febra (27,0%), edem periferic (25,0%),

tuse (24,0%), inapetenta (23,7%) si astenie (22,0%).

Mielom multiplu : pacienti cu cel putin un tratament anterior

In doua studii de faza 3 controlate cu placebo, la 353 pacienti cu mielom multiplu s-a administrat asocierea lenalidomida/dexametazona si la 351 pacienti asocierea placebo/dexametazona.

Cele mai grave reactii adverse observate mai frecvent in cazul administrarii de lenalidomida/dexametazona comparativ cu placebo/dexametazona au fost:

tromboembolia venoasa (tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara) (vezi pct. 4.4)

neutropenia de gradul 4 (vezi pct. 4.4)

Cele mai frecvent observate reactii adverse, care au aparut mai frecvent in cazul administrarii lenalidomidei in asociere cu dexametazona comparativ cu placebo si dexametazona in cadrul studiilor clinice cumulate privind mielomul multiplu (MM-009 si MM-010) au fost fatigabilitatea (43,9%), neutropenia (42,2%), constipatia (40,5%), diareea (38,5%), crampele musculare (33,4%), anemia

(31,4%), trombocitopenia (21,5%) si eruptiile cutanate tranzitorii (21,2%).

Sindroame mielodisplazice

Profilul general de siguranta al lenalidomidei la pacientii cu sindroame mielodisplazice se bazeaza pe datele de la un numar total de 286 pacienti, provenite dintr-un studiu de Faza 2 si un studiu de Faza 3 (vezi pct. 5.1). In studiul de Faza 2, toti cei 148 pacienti au primit tratament cu lenalidomida. In studiul de Faza 3, la 69 pacienti s-a administrat lenalidomida 5 mg, la 69 pacienti s-a administrat lenalidomida 10 mg si la 67 pacienti s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului. Majoritatea reactiilor adverse au avut tendinta de a aparea pe parcursul primelor 16 saptamani de tratament cu lenalidomida. Reactiile adverse grave includ:

tromboembolie venoasa (tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara) (vezi pct. 4.4)

neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrila si trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvent observate reactii adverse, care au aparut mai frecvent in grupele la care s-a administrat lenalidomida comparativ cu grupul de control in studiul de Faza 3, au fost neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipatia (19,6%), greata (19,6%), pruritul

(25,4%), eruptiile cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) si spasmele musculare (16,7%).

Limfom cu celule de manta

Profilul general de siguranta al lenalidomidei la pacientii cu limfom cu celule de manta se bazeaza pe datele de la 254 de pacienti dintr-un studiu de faza 2 randomizat, controlat, intitulat MCL-002 (vezi pct. 5.1). In plus, reactiile adverse la medicament provenite din studiul de sustinere MCL-001 au fost incluse in tabelul 3.

Reactiile adverse grave observate mai frecvent in cadrul studiului MCL-002 (cu o diferenta de cel putin 2 puncte procentuale) in grupul cu lenalidomida, comparativ cu grupul de control, au fost:

Neutropenie (3,6%)

Embolie pulmonara (3,6%)

Diaree (3,6%).

Reactiile adverse observate cel mai frecvent care au aparut mai frecvent in grupul cu lenalidomida, comparativ cu grupul de control, in studiul MCL-002 au fost neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diaree (22,8%), oboseala (21,0%), constipatie (17,4%), pirexie (16,8%) si eruptie cutanata (inclusiv

dermatita alergica) (16,2%).

In cadrul studiului MCL-002, a existat o crestere generala evidenta a deceselor premature (in decurs de 20 saptamani). Pacientii cu incarcatura tumorala mare la momentul initial sunt supusi unui risc crescut de deces prematur, cu 16/81 (20%) decese premature in grupul cu lenalidomida si 2/28 (7%) decese premature in grupul de control. In decurs de 52 saptamani, cifrele corespunzatoare au fost 32/81 (39,5%) si 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

In timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienti cu incarcatura tumorala mare au fost retrasi din tratament in grupul cu lenalidomida, comparativ cu 1/28 (4%) in grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacientii cu incarcatura tumorala mare in timpul ciclului de tratament 1 in grupul cu lenalidomida a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%).

Incarcatura tumorala mare a fost definita ca fiind cel putin o leziune cu diametrul ≥ 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥ 3 cm.

Limfom folicular

Profilul general de siguranta al lenalidomidei in asociere cu rituximab la pacientii cu limfom folicular tratati anterior se bazeaza pe datele de la 294 pacienti din studiul NHL-007, un studiu de Faza 3 randomizat, controlat. In plus, reactiile adverse la medicament provenite din studiul de sustinere NHL- 008 au fost incluse in tabelul 5.

Reactiile adverse grave observate cel mai frecvent (cu o diferenta de cel putin 1 punct procentual) in cadrul studiului NHL-007 in grupul cu lenalidomida/rituximab, comparativ cu placebo/rituximab, au fost:

Neutropenie febrila (2,7%)

Embolie pulmonara (2,7%)

Pneumonie (2,7%)

In cadrul studiului NHL-007, reactiile adverse observate mai frecvent in grupul cu lenalidomida/rituximab, comparativ cu grupul placebo/rituximab (cu o frecventa cu cel putin 2% mai mare intre grupe) au fost neutropenie (58,2%), diaree (30,8%), leucopenie (28,8%), constipatie (21,9%), tuse (21,9%) si oboseala (21,9%).

Reactiile adverse prezentate sub forma de tabel

In continuare sunt prezentate reactiile adverse observate la pacientii tratati cu lenalidomida, in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si de frecventa. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Reactiile adverse au fost incluse in categoria adecvata din tabelele de mai jos, conform celei mai mari frecvente observate in oricare dintre studiile clinice principale.

Rezumat sub forma de tabel pentru monoterapia in MM

Tabelul urmator este derivat din datele obtinute in timpul studiilor privind MMND la pacientii care au fost supusi TACS tratati cu terapie de intretinere cu lenalidomida. Datele nu au fost ajustate in functie de durata mai lunga a tratamentului din bratele care au continut lenalidomida si au continuat pana la progresia bolii fata de grupurile cu placebo in cadrul studiilor-pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 1. RAM raportate in studiile clinice la pacientii cu mielom multiplu in tratament cu terapie de intretinere cu lenalidomida

Reactiile adverse raportate drept grave in studiile clinice la pacientii cu MMND care au fost supusi TSCA

* Se aplica numai reactiilor adverse grave la medicament

^ Vezi pct. 4.8 Descrierea reactiilor adverse selectate

a Termenul EA combinat de „pneumonie” include urmatorii TP: bronhopneumonie, pneumonie lobara, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci, pneumonie, pneumonie cu klebsiella, pneumonie cu legionella, pneumonie cu Mycoplasma, pneumonie pneumococica, pneumonie streptococica, pneumonie virala, tulburari pulmonare, pneumonita

b Termenul EA combinat de „septicemie” include urmatorii TP: septicemie bacteriana, septicemie pneumococica, soc septic, septicemie stafilococica

c Termenul EA combinat de „neuropatie periferica” include urmatorii termeni preferati (TP): neuropatie periferica, neuropatie periferica senzoriala, polineuropatie

d Termenul EA combinat de „tromboza venoasa profunda” include urmatorii TP: tromboza venoasa profunda, tromboza, tromboza venoasa

Rezumatul pentru tratamentul combinat, prezentat sub forma tabelara in MM

Urmatorul tabel deriva din date colectate in cadrul studiilor clinice privind tratamentul combinat pentru mielomul multiplu. Datele nu au fost ajustate conform duratei mai lungi a tratamentului in

grupurile ce au cuprins tratament cu lenalidomida continuat pana la progresia bolii versus grupurile de comparatie din cadrul studiilor pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 2. Reactii adverse raportate in cadrul studiilor clinice la pacientii cu mielom multiplu tratati cu lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona, dexametazona sau melfalan si prednison

◊◊ Reactii adverse raportate ca fiind grave in cadrul studiilor clinice la pacientii cu NDMM carora li se administrase lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona

^Vezi pct. 4.8. Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii adverse raportate ca severe in cadrul studiilor clinice la pacientii cu mielom multiplu, tratat cu lenalidomida in combinatie cu dexametazona sau cu melfalan si prednison

+ Se aplica numai reactiilor adverse grave la medicament

* Carcinomul cutanat cu celule scuamoase a fost raportat in cadrul studiilor clinice la pacientii cu mielom multiplu tratat anterior, la grupul cu lenalidomida/dexametazona comparativ cu grupul de control

** Carcinomul celular scuamos a fost raportat in cadrul unui studiu clinic la pacienti cu mielom multiplu nou diagnosticat, la grupul cu lenalidomida/dexametazona comparativ cu grupul de control.

Rezumatul pentru monoterapie, prezentat sub forma tabelara

Urmatoarele tabele deriva din date colectate in cadrul studiilor clinice principale privind monoterapia pentru sindroame mielodisplazice si limfom cu celule de manta.

Tabelul 3. Reactii adverse raportate in cadrul studiilor clinice la pacientii cu sindroame mielodisplazice tratati cu lenalidomida

^Vezi pct. 4.8. Descrierea reactiilor adverse selectate

Evenimente adverse raportate ca fiind grave in studiile clinice cu privire la sindroamele mielodisplazice.

~Modificarea dispozitiei a fost raportata ca eveniment advers grav, frecvent in studiul de Faza 3 cu privire la sindroamele mielodisplazice; nu a fost raportata ca eveniment advers de gradul 3 sau 4.

Algoritm aplicat pentru includerea in RCP: toate reactiile adverse inregistrate conform algoritmului pentru studiul de faza 3 sunt incluse in RCP-ul pentru UE. Pentru aceste reactii adverse, s-a efectuat o verificare suplimentara a frecventei reactiilor adverse inregistrate conform algoritmului pentru studiul de faza 2 si, in cazul in care frecventa reactiilor adverse din cadrul studiului de faza 2 a fost mai mare decat in cadrul studiului de faza 3, evenimentul a fost inclus in RCP-ul pentru UE la frecventa de aparitie din studiul de faza 2.

#Algoritm aplicat pentru sindroamele mielodisplazice:

Un studiu de Faza 3 privind sindroamele mielodisplazice (populatia evaluata in regim dublu-orb in ceea ce priveste siguranta, diferenta dintre lenalidomida 5/10 mg si placebo in regimul initial de dozare aparand la cel putin 2 subiecti)

Toate evenimentele adverse legate de tratament aparute la ≥ 5% dintre subiectii tratati cu lenalidomida si o diferenta a proportiei de cel putin 2% intre lenalidomida si placebo.

Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, aparute la 1% dintre subiectii tratati cu lenalidomida si o diferenta a proportiei de cel putin 1,0% intre lenalidomida si placebo.

Toate evenimentele adverse grave legate de tratament aparute la 1% dintre subiectii tratati cu lenalidomida si o diferenta a proportiei de cel putin 1% intre lenalidomida si placebo.

Studiu de Faza 2 cu privire la sindroamele mielodisplazice

Toate evenimentele adverse legate de tratament aparute la ≥ 5% dintre subiectii tratati cu lenalidomida

Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, aparute la 1% dintre subiectii tratati cu lenalidomida

Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, aparute la 1% dintre subiectii tratati cu lenalidomida

Tabelul 4. Reactii adverse raportate in cadrul studiilor clinice la pacientii cu limfom cu celule de manta tratati cu lenalidomida

^Vezi pct. 4.8. Descrierea reactiilor adverse selectate

Evenimente adverse raportate ca fiind grave in studiile clinice cu privire la limfomul cu celule de manta. Algoritm aplicat pentru limfomul cu celule de manta:

Studiu de faza 2, controlat privind limfomul cu celule de manta

Toate evenimentele adverse legate de tratament aparute la ≥ 5% dintre subiectii tratati cu lenalidomida si o diferenta a proportiei de cel putin 2% intre lenalidomida si placebo

Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, aparute la ≥ 1% dintre subiectii tratati cu lenalidomida si o diferenta a proportiei de cel putin 1,0% intre lenalidomida si placebo

Toate evenimentele adverse grave legate de tratament aparute la ≥ 1% dintre subiectii tratati cu lenalidomida si o diferenta a proportiei de cel putin 1% intre lenalidomida si placebo

Studiu de faza 2, cu un singur grup, privind limfomul cu celule de manta

Toate evenimentele adverse legate de tratament aparute la ≥ 5% dintre subiecti

Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament raportate la 2 sau mai multi subiecti

Toate evenimentele adverse grave legate de tratament raportate la 2 sau mai multi subiecti

Rezumatul pentru tratamentul combinat in LF, prezentat in forma tabelara

Urmatorul tabel deriva din date colectate in cadrul studiilor principale (NHL-007 si NHL-008) la pacientii cu limfom folicular carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu rituximab.

Tabelul 5. Reactii adverse raportate in cadrul studiilor clinice la pacientii cu iNHL1, inclusiv limfom folicular, tratati cu lenalidomida in asociere cu rituximab

^Vezi pct. 4.8. Descrierea reactiilor adverse selectate

Algoritm aplicat pentru limfomul folicular Studiu clinic controlat de Faza 3:

NHL-007 RAM- Toate EA legate de tratament aparute la ≥ 5,0% dintre subiectii din grupul cu lenalidomida/rituximab si cu o frecventa (%) cu cel putin 2,0% mai mare in grupul cu lenalidomida (Len) comparativ cu grupul de control – (populatia evaluata in ceea ce priveste siguranta)

NHL-007 RAM de gradul ¾ – Toate EA de gradul 3 sau 4, legate de tratament, aparute la cel putin 1,0% dintre subiectii din grupul cu lenalidomida/rituximab si cu o frecventa cu cel putin 1,0% mai mare in grupul Len comparativ cu grupul de control – (populatia evaluata in ceea ce priveste siguranta)

NHL-007 RAM grave- Toate EA grave legate de tratament, aparute la cel putin 1,0% dintre subiectii din grupul cu lenalidomida/rituximab si cu o frecventa cu cel putin 1,0% mai mare in grupul lenalidomida/rituximab comparativ cu grupul de control - (populatia evaluata in ceea ce priveste siguranta)

LF – Studiu clinic de Faza 3 cu un singur grup:

NHL-008 RAM- Toate evenimentele adverse legate de tratament, aparute la ≥ 5,0% dintre subiecti

NHL-008 RAM de gradul 3/4- Toate evenimentele adverse de gradul 3/4 legate de tratament, raportate la ≥ 1,0% dintre subiecti

NHL-008 RAM grave- Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, raportate la ≥ 1,0% dintre subiecti

Evenimente adverse raportate ca fiind grave in studiile clinice cu privire la limfomul folicular

+ Se aplica numai pentru reactiilor adverse grave la medicament

*Eruptiile cutanate includ urmatorii TP: eruptii cutanate si eruptii cutanate generalizate

**Leucopenia include urmatorii TP leucopenie si numar scazut de leucocite

***Limfopenia include urmatorii TP limfopenie si numar scazut de limfocite

Rezumatul reactiilor adverse raportate ulterior punerii pe piata, prezentat sub forma tabelara

In plus fata de reactiile adverse de mai sus, identificate in cadrul studiilor clinice pivot, urmatorul tabel deriva din date colectate ulterior punerii pe piata.

Tabelul 6. Reactii adverse raportate in utilizarea ulterioara punerii pe piata la pacientii tratati cu lenalidomida

^Vezi pct. 4.8. Descrierea reactiilor adverse selectate

Descrierea reactiilor adverse selectate

Teratogenitatea

Lenalidomida este asemanatoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanta activa cu efecte teratogene cunoscute la om, care determina malformatii congenitale grave, cu risc vital. La maimute lenalidomida a indus malformatii similare celor descrise pentru talidomida (vezi pct. 4.6 si 5.3). Daca lenalidomida este utilizata in timpul sarcinii se prevede aparitia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Neutropenia si trombocitopenia

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacientii care au fost supusi TACS si sunt tratati cu terapie de intretinere cu lenalidomida

Terapia de intretinere cu lenalidomida dupa TSCA este asociata cu o frecventa mai mare a neutropeniei de Gradul 4 comparativ cu intretinerea cu placebo (32,1% fata de 26,7% [16,1% fata de 1,8% dupa inceperea tratamentului de intretinere] in CALGB 100104 si, respectiv, 16,4% fata de 0,7% in IFM 2005-02). EA legate de tratament de neutropenie care a dus la intreruperea tratamentului cu lenalidomida au fost raportate la 2,2% dintre pacientii din CALGB 100104 si, respectiv, 2,4% dintre pacientii din IFM 2005-02. Episoadele de neutropenie febrila de gradul 4 au fost raportate cu frecvente similare in grupurile cu terapie de intretinere cu lenalidomida comparativ cu grupurile cu terapie de intretinere cu placebo in cadrul ambelor studii (0,4% fata de 0,5% [0,4% fata de 0,5% dupa inceperea tratamentului de intretinere] in CALGB 100104 si, respectiv, 0,3% fata de 0% in IFM 2005-02).

Terapia de intretinere cu lenalidomida dupa TSCA este asociata cu o frecventa mai mare a trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4 comparativ cu intretinerea cu placebo (37,5% fata de 30,3% [17,9% fata de 4,1% dupa inceperea tratamentului de intretinere] in CALGB 100104 si, respectiv, 13,0% fata de 2,9% in IFM 2005-02).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti neeligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona

Neutropenia de gradul 4 a fost observata cu o frecventa mai scazuta in grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (2,7% fata de 5,9%) in cadrul studiului

SWOG S0777. Neutropenia febrila de gradul 4 a fost raportata cu frecvente similare in grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament cu Rd (0,0% fata de 0,4%).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observata cu o frecventa mai crescuta in grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (17,2% fata de 9,4%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu dexametazona

La pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona in doza mica este asociat cu o frecventa mai mica de aparitie a neutropeniei de Gradul 4 (8,5% in cazul Rd si Rd18 comparativ cu MPT (15%)). Neutropenia febrila de gradul 4 a fost observata mai putin frecvent (0,6% in cazul Rd si Rd18 comparativ cu 0,7% in cazul MPT).

La pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona este asociat cu o frecventa mai mica de aparitie a trombocitopeniei de Gradul 3 si 4 (8,1% in cazul Rd si Rd18) comparativ cu MPT (11,1%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison

La pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomida si melfalan si prednison este asociat cu o frecventa crescuta de aparitie a neutropeniei de Gradul 4 (34,1% in cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (7,8%). S-a observat o frecventa mai mare a neutropeniei febrile de Gradul 4 (1,7% in cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu 0,0% in cazul MPp+p).

La pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomida si melfalan si prednison este asociat cu o frecventa crescuta de aparitie a trombocitopeniei de gradul 3 si gradul 4 (40,4% in cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu in cazul MPp+p (13,7%).

Mielom multiplu: pacienti cu cel putin un tratament anterior

La pacientii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a neutropeniei de Gradul 4 (5,1% dintre pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona, comparativ cu 0,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo/dexametazona). Episoadele de neutropenie febrila de gradul 4 au fost observate mai putin frecvent (0,6% dintre pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona, comparativ cu 0,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo/dexametazona).

La pacientii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a trombocitopeniilor de Gradul 3 si de Gradul 4 (9,9% si, respectiv, 1,4% dintre pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona, comparativ cu 2,3% si 0,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo/dexametazona).

Pacienti cu sindroame mielodisplazice

La pacientii cu sindroame mielodisplazice, lenalidomida este asociata cu o incidenta mai mare a neutropeniei de Gradul 3 sau 4 (74,6% la pacientii tratati cu lenalidomida comparativ cu 14,9% la pacientii carora li s-a administrat placebo in cadrul studiului de Faza 3). Episoadele de neutropenie febrila de Gradul 3 sau 4 au fost observate la 2,2% dintre pacientii tratati cu lenalidomida comparativ cu 0,0% la pacientii carora li s-a administrat placebo. Lenalidomida este asociata cu o incidenta mai mare a trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4 (37% la pacientii tratati cu lenalidomida comparativ cu 1,5% la pacientii carora li s-a administrat placebo in cadrul studiului de Faza 3).

Pacienti cu limfom cu celule de manta

La pacientii cu limfom cu celule de manta, lenalidomida este asociata cu o mai mare incidenta a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (43,7% dintre pacientii tratati cu lenalidomida, comparativ cu 33,7% dintre pacientii din grupul de control in cadrul studiului de faza 2). Episoadele de neutropenie febrila de gradul 3 sau 4 au fost observate la 6,0% dintre pacientii tratati cu lenalidomida, comparativ cu 2,4% dintre pacientii din grupul de control.

Pacienti cu limfom folicular

Combinatia de lenalidomida si rituximab in limfomul folicular este asociata cu o frecventa crescuta a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (50,7% la pacientii tratati cu lenalidomida/rituximab comparativ cu 12,2% la pacientii tratati cu placebo/rituximab). Toate cazurile de neutropenie de gradul 3 sau 4 au fost reversibile in urma intreruperii administrarii sau scaderii dozei si/sau administrarii tratamentului de sustinere cu factori de crestere, cu un timp median de 9 zile pana la remitere. In plus, neutropenia febrila a fost observata mai putin frecvent (2,7% la pacientii tratati cu lenalidomida/rituximab comparativ cu 0,7% la pacientii tratati cu placebo/rituximab).

Tratamentul combinat cu lenalidomida si rituximab este de asemenea asociat cu o frecventa mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (1,4% la pacientii tratati cu lenalidomida/rituximab comparativ cu 0% la pacientii tratati cu placebo/rituximab).

Tromboembolia venoasa

Un risc crescut de TVP si EP este asociat cu administrarea combinata a lenalidomidei impreuna cu dexametazona la pacientii cu mielom multiplu si, in masura mai mica, la pacientii tratati cu lenalidomida combinata cu melfalan si prednison sau la pacientii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice si limfom cu celule de manta carora li se administreaza lenalidomida in monoterapie (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitenta a medicamentelor care stimuleaza eritropoieza sau antecedentele de tromboza venoasa profunda pot creste, de asemenea, riscul aparitiei unei tromboze la acesti pacienti.

Infarctul miocardic

Infarctul miocardic a fost raportat la pacientii sub tratament cu lenalidomida, in special la cei cu factori de risc cunoscuti.

Tulburari hemoragice

Tulburarile hemoragice sunt enumerate in functie de mai multe aparate, sisteme si organe: Tulburari hematologice si limfatice; tulburari ale sistemului nervos (hemoragii intracraniale); tulburari respiratorii, toracice si mediastinale (epistaxis); tulburari gastro-intestinale (gingivoragie, hemoragii hemoroidale, hemoragii rectale); afectiuni renale si ale cailor urinare (hematurie); leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate (contuzii) si tulburari vasculare (echimoza).

Reactii alergice si reactii cutanate severe

S-au raportat cazuri de reactii alergice, inclusiv angioedem, reactie anafilactica si reactii cutanate severe, inclusiv SSJ, NET si DRESS asociate cu utilizarea lenalidomidei. In literatura de specialitate s- a raportat o posibila reactie incrucisata intre lenalidomida si talidomida. Pacientilor cu antecedente de eruptie cutanata severa asociata cu tratamentul cu talidomida nu trebuie sa li se administreze lenalidomida (vezi pct. 4.4).

Tumori maligne primare suplimentare

In studii clinice la pacienti cu mielom multiplu carora li s-a administrat anterior lenalidomida/dexametazona comparativ cu grupele de control, constand in principal din carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase.

Leucemie mieloida acuta

Mielom multiplu

S-au observat cazuri de LMA in studiile clinice cu mielom multiplu nou diagnosticat la pacienti la care s-a administrat tratament cu lenalidomida in asociere cu melfalan sau imediat dupa administrarea unor HDM/TACS (vezi pct. 4.4). Aceasta crestere nu a fost observata in studiile clinice la pacienti cu mielom multiplu nou diagnosticat carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu dexametazona, comparativ cu talidomida in asociere cu melfalan si prednison.

Sindroame mielodisplazice

Variabilele initiale, incluzand o citogenetica complexa si mutatia TP53, sunt asociate cu progresia catre LMA la subiectii depedenti de transfuzii si care prezinta o anomalie Del (5q) (vezi pct. 4.4).

Riscul cumulativ de progresie catre LMA estimat la 2 ani a fost de 13,8% la pacientii cu anomalie Del (5q) izolata comparativ cu 17,3% pentru pacientii cu Del (5q) si o anomalie citogenetica suplimentara si de 38,6% la pacientii cu cariotip complex.

Intr-o analiza post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomida in sindroamele mielodisplazice, frecventa estimata a progresiei catre LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacientii cu pozitivitate IHC-p53 si de 3,6% la pacientii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038). La pacientii cu pozitivitate IHC-p53 s-a observat o frecventa mai redusa a progresiei catre LMA la pacientii care au raspuns prin independenta fata de transfuzie (IT) (11,1%) comparativ cu cei la care nu s-a obtinut acest raspuns (34,8%).

Tulburari hepatice

Ulterior punerii pe piata, s-au raportat urmatoarele reactii adverse (cu frecventa necunoscuta): insuficienta hepatica acuta si colestaza (ambele potential letale), hepatita toxica, hepatita citolitica si hepatita mixta citolitica/colestatica.

Rabdomioliza

S-au observat cazuri rare de rabdomioliza; unele dintre acestea au aparut cand lenalidomida s-a administrat in asociere cu o statina.

Tulburari tiroidiene

S-au raportat cazuri de hipotiroidism si cazuri de hipertiroidism (vezi pct. 4.4 Tulburari tiroidiene).

Reactie de exacerbare tumorala si sindrom de liza tumorala

In cadrul studiului MCL-002, aproximativ 10% dintre pacientii tratati cu lenalidomida au manifestat RET, comparativ cu 0% in grupul de control. Majoritatea evenimentelor s-au produs in ciclul 1, toate au fost evaluate drept legate de tratament, si majoritatea cazurilor raportate au fost de gradul 1 sau 2. Pacientii cu o valoare MIPI mare in momentul diagnosticarii sau cu tumori voluminoase (cel putin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) inaintea initierii tratamentului pot fi expusi riscului de RET. In cadrul studiului MCL-002, SLT a fost raportat la un pacient din fiecare dintre cele doua grupe de tratament. In cadrul studiului de sustinere MCL-001, aproximativ 10% dintre subiecti au manifestat RET; toate cazurile raportate au fost de gradul 1 sau 2 ca severitate si toate au fost evaluate ca legate de tratament. Majoritatea evenimentelor s-au produs in ciclul 1. Nu au existat raportari de SLT in cadrul studiului MCL-001 (vezi pct. 4.4).

In cadrul studiului NHL-007, RET a fost raportata la 19/146 (13,0%) pacienti din grupul cu lenalidomida/rituximab comparativ cu 1/148 (0,7%) pacienti din grupul placebo/rituximab. Majoritatea RET (18 din 19) raportate in grupul cu lenalidomida/rituximab au aparut in timpul primelor doua cicluri de tratament. Un pacient cu LF din grupul lenalidomida/rituximab a prezentat un eveniment de RET de gradul 3 comparativ cu niciun pacient in grupul cu placebo/rituximab. In cadrul studiului NHL-008, 7/177 (4,0%) din pacientii cu LF au manifestat RET; (3 raportari au avut o severitate de gradul 1 si 4 raportari au avut o severitate de gradul 2); in timp ce o raportare a fost considerata grava. In cadrul studiului NHL-007, SLT a aparut la 2 pacienti cu LF (1,4%) din grupul cu lenalidomida/rituximab si la niciun pacient cu LF din grupul cu placebo/rituximab; niciun pacient nu a avut un eveniment de gradul 3 sau 4. In cadrul studiului NHL-008, SLT a aparut la 1 pacient cu LF (0,6%). Acest eveniment unic a fost identificat ca reactie adverse grava, de gradul 3. Pentru studiul NHL-007, niciun pacient nu a trebuit sa inceteze tratamentul cu lenalidomida/rituximab din cauza RET sau SLT.

Tulburari gastro-intestinale

S-au raportat cazuri de perforatii gastro-intestinale in timpul tratamentului cu lenalidomida. Perforatiile gastro-intestinale pot determina complicatii septice si pot fi asociate cu deces.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din

domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Nu exista experienta specifica in tratamentul supradozajului cu lenalidomida la pacienti, cu toate ca, in studiile clinice efectuate pentru stabilirea regimului de dozaj, unii pacienti au fost expusi la doze de pana la 150 mg, iar in cadrul studiilor cu doza unica, unii pacienti au fost expusi la pana la 400 mg. In aceste studii, toxicitatea care a determinat limitarea dozei a fost, in principal, de tip hematologic. In caz de supradozaj, se recomanda instituirea terapiei de sustinere.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX04. Mecanism de actiune

Lenalidomida se leaga direct de cereblon, o componenta a complexului enzimatic cullin RING

E3 ubiquitin-ligaza, care include proteina 1 de reparare a acidului dezoxiribonucleic (ADN) deteriorat (DDB1), proteina cullin 4 (CUL4) si reglatorul proteinelor cullin 1 (Roc1). In celulele hematopoietice, legarea lenalidomidei de cereblon recruteaza proteinele de substrat Aiolos si Ikaros, factori de transcriptie limfoida, ducand la ubiquitatia si degradarea ulterioara a acestora, care determina efecte citotoxice si imunomodulatoare directe.

Lenalidomida inhiba, in mod specific, proliferarea si amplifica apoptoza anumitor celule tumorale hematopoietice (inclusiv plasmocitele tumorale ale MM, celulele tumorale din limfomul folicular si cele care prezinta deletii la nivelul cromozomului 5), amplifica raspunsul imun mediat celular al limfocitelor T si al celulelor NK (Natural Killer) si creste numarul celulelor NK, T si NKT. In SMD Del (5q), lenalidomida a demonstrat o inhibitie selectiva a clonei anormale prin cresterea apoptozei celulelor Del (5q).

Tratamentul combinat cu lenalidomida si rituximab creste citotoxicitatea anticorp-dependenta mediata celular (CADMC) si apoptoza directa a celulelor tumorale din limfomul folicular.

Mecanismul de actiune al lenalidomidei include, de asemenea, alte activitati, cum sunt proprietati antiangiogenice si proeritropoietice. Lenalidomida inhiba angiogeneza prin blocarea migrarii si a adeziunii celulelor endoteliale si a formarii microvascularizatiei, creste productia de hemoglobina fetala de catre celulele stem hematopoietice CD34+ si inhiba producerea citokinelor pro-inflamatorii (cum sunt TNF-α si IL-6) de catre monocite.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea si siguranta lenalidomidei a fost evaluata in sase studii de faza 3 privind mielomul multiplu nou diagnosticat, doua studii de faza 3 privind mielomul multiplu refractar recurent, un studiu de faza 3 si un studiu de faza 2 privind sindroamele mielodisplazice si un studiu de faza 2 privind limfomul cu celule de manta si un studiu de faza 3 si un studiu de faza 3b privind iNHL, conform descrierii de mai jos.

Mielom multiplu nou diagnosticat

Intretinerea cu lenalidomida la pacientii care au fost supusi TACS

Siguranta si eficacitatea terapiei de intretinere cu lenalidomida a fost evaluata in cadrul a doua studii de faza 3 multicentrice, randomizate, in regim dublu orb cu 2 brate, cu grupuri paralele si controlate cu placebo: CALGB 100104 si IFM 2005-02.

CALGB 100104

Au fost eligibili pacientii cu varsta cuprinsa intre 18 si 70 de ani, cu MM activ care necesita tratament si fara progresie anterioara dupa tratamentul initial.

In decurs de 90-100 zile dupa TACS, pacientii au fost randomizati in raport de 1:1 pentru a li se administra terapie de intretinere cu lenalidomida sau placebo. Doza de intretinere a fost de 10 mg, o data pe zi, in zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile (crescuta pana la 15 mg o data pe zi dupa 3 luni de absenta a unei toxicitati de limitare a dozei) si tratamentul a fost continuat pana la progresia bolii.

Criteriul principal final de eficacitate in studiu a fost supravietuirea fara progresia bolii (SFPB), definita de la randomizare pana la data progresiei sau deces, oricare a survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supravietuire globala. Au fost randomizati in total 460 pacienti: 231 pacienti la Lenalidomida si 229 pacienti la placebo. Caracteristicile demografice si de boala au fost echilibrate in ambele brate.

Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, dupa depasirea pragului pentru o analiza intermediara preprogramata SFPB. Dupa desecretizare, pacientii din bratul placebo au fost lasati sa treaca in celalalt brat pentru a primi lenalidomida pana la progresia bolii.

Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, dupa o analiza intermediara preplanificata, utilizand ca data a intreruperii datelor 17 decembrie 2009 (perioada de monitorizare de 15,5 luni) au demonstrat o reducere cu 62% a riscului de progresie a bolii sau deces in favoarea lenalidomidei (HR = 0,38; II 95% 0,27, 0,54; p mai mic 0,001). SFPB mediana generala a fost de 33,9 luni (II 95% NE, NE in bratul cu tratament cu lenalidomida, fata de 19,0 luni (II 95% 16,2, 25,6) in bratul cu tratament placebo.

Beneficiul SFPB a fost observat atat in subgrupul de pacienti cu RC, cat si in subgrupul de pacienti care nu au atins un RC.

Rezultatele studiului, folosind ca data finala a datelor 1 februarie 2016, sunt prezentate in Tabelul 7.

Tabelul 7: Sinteza datelor generale de eficacitate

II = interval de incredere; RR = risc relativ; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat; SG = supravietuire generala; SFPB = supravietuirea fara progresia bolii;

a Mediana se bazeaza pe estimarea Kaplan-Meier.

b 95% II al medianei.

c Pe baza modelului de risc proportional Cox, de comparatie a functiilor de risc asociate cu grupurile de tratament indicate.

d Valoarea p se bazeaza pe testul log-rank nestratificat al diferentelor pe curba Kaplan-Meier intre grupurile de tratament indicate.

e Criteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2). Lenalidomida primita de subiecti din bratul tratat cu placebo care au trecut inainte de PB la desecretizarea studiului nu a fost considerata ca terapie de a doua linie.

f Monitorizarea mediana post-TSCA pentru toti subiectii supravietuitori.

Data finala a datelor: 17 dec 2009 si 01 feb 2016
IFM 2005-02

Au fost eligibili pacientii cu varsta mai mic 65 ani la momentul diagnosticarii, care au fost supusi TSCA si au obtinut cel putin un raspuns la boala stabila in momentul recuperarii hematologice. Pacientii au fost

randomizati in raport de 1:1 pentru a li se administra terapie de intretinere cu lenalidomida sau placebo (10 mg, o data pe zi, in zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile (crescuta pana la 15 mg o data pe zi dupa 3 luni de absenta a unei toxicitati de limitare a dozei) dupa 2 cure de consolidare cu lenalidomida (25 mg/zi, in zilele 1-21 ale unui ciclu de 28 zile). Tratamentul a fost continuat pana la progresia bolii.

Criteriul principal final a fost SFPB, definita de la randomizare pana la data progresiei sau deces, oricare a survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supravietuire globala. Au fost randomizati in total 614 pacienti: 307 pacienti cu lenalidomida si 307 pacienti cu placebo.

Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, dupa depasirea pragului pentru o analiza intermediara a preprogramata SFPB. Dupa desecretizare, pacientii din bratul placebo au fost lasati sa treaca in celalalt brat pentru a primi lenalidomida pana la progresia bolii.

Bratul cu lenalidomida a fost intrerupt, ca masura de siguranta proactiva, dupa observarea unui dezechilibru al TMPS (vezi pct. 4.4).

Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, dupa o analiza intermediara preprogramata a SFPB, utilizand ca data a intreruperii datelor 7 iulie 2010 (31,4 luni monitorizare) au aratat o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces de 48% pentru lenalidomida (RR = 0,52; II 95% 0,41, 0,66; p mai mic 0,001). SFPB mediana globala a fost de 40,1 luni (II 95% 35,7, 42,4) in bratul cu tratament cu lenalidomida, fata de 22,8 luni (II 95% 20,7, 27,4) in bratul cu tratament cu placebo.

Beneficiul SFPB a fost observat atat in subgrupul de pacienti cu RC, cat si in subgrupul de pacienti care nu au atins un RC.

Rezultatele unei analize actualizate privind SFPB, utilizand ca data a intreruperii datelor 1 februarie 2016 (96,7 luni monitorizare) continua sa arate un avantaj al SFPB: RR = 0,57 (II 95% 0,47, 0,68; p mai mic 0,001). SFPB mediana globala a fost de 44,4 luni (39,6, 52,0) in bratul cu tratament cu lenalidomida, fata de 23,8 luni (II 95% 21,2, 27,3) in bratul cu tratament cu placebo. In ceea ce priveste SFPB2, RR observat a fost de 0,80 (II 95% 0,66, 0,98; p = 0,026) pentru lenalidomida, fata de placebo. SFPB2 mediana globala a fost de 69,9 luni (II 95% 58,1, 80,0) in bratul cu tratament cu lenalidomida, fata de 58,4 luni (II 95% 51,1, 65,0) in bratul cu tratament cu placebo. In ceea ce priveste SG, RR observat a fost 0,90 (II 95% 0,72, 1,13; p = 0,355) pentru lenalidomida, fata de placebo. Timpul de supravietuire median global a fost de 105,9 luni (II 95% 88,8, NE) in bratul de tratament cu lenalidomida, fata de 88,1 luni (II 95% 80,7, 108,4) in bratul de tratament cu placebo.

Lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona la pacientii care nu sunt eligibili pentru un transplant de celule stem

Studiul SWOG S0777 a evaluat adaugarea de bortezomib la tratamentul de fond cu lenalidomida si dexametazona, administrat ca tratament initial, urmat de continuarea administrarii Rd pana la progresia bolii, la pacienti cu mielom multiplu netratat anterior care fie sunt ineligibili pentru transplant, fie sunt eligibili pentru transplant, dar nu intentioneaza sa efectueze un transplant imediat.

Pacientilor din grupul de tratament cu lenalidomida, bortezomib si dexametazona (RVd) li s-a administrat lenalidomida 25 mg/zi pe cale orala in zilele 1-14, bortezomib pe cale intravenoasa

1,3 mg/m2 in zilele 1, 4, 8 si 11 si dexametazona 20 mg/zi pe cale orala in zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 si 12 ale ciclurilor repetate de 21 zile, timp de pana la opt cicluri de 21 zile (24 saptamani). Pacientilor din grupul de tratament cu lenalidomida si dexametazona (Rd) li s-a administrat lenalidomida 25 mg/zi pe cale orala in zilele 1-21 si dexametazona 40 mg/zi pe cale orala in zilele 1, 8, 15 si 22 ale ciclurilor repetate de 28 zile, timp de pana la sase cicluri de 28 de zile (24 saptamani). Pacientii din ambele grupe de tratament au continuat administrarea Rd: lenalidomida 25 mg/zi pe cale orala in zilele 1-21 si dexametazona 40 mg/zi pe cale orala in zilele 1, 8, 15 si 22 ale ciclurilor repetate de 28 zile.

Tratamentul a trebuit continuat pana la progresia bolii.

Criteriul principal final de eficacitate din cadrul studiului a fost supravietuirea fara progresia bolii (SFPB). In studiu au fost inrolati in total 523 pacienti, cu 263 pacienti randomizati la tratamentul cu

RVd si 260 pacienti randomizati la tratamentul cu Rd. Datele demografice si caracteristicile initiale ale pacientilor legate de boala au fost bine echilibrate intre grupele de tratament.

Rezultatele privind SFPB, conform evaluarii de catre IRAC, la momentul analizei primare, folosind ca data finala a datelor 05 noiembrie 2015 (50,6 luni de monitorizare), au evidentiat o reducere cu 24% a riscului de progresie a bolii sau deces, in favoarea RVd (RR = 0,76; II 95% 0,61, 0,94; p = 0,010).

SFPB generala mediana a fost de 42,5 luni (II 95% 34,0, 54,8) in grupul de tratament cu RVd fata de 29,9 luni (II 95% 25,6, 38,2) in grupul de tratament cu Rd. Beneficiul a fost observat indiferent de eligibilitatea pentru transplantul de celule stem.

Rezultatele pentru studiu, folosind ca data finala a datelor 01 decembrie 2016, unde perioada mediana de urmarire pentru toti pacientii supravietuitori a fost de 69,0 luni, sunt prezentate in Tabelul 8.

Beneficiul in favoarea RVd a fost observat indiferent de eligibilitatea pentru transplantul de celule stem.

Tabelul 8. Rezumatul datelor generale privind eficacitatea

II = interval de incredere; RR = risc relativ; max = maxim; min = minim; NE = Nu poate fi estimat; SG = supravietuire generala; SFPB

= supravietuirea fara progresia bolii.

a Mediana se bazeaza pe estimarea Kaplan-Meier.

b II 95% bilateral privind timpul median.

c Pe baza modelului Cox de risc proportional nestratificat, prin compararea functiilor de risc asociate cu grupele de tratament (RVd:Rd).

d Valoarea p se bazeaza pe testul log-rank nestratificat.

e Urmarirea mediana a fost calculata de la data randomizarii. Data finala a datelor = 01 decembrie 2016.

Rezultatele actualizate privind SG, folosind ca data finala a datelor 01 mai 2018 (perioada mediana de urmarire de 84,2 luni pentru subiectii supravietuitori) evidentiaza in continuare un avantaj al RVd privind SG: RR = 0,73 (II 95%: 0,57, 0,94; p = 0,014). Proportia subiectilor aflati in viata dupa 7 ani a fost de 54,7% in grupul de tratament cu RVd fata de 44,7% in grupul de tratament cu Rd.

Lenalidomida in asociere cu dexametazona la pacientii care nu sunt eligibili pentru un transplant de celule stem

Siguranta si eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate in cadrul unui studiu de faza 3, multicentric, randomizat, in regim deschis, cu trei grupuri de tratament (MM-020) la pacienti cu varsta de cel putin 65 ani sau mai mare sau, in cazul celor cu varste mai mici de 65 ani, care nu erau candidati pentru un transplant de celule stem pe motivul refuzului de a se supune unui transplant de celule stem sau indisponibilitatii transplantului de celule stem pentru pacient din cauza costului sau din alta cauza.

Studiul (MM-020) a comparat tratamentul combinat cu lenalidomida si dexametazona (Rd) administrat pe parcursul a 2 perioade de timp diferite (adica, pana la progresia bolii [grupul Rd] sau pentru maxim optsprezece cicluri de 28 zile [72 saptamani, grupul Rd18]) cu tratamentul combinat cu melfalan, prednison si talidomida (MPT) pentru maxim douasprezece cicluri de 42 zile

(72 saptamani). Pacientii au fost randomizati (1:1:1) in unul din cele 3 grupuri de tratament. Pacientii

au fost stratificati la randomizare in functie de varsta (≤75 fata de mai mare 75 ani), stadiu (stadiile ISS I si II fata de stadiul III) si tara.

Pacientilor din grupurile Rd si Rd18 li s-a administrat lenalidomida 25 mg o data pe zi in zilele 1 - 21 ale ciclurilor de 28 zile, in conformitate cu protocolul pentru grupul respectiv. Dexametazona 40 mg a fost administrata intr-un regim de o doza pe zi, in zilele 1, 8, 15 si 22 ale fiecarui ciclu de 28 zile.

Doza initiala si schema de administrare pentru Rd si Rd18 au fost ajustate in functie de varsta si de functia renala (vezi pct. 4.2). Pacientilor mai mare 75 ani li s-a administrat o doza de dexametazona de 20 mg o data pe zi, in zilele 1, 8, 15 si 22 ale fiecarui ciclu de 28 zile. Tuturor pacientilor li s-a administrat tratament anticoagulant profilactic (heparina cu masa moleculara mica, warfarina, heparina, aspirina in doza mica) pe parcursul studiului.

Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata supravietuirii fara progresia bolii (SFPB). In studiu au fost inrolati in total 1623 pacienti, cu

535 pacienti randomizati in grupul Rd, 541 pacienti randomizati in grupul Rd18 si 547 pacienti randomizati in grupul MPT. Datele demografice si caracteristicile referitoare la afectiunea studiata la momentul initial ale pacientilor au fost bine echilibrate in toate cele 3 grupuri. In general, subiectii de studiu au avut o boala de stadiu avansat: din populatia totala de studiu, 41% au avut stadiul ISS III, 9% au avut insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei [Clcr] mai mic 30 ml/minut). Varsta mediana a fost de 73 ani in cele 3 brate.

In cadrul unei analize actualizate a SFPB, SFBP2 si SG, folosind ca data finala a datelor 3 martie 2014, unde timpul median de urmarire pentru toti subiectii supravietuitori a fost de 45,5 luni; rezultatele studiului sunt prezentate in Tabelul 9.

Tabelul 9. Sinteza datelor generale de eficacitate

TAM = tratament antimielom; II = interval de incredere; RC = raspuns complet; d = dexametazona in doza mica; IMWG = International Myeloma Working Group (Grupul de Lucru International privind Mieloamele); IRAC = Independent Response Adjudication Committee (Comisia Independenta de Adjudecare a Raspunsului); M = melfalan; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat; SG = supravietuire generala; P = prednison; SFPB = supravietuire fara progresia bolii; RP = raspuns partial;

R = lenalidomida; Rd = Rd administrat pana la documentarea progresiei bolii; Rd18 = Rd administrat pentru ≤ 18 cicluri; ES = eroarea standard; T = talidomida; RPFB = raspuns partial foarte bun.

a Mediana se bazeaza pe estimarea Kaplan-Meier.

b 95% II al medianei.

c Pe baza modelului de risc proportional Cox, de comparatie a functiilor de risc asociate cu grupurile de tratament indicate.

d Valoarea p se bazeaza pe testul log-rank nestratificat al diferentelor pe curba Kaplan-Meier intre grupurile de tratament indicate.

e Criteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2)

f Mediana este indicatorul statistic al analizei univariabile, fara ajustare pentru datele necunoscute.

g Cea mai buna evaluare a raspunsului adjudecat in faza de tratament a studiului (pentru definitiile fiecarei categorii de raspuns, data finala a datelor = 24 mai 2013.

h Data finala a datelor = 24 mai 2013.

Lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison, urmata de terapie de intretinere la pacientii care nu sunt eligibili pentru transplant

Siguranta si eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate in cadrul unui studiu de faza 3 multicentric, randomizat, dublu-orb, cu 3 grupuri de tratament (MM-015), efectuat la pacienti cu varsta 65 de ani sau mai mare si valori ale creatininei serice mai mic 2,5 mg/dl. Studiul a comparat tratamentul cu lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison (MPR), cu sau fara terapie de intretinere cu lenalidomida pana la progresia bolii, cu tratamentul cu melfalan si prednison, timp de maxim 9 cicluri. Pacientii au fost randomizati in raport de 1:1:1 in unul din cele 3 grupuri de tratament. Pacientii au fost stratificati la randomizare dupa varsta (≤ 75 comparativ cu > 75 ani) si stadiu (stadiile ISS I si II comparativ cu stadiul III).

Acest studiu a investigat utilizarea tratamentului combinat cu MPR (melfalan 0,18 mg/kg pe cale orala, in zilele 1 pana la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; prednison 2 mg/kg pe cale orala, in zilele 1 pana la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; si lenalidomida 10 mg/zi pe cale orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) pentru tratamentul de inductie, pentru pana la 9 cicluri.

Pacientii care au finalizat 9 cicluri sau care nu au putut finaliza 9 cicluri din cauza intolerantei au continuat cu terapie de intretinere incepand cu o doza de 10 mg lenalidomida, pe cale orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, pana la progresia bolii.

Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata supravietuirii fara progresia bolii (SFPB). In total au fost inrolati in studiu 459 pacienti, cu

152 pacienti randomizati in grupul MPR+R, 153 pacienti randomizati in grupul MPR+p si 154 pacienti randomizati in grupul MPp+p. Datele demografice si caracteristicile referitoare la

afectiunea studiata la momentul initial ale pacientilor au fost bine echilibrate in toate cele 3 grupuri; in mod notabil, aproximativ 50% dintre pacientii inrolati in fiecare grup au avut urmatoarele caracteristici: stadiu ISS III si clearance-ul creatininei mai mic 60 ml/minut. Varsta mediana a fost de 71 ani in grupurile MPR+R si MPR+p si de 72 ani in grupul MPp+p.

In cadrul unei analize a SFPB, SFBP2, SG utilizand ca data finala a datelor aprilie 2013, unde timpul median de urmarire pentru toti subiectii supravietuitori a fost de 62,4 luni; rezultatele studiului sunt prezentate in Tabelul 10.

Tabelul 10. Sinteza datelor generale de eficacitate

II = interval de incredere; RC = raspuns complet; M = melfalan; NE = care nu poate fi estimat; SG = supravietuire generala; p = placebo; P = prednison;

PB = progresia bolii; RP = raspuns partial; R = lenalidomida; SB = stabilizarea bolii; RPFB = raspuns partial foarte bun.

a Mediana se bazeaza pe estimarea Kaplan-Meier.

¤SFPB2 (un criteriu de evaluare exploratorie) a fost definita pentru toti pacientii (ITT) ca timpul de la randomizare pana la inceperea tratamentului antimielom (TAM) de a 3-a linie sau pana la deces, pentru toti pacientii randomizati

Studii de sustinere privind mielomul multiplu nou diagnosticat

Un studiu deschis, randomizat, multicentric, de faza 3 (ECOG E4A03) a fost desfasurat la 445 pacienti cu mielom multiplu nou diagnosticat; 222 pacienti au fost randomizati in grupul de tratament cu lenalidomida/dexametazona in doza mica si 223 au fost randomizati in grupul de tratament cu lenalidomida/dexametazona in doza standard. Pacientilor randomizati in grupul de tratament cu lenalidomida/dexametazona in doza standard li s-a administrat lenalidomida 25 mg/zi in zilele 1 - 21 ale fiecarui ciclu de 28 zile plus dexametazona 40 mg/zi in zilele 1 - 4, 9 - 12 si 17 - 20 ale fiecarui ciclu de 28 zile, pe perioada primelor patru cicluri. Pacientilor randomizati in grupul de tratament cu lenalidomida/dexametazona in doza mica li s-a administrat lenalidomida 25 mg/zi in zilele 1 - 21 ale fiecarui ciclu de 28 zile plus dexametazona in doza mica: 40 mg/zi in zilele 1, 8, 15 si 22 ale fiecarui ciclu de 28 zile. In cadrul grupului de tratament cu lenalidomida/dexametazona in doza mica,

20 pacienti (9,1%) au inregistrat cel putin o intrerupere a dozei, comparativ cu 65 pacienti (29,3%) in cadrul grupului de tratament cu lenalidomida/dexametazona in doza standard.

In cadrul unei analize post-hoc, s-a observat o mortalitate mai mica in cadrul grupului de tratament cu lenalidomida/dexametazona in doza mica, de 6,8% (15/220), comparativ cu grupul de tratament cu lenalidomida/dexametazona in doza standard, respectiv 19,3% (43/223), la populatia de pacienti cu mielom multiplu nou diagnosticat, cu o perioada de urmarire mediana de 72,3 saptamani.

Cu toate acestea, in cazul unei perioade de urmarire mai lungi, diferenta in favoarea tratamentului cu lenalidomida/dexametazona in doza mica privind rata supravietuirii generale tinde sa scada.

Mielom multiplu cu cel putin un tratament anterior

Eficacitatea si siguranta lenalidomidei au fost evaluate in doua studii clinice de faza 3, multicentrice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele (MM-009 si MM-010).

Aceste studii au comparat tratamentul cu asocierea lenalidomida/dexametazona, fata de dexametazona administrata in monoterapie, la pacientii cu mielom multiplu, carora li s-a administrat deja tratament anterior. Dintre cei 353 pacienti inclusi in studiile MM-009 si MM-010, carora li s-au administrat lenalidomida/dexametazona, 45,6% au avut varsta de 65 ani sau peste. Dintre cei 704 pacienti evaluati in studiile MM-009 si MM-010, 44,6% au avut varsta de 65 ani sau peste.

In ambele studii, pacientilor din grupul lenalidomida/dexametazona (len/dex) li s-au administrat 25 mg lenalidomida, pe cale orala, o data pe zi, in zilele 1 - 21, si o capsula similara de placebo, o data pe zi, in zilele 22 - 28 ale fiecarui ciclu de 28 zile. Pacientilor din grupul placebo/dexametazona (placebo/dex) li s-a administrat o capsula de placebo in zilele 1 – 28 ale fiecarui ciclu de 28 zile.

Pacientilor din ambele grupuri de tratament li s-au administrat 40 mg dexametazona, pe cale orala, o data pe zi, in zilele 1 - 4, 9 - 12 si 17 - 20 ale fiecarui ciclu de 28 zile, in decursul primelor 4 cicluri de tratament. Doza de dexametazona a fost redusa la 40 mg, pe cale orala, o data pe zi, in zilele 1 - 4 ale fiecarui ciclu de 28 zile, dupa primele 4 cicluri de tratament. In ambele studii, tratamentul a fost continuat pana la progresia bolii. In ambele studii, a fost permisa ajustarea dozelor in functie de datele clinice si de laborator.

In ambele studii, criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea a fost reprezentat de intervalul de timp pana la progresia bolii (ITPPB). In total, in studiul MM-009 au fost evaluati 353 pacienti, dintre care 177 din grupul len/dex si 176 din grupul placebo/dex; in studiul MM-010 au fost evaluati 351 pacienti, dintre care 176 din grupul len/dex si 175 din grupul placebo/dex.

In ambele studii, la momentul initial, caracteristicile demografice si cele referitoare la afectiunea studiata au fost comparabile intre grupul len/dex si grupul placebo/dex. Ambele grupuri de pacienti au prezentat o varsta mediana de 63 ani; distributia pe sexe in cele doua grupuri a fost comparabila.

Indicele de performanta ECOG (European Cooperative Oncology Group), precum si numarul si tipul tratamentelor anterioare au fost comparabile intre cele doua grupuri.

Analizele interimare pre-planificate ale ambelor studii au evidentiat ca tratamentul cu len/dex a fost superior, in mod semnificativ din punct de vedere statistic (p mai mic 0,00001), comparativ cu dexametazona in monoterapie, in ceea ce priveste criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea, ITPPB (durata mediana de urmarire de 98,0 saptamani). In ambele studii, ratele de raspuns complet si raspuns global observate pentru grupul len/dex au fost de asemenea semnificativ mai mari, comparativ cu grupul placebo/dex. Rezultatele acestor analize au condus ulterior la revelarea datelor privind medicatia in ambele studii, pentru a permite pacientilor din grupul placebo/dex accesul la tratamentul cu asocierea len/dex.

A fost efectuata o analiza extinsa de eficacitate, avand o durata mediana de urmarire de 130,7 saptamani. In Tabelul 11 sunt prezentate rezultatele studiilor MM-009 si MM-010, cuprinse in cadrul analizelor de urmarire cu privire la eficacitate.

In aceasta analiza extinsa globala de urmarire, ITPPB median a fost de 60,1 saptamani (II 95%: 44,3; 73,1) la pacientii tratati cu len/dex (N = 353), comparativ cu 20,1 saptamani (II 95%: 17,7; 20,3) la pacientii carora li s-au administrat placebo/dex (N = 351). Valoarea mediana a supravietuirii fara progresia bolii a fost de 48,1 saptamani (II 95%: 36,4; 62,1) pentru pacientii tratati cu len/dex, comparativ cu 20,0 saptamani (II 95%: 16,1; 20,1) pentru pacientii carora li s-au administrat placebo/dex. Durata mediana a tratamentului a fost de 44,0 saptamani (min: 0,1, max: 254,9) pentru len/dex si 23,1 saptamani (min: 0,3, max: 238,1) pentru placebo/dex. In ambele studii, ratele de raspuns complet (RC), raspuns partial (RP) si raspuns global (RC+RP) in grupul tratat cu len/dex raman semnificativ mai mari, comparativ cu grupul la care s-au administrat placebo/dex.

Supravietuirea mediana globala in cadrul analizei extinse de urmarire asupra studiilor grupate este de 164,3 saptamani (II 95%: 145,1; 192,6) la pacientii tratati cu len/dex, comparativ cu 136,4 saptamani (II 95%: 113,1; 161,7) la pacientii carora li s-au administrat placebo/dex. Cu toate ca la 170 dintre cei 351 pacienti randomizati sa faca parte din grupul placebo/dex s-a administrat lenalidomida dupa progresia bolii sau dupa revelarea datelor privind tratamentul, analiza globala a ratei globale de

supravietuire a evidentiat un beneficiu in ceea ce priveste timpul de supravietuire, semnificativ din punct de vedere statistic, pentru grupul len/dex, comparativ cu grupul placebo/dex (RR = 0,833,

II 95% = [0,687; 1.009], p = 0,045).

Tabelul 11. Sinteza rezultatelor analizelor privind eficacitatea incepand cu data de referinta pentru studiile grupate extinse, de urmarire, MM-009 si MM-010 (datele de referinta au fost 23 iulie 2008 respectiv, 2 martie 2008)

Test log rank bilateral care compara curbele de supravietuire intre grupurile de tratament.

Test hi-patrat bilateral, corectat in functie de continuitate.

Sindroame mielodisplazice

Eficacitatea si siguranta lenalidomidei au fost evaluate in doua studii clinice principale, efectuate la pacienti cu anemie dependenta de transfuzie, datorata sindroamelor mielodisplazice cu risc scazut sau intermediar-1, asociate cu o anomalie citogenetica de tip deletie 5q, cu sau fara anomalii citogenetice suplimentare: un studiu de Faza 3, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu 3 grupe de tratament cu doua doze de lenalidomida administrata pe cale orala (10 mg si 5 mg) comparativ cu placebo (MDS-004); si un studiu de Faza 2, multicentric, cu un singur grup de tratament, deschis, de tratament cu lenalidomida (10 mg) (MDS-003).

Rezultatele prezentate mai jos se refera la populatia cu intentie de tratament studiata in MDS-003 si MDS-004, rezultatele pentru sub-populatia cu anomalie Del (5q) izolata fiind de asemenea prezentate separat.

In studiul MDS-004, in care 205 pacienti au fost repartizati randomizat pentru a li se administra lenalidomida 10 mg, 5 mg sau placebo, analiza privind eficacitatea primara a constat in compararea frecventelor de raspuns privind independenta fata de transfuzie in grupe de tratamente cu lenalidomida 10 mg si 5 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (faza dublu-orb 16 - 52 saptamani si faza in regim deschis pana la un numar total de 156 saptamani). Pacientii care nu au prezentat cel putin un raspuns eritroid minor dupa 16 saptamani au intrerupt tratamentul. Pacientii care au prezentat cel putin un raspuns eritroid minor au putut continua tratamentul pana la aparitia recurentei eritroide, progresia bolii sau forme de toxicitate inacceptabile. Pacientii carora li s-a administrat initial placebo sau lenalidomida 5 mg si care nu au obtinut cel putin un raspuns eritroid minor dupa 16 saptamani de tratament au putut trece de la placebo la lenalidomida 5 mg sau au putut continua tratamentul cu lenalidomida in doza mai mare (5 mg pana la 10 mg).

In cadrul studiului MDS-003, in care la 148 pacienti s-a administrat lenalidomida in doza de 10 mg, analiza de eficacitate primara a constat intr-o evaluare a eficacitatii tratamentelor cu lenalidomida in

ceea ce priveste obtinerea ameliorarii hematopoietice la subiecti cu sindroame mielodisplazice cu risc scazut si intermediar-1.

Tabelul 12. Sumarul rezultatelor privind eficacitatea – studiile MDS-004 (faza dublu-orb) si MDS-003, populatia cu intentie de tratament

† Subiecti tratati cu lenalidomida 10 mg timp de 21 zile din cicluri de 28 zile

†† Subiecti tratati cu lenalidomida 5 mg timp de 28 zile din ciclurile de 28 zile

* Majoritatea pacientilor carora li s-a administrat placebo au intrerupt tratamentul dublu-orb din cauza lipsei eficacitatii dupa 16 saptamani de tratament, inainte de a intra in faza in regim deschis

#Asociat cu o crestere a valorilor Hgb ≥ 1 g/dl

∞ Neatinsa (valoarea mediana nu a fost atinsa)

In studiul MDS-004, un procent semnificativ mai mare de pacienti cu sindroame mielodisplazice a atins criteriul final primar de independenta fata de transfuzie (mai mare 182 zile) in cazul administrarii de lenalidomida 10 mg comparativ cu placebo (55,1% fata de. 6,0%). Dintre cei 47 pacienti cu anomalie citogenetica izolata Del (5q) si carora li s-a administrat lenalidomida 10 mg, 27 pacienti (57,4%) au obtinut independenta fata de transfuzia cu eritrocite.

Valoarea mediana a timpului pana la independenta fata de transfuzie in grupul de tratament cu lenalidomida 10 mg a fost de 4,6 saptamani. Durata mediana a independentei fata de transfuzie nu a fost atinsa in niciuna din grupele de tratament, dar ar trebui sa depaseasca 2 ani pentru subiectii carora li s-a administrat lenalidomida. Cresterea mediana a valorii hemoglobinei (Hgb) fata de momentul initial in grupul de tratament cu 10 mg a fost de 6,4 g/dl.

Criteriile finale suplimentare ale studiului au inclus raspunsul citogenetic (in grupul de tratament cu 10 mg raspunsurile citogenetice majore si minore au fost observate la 30,0% si, respectiv, 24,0% dintre subiecti), evaluarea calitatii vietii legate de starea de sanatate (Health Related Quality of Life (HRQoL)) si evolutia pana la leucemia mieloida acuta. Rezultatele privind raspunsul citogenetic si HRQoL au fost compatibile cu datele criteriului final principal si au fost in favoarea tratamentului cu lenalidomida comparativ cu placebo.

In studiul MDS-003, un procent crescut de pacienti cu sindroame mielodisplazice a obtinut independenta fata de transfuzie (mai mare 182 zile) in cursul tratamentului cu lenalidomida 10 mg (58,1%). Valoarea mediana a timpului pana la independenta fata de transfuzie a fost de 4,1 saptamani. Durata mediana a independentei fata de transfuzii a fost de 114,4 saptamani. Cresterea mediana a valorii hemoglobinei (Hgb) a fost de 5,6 g/dl. Raspunsurile citogenetice majore si minore au fost observate la 40,9% si, respectiv, 30,7% dintre subiecti.

Un procent mare de subiecti inrolati in studiile MDS-003 (72,9%) si MDS-004 (52,7%) au primit anterior medicamente care stimuleaza eritropoieza.

Limfom cu celule de manta

Eficacitatea si siguranta lenalidomidei au fost evaluate la pacienti cu limfom cu celule de manta in cadrul unui studiu de faza 2, multicentric, ranomizat, in regim deschis, comparativ cu un agent unic ales de investigator la pacientii care au fost refractari la ultima schema terapeutica sau au manifestat recidiva de una pana la trei ori (studiul MCL-002).

Au fost inrolati pacienti cu varsta de cel putin 18 ani, cu limfom cu celule de manta dovedit histologic si boala masurabila prin TC. Pacientilor li s-a solicitat sa fi primit tratament anterior adecvat cu cel putin o schema chimioterapica combinata. De asemenea, era necesar ca pacientii sa nu fie eligibili pentru chimioterapie intensiva si/sau transplant la momentul includerii in studiu. Pacientii au fost randomizati in raport de 2:1 in grupul cu lenalidomida sau grupul de control. Tratamentul ales de investigator a fost selectat inainte de randomizare si a constat dintr-o monoterapie cu clorambucil, citarabina, rituximab, fludarabina sau gemcitabina.

Lenalidomida a fost administrata pe cale orala, 25 mg o data pe zi in primele 21 de zile (Z1 pana la Z21) ale ciclurilor repetitive de 28 zile pana la progresia bolii sau la atingerea toxicitatii inacceptabile. Pacientilor cu insuficienta renala moderata li s-a administrat o doza initiala de lenalidomida de 10 mg pe zi, conform aceluiasi program.

Datele demografice la intrarea in studiu au fost comparabile intre grupul cu lenalidomida si grupul de control. Ambele populatii de pacienti au avut o varsta mediana de 68,5 ani, cu un raport comparabil intre barbati si femei. Statutul de performanta ECOG a fost comparabil intre ambele grupe, la fel si numarul de terapii anterioare.

Criteriul final primar de evaluare a eficacitatii din studiul MCL-002 a fost supravietuirea fara progresia bolii (SFP).

Rezultatele de eficacitate pentru populatia cu intentie de tratament (ITT) au fost evaluate de catre Comitetul de revizuire independent (CRI) si sunt prezentate in Tabelul 13 de mai jos.

Tabelul 13. Sumarul rezultatelor privind eficacitatea – studiul MCL-002, populatia cu intentie de tratament

II = interval de incredere; RRC = rata de raspuns complet; RC = raspuns complet; RCn = raspuns complet neconfirmat; CMD = Comitet de monitorizare a datelor; ITT = intentie de tratament; RR = rata de risc; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Indexul international de prognostic in limfomul cu celule de manta; NA = neaplicabil; RRG = rata de raspuns global; BP = boala progresiva; SFP = supravietuirea fara progresia bolii; RP = raspuns partial; TCS = transplant de celule stem; BS: boala stabila; ES = eroare standard.

a Mediana s-a bazat pe estimarea KM.

b Intervalul a fost calculat drept II 95% in raport cu timpul de supravietuire median.

c Media si mediana sunt statistici univariate fara ajustare pentru cenzura datelor.

d Variabilele de stratificare au inclus timpul de la diagnosticare la prima doza (mai mic 3 ani si ≥ 3 ani), timpul de la ultima terapie anti-limfom anterioara la prima doza (mai mic 6 luni si ≥ 6 luni), TCS anterior (da sau nu) si valoarea MIPI la intrarea in studiu (risc scazut, intermediar si ridicat).

e Testul secvential s-a bazat pe o medie ponderata a unei statistici a testului log-rank, utilizand testul log-rank nestratificat pentru cresterea dimensiunii esantionului si testul log-rank nestratificat al analizei primare. Ponderile s-au bazat pe evenimentele observate la momentul organizarii celei de-a treia intruniri a CMD si s-au bazat pe diferenta dintre evenimentele observate si cele preconizate la momentul analizei primare. Sunt prezentate RR secventiala asociata si II 95% corespunzator.

In cadrul studiului MCL-002, la populatia cu intentie de tratament a existat o crestere generala evidenta a deceselor in decurs de 20 saptamani la pacientii din grupul cu lenalidomida, 22/170 (13%) comparativ cu 6/84 (7%) in grupul de control. La pacientii cu incarcatura tumorala mare, cifrele corespunzatoare au fost de 16/81 (20%) si 2/28 (7%) (vezi pct. 4.4).

Limfom folicular

AUGMENT – CC-5013-NHL-007

Eficacitatea si siguranta lenalidomidei in asociere cu rituximab comparativ cu rituximab plus placebo au fost evaluate la pacienti cu iNHL recidivant/refractar, inclusiv LF, in cadrul unui studiu de faza 3, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

In total, 358 pacienti cu varsta de cel putin 18 ani si cu LZM confirmat histologic sau cu LF de gradul 1, 2 sau 3a (CD20+ prin citometrie in flux sau analize histochimice) conform evaluarii efectuate de investigator sau de medicul specialist anatomopatolog la nivel local, au fost repartizati randomizat in raport de 1:1. Subiectilor li se administrase anterior cel putin un tratament chimioterapic, imunoterapic sau chimioimunoterapic sistemic.

Lenalidomida a fost administrata pe cale orala, 20 mg o data pe zi in primele 21 zile ale ciclurilor repetitive de 28 zile timp de 12 cicluri sau pana la atingerea toxicitatii inacceptabile. Doza de rituximab a fost de 375 mg/m2 in fiecare saptamana in Ciclul 1 (Zilele 1, 8, 15 si 22) si in Ziua 1 din fiecare ciclu de 28 zile din Ciclurile 2 – 5. Toate calculele de dozaj pentru rituximab s-au bazat pe suprafata corporala (SC) a pacientului, utilizandu-se greutatea reala a pacientului.

Caracteristicile demografice si cele asociate bolii la momentul initial au fost similare intre cele 2 grupe de tratament.

Obiectivul primar al studiului a constat in compararea eficacitatii lenalidomidei in asociere cu rituximab fata de rituximab plus placebo la subiecti cu LF de gradul 1, 2 sau 3a sau LZM recidivant/refractar. Determinarea eficacitatii s-a bazat pe SFP drept criteriu final primar, asa cum a fost evaluat de catre CRI utilizandu-se criteriile Grupului de lucru international 2007 (International Working Group, IWG), dar fara efectuarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET).

Obiectivele secundare ale studiului au constat in compararea sigurantei lenalidomidei in asociere cu rituximab fata de rituximab plus placebo. Alte obiective secundare au constat in compararea eficacitatii rituximabului plus lenalidomida fata de rituximab plus placebo utilizandu-se urmatorii alti parametri de eficacitate:

Rata de raspuns general (RRG), rata RC, rata RC si durata raspunsului (DR) conform IWG 2007 fara PET si SG.

Rezultatele la populatia generala, inclusiv pacientii cu LF si LZM, au evidentiat faptul ca, la o perioada de urmarire mediana de 28,3 luni, studiul si-a atins criteriul final primar privind SFP, cu un risc relativ (RR) (interval de incredere [II] de 95%) de 0,45 (0,33; 0,61), valoare p mai mic 0,0001.

Rezultatele privind eficacitatea la populatia cu limfom folicular sunt prezentate in Tabelul 140.

Tabelul 14: Sumarul datelor privind eficacitatea in limfomul folicular - Studiul CC-5013-NHL- 007

ª Mediana estimata din analiza Kaplan-Meier

b Rata de risc si intervalul de incredere al acestuia au fost estimate pe baza modelului de risc proportional Cox nestratificat.

c Valoarea p din testul log-rank.

d Criteriile finale secundare si exploratorii nu sunt controlate prin prag de semnificatie α.

e Cu o urmarire mediana de 66,14 luni, au fost 19 decese in grupul R2 si 38 decese in grupul de control.

f Intervalul de incredere exact pentru distributia binomiala.

Limfom folicular pentru pacienti refractari la rituximab

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Un numar total de 232 subiecti cu varsta de cel putin 18 ani si cu LF (de gradul 1, 2, 3a sau LZM) confirmat histologic, conform evaluarii efectuate de investigator sau de medicul specialist anatomopatolog la nivel local, a fost inrolat in perioada de tratament initiala cu 12 cicluri de lenalidomida plus rituximab. Subiectii care au obtinut RC/RCn, RP sau BS la sfarsitul perioadei de tratament de inductie au fost randomizati pentru a intra in perioada de tratament de intretinere. Toti subiectii inrolati fusesera tratati anterior cu cel putin un tratament anterior pentru limfom. Spre deosebire de studiul NHL-007, studiul NHL-008 a inclus pacienti care erau refractari la rituximab (niciun raspuns sau recidive in interval de 6 luni cu rituximab sau care erau dublu refractari la rituximab si chimioterapie).

In perioada de tratament de inductie, lenalidomida 20 mg a fost administrata in Zilele 1 – 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile pentru cel mult 12 cicluri sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile, sau pana la retragerea consimtamantului, sau pana la progresia bolii. Doza de rituximab a fost de

375 mg/m2 in fiecare saptamana in Ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 si 22) si in Ziua 1 a fiecarui al doilea ciclu

de 28 zile (Ciclurile 3, 5, 7, 9 si 11) timp de cel mult 12 cicluri de tratament. Toate calculele de dozaj pentru rituximab s-au bazat pe suprafata corporala (SC) si greutatea reala a pacientului.

Datele prezentate sunt bazate pe o analiza intermediara a perioadei de tratament de inductie cu un singur grup. Determinarile eficacitatii sunt bazate pe RRG in functie de cel mai bun raspuns, drept criteriu final primar, utilizand o modificare a Criteriilor de raspuns ale Grupului de lucru international

1999 (International Working Group Response Criteria (IWGRC). Obiectivul secundar a constat in evaluarea altor parametri de eficacitate, cum este DR.

Tabelul 15: Sumarul datelor privind eficacitatea generala (Perioada de tratament de inductie) - Studiul CC-5013-NHL-008

II = interval de incredere; DR = durata raspunsului; LF = limfom folicular

aPopulatia de analiza primara pentru acest studiu este populatia evaluabila pentru eficacitatea inductiei (EEI)

b Durata raspunsului este definita prin timpul (luni) de la raspunsul initial (cel putin un RP) pana la progresia documentata a bolii sau la deces, oricare dintre acestea apare primul.

c Date statistice obtinute prin metoda Kaplan-Meier. II95% se bazeaza pe formula Greenwood.

Note: Analiza este efectuata numai pentru subiectii care au obtinut cel putin un RP dupa data primei doze de terapie de inductie si inaintea oricarui tratament din perioada de intretinere si orice terapie ulterioara pentru limfom in perioada de inductie. Procentul se bazeaza pe numarul total de pacienti care au avut un raspuns.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA) a renuntat la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor cu medicament de referinta care contine lenalidomida desfasurate la toate subgrupele de copii si adolescenti pentru neoplasme maligne cu celule B mature (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Lenalidomida contine un atom de carbon asimetric si, de aceea, poate exista in formele optic active S(-) si R(+). Lenalidomida este produsa sub forma unui amestec racemic. Lenalidomida are, in general, o solubilitate mai mare in solventii organici; solubilitatea maxima se obtine in solutia tampon de HCl 0,1N.

Absorbtie

Lenalidomida este absorbita rapid dupa administrarea pe cale orala la voluntarii sanatosi, in conditii de repaus alimentar, atingand concentratiile plasmatice maxime intr-un interval de 0,5 - 2 ore de la administrarea dozei. La pacienti, ca si la voluntarii sanatosi, concentratia plasmatica maxima (Cmax) si aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) cresc proportional cu cresterea dozei. Administrarea de doze multiple nu determina o acumulare semnificativa a medicamentului.

Expunerile plasmatice relative pentru enantiomerii S si R ai lenalidomidei sunt de aproximativ 56% si, respectiv, 44%.

Administrarea concomitenta cu o masa bogata in grasimi si cu un continut caloric ridicat la voluntarii sanatosi reduce gradul de absorbtie, rezultand o diminuare cu aproximativ 20% a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si o scadere de 50% a Cmax plasmatice. Cu toate acestea, in cadrul studiilor principale de inregistrare la pacienti cu mielom multiplu si sindroame mielodisplazice, in cadrul carora au fost stabilite eficacitatea si siguranta lenalidomidei, medicamentul a fost administrat fara a tine cont de aportul de alimente. Astfel, lenalidomida poate fi administrata cu sau fara alimente.

Analizele farmacocinetice populationale indica faptul ca rata de absorbtie orala a lenalidomidei este similara in randul pacientilor cu MM, SMD si LCM.

Distributie

In vitro, legarea lenalidomidei marcata cu C14 de proteinele plasmatice a fost redusa. Valoarea medie a legarii de proteinele plasmatice a fost de 23%, la pacientii cu mielom multiplu, si de 29%, la voluntarii sanatosi.

Lenalidomida este prezenta in sperma umana (mai mic 0,01% din doza) dupa administrarea dozei de

25 mg/zi si este nedetectabila in sperma subiectilor sanatosi dupa 3 zile de la oprirea administrarii substantei (vezi pct. 4.4).

Metabolizare si eliminare

Rezultatele studiilor in vitro privind metabolizarea la om indica faptul ca lenalidomida nu este metabolizata de catre enzimele citocromului P450, ceea ce sugereaza faptul ca este putin probabil ca administrarea lenalidomidei in asociere cu medicamente care inhiba enzimele citocromului P450 sa provoace interactiuni medicamentoase metabolice la om. Studiile in vitro indica faptul ca lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A sau UGT1A1. Prin urmare, este improbabil ca lenalidomida sa provoace vreo interactiune medicamentoasa relevanta din punct de vedere clinic, atunci cand este administrata concomitent cu substraturi ale acestor enzime.

Studiile in vitro indica faptul ca lenalidomida nu este un substrat al proteinei umane rezistente la cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCPR), al transportorilor MRP1, MRP2 sau MRP3 ai proteinei multidrog-rezistente (multidrug resistance protein, MRP), al transportorilor anionici organici (TAO) TAO1 si TAO3, al polipeptidei anionice organice transportoare 1B1 (TAOP1B1), al transportorilor cationici organici (TCO) TCO1 si TCO2, al proteinei de respingere a mai multor medicamente si toxinelor MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) si al transportorilor cationici organici noi (TCON) TCON1 si TCON2.

Studiile in vitro indica faptul ca lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra pompei de export a sarurilor biliare umane (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 si OCT2.

Majoritatea lenalidomidei este eliminata prin excretie renala. La persoanele cu functie renala normala, excretia renala asigura 90% din clearance-ul total al medicamentului, 4% din lenalidomida eliminandu-se prin materiile fecale.

Lenalidomida este slab metabolizata, 82% din doza fiind eliminata sub forma nemodificata prin urina. Hidroxi-lenalidomida si N-acetil-lenalidomida reprezinta 4,59% si, respectiv 1,83% din doza eliminata. Clearance-ul renal al lenalidomidei depaseste rata de filtrare glomerulara si, prin urmare, aceasta este cel putin secretata activ intr-o oarecare masura.

La dozele de 5-25 mg/zi, timpul de injumatatire plasmatica este de aproximativ 3 ore la voluntarii sanatosi si este cuprins in intervalul 3-5 ore la pacientii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice sau limfom cu celule de manta.

Varstnici

Nu s-au efectuat studii clinice specifice pentru a evalua farmacocinetica lenalidomidei la varstnici. Analizele farmacocinetice populationale au inclus pacienti cu varsta cuprinsa intre 39 si 85 de ani si indica faptul ca varsta nu influenteaza clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatica). Deoarece pacientii varstnici prezinta o probabilitate mai mare de a avea o functie renala scazuta, alegerea dozei trebuie facuta cu prudenta si se recomanda monitorizarea functiei renale.

Insuficienta renala

Parametrii farmacocinetici ai lenalidomidei au fost studiati la subiecti cu insuficienta renala datorata unor afectiuni, altele decat cele maligne. In acest studiu s-au utilizat doua metode pentru clasificarea functiei renale: clearance-ul creatininei urinare, masurat in decurs de 24 ore, si clearance-ul creatininei, estimat prin formula Cockcroft-Gault. Rezultatele indica o scadere a clearance-ului total al lenalidomidei, care survine odata cu reducerea functiei renale (mai mic 50 ml/minut), ceea ce determina o crestere a ASC. ASC a crescut de aproximativ 2,5 ori, 4 ori si 5 ori la subiectii cu insuficienta renala moderata, insuficienta renala severa si, respectiv, cu boala renala in stadiul terminal, comparativ cu grupul de subiecti cu functie renala normala si subiecti cu insuficienta renala usoara. Timpul de injumatatire plasmatica a lenalidomidei a crescut de la aproximativ 3,5 ore, la pacientii cu un clearance al creatininei mai mare 50 ml/minut, la peste 9 ore, la pacientii cu functie renala redusa

mai mic 50 ml/minut. Cu toate acestea, insuficienta renala nu modifica absorbtia orala a lenalidomidei. Valorile Cmax au fost similare la indivizii sanatosi si la pacientii cu insuficienta renala. Aproximativ 30% din medicamentul prezent in organism a fost eliminat intr-o singura sedinta de dializa, cu durata de 4 ore. Recomandarile privind ajustarile de doze pentru pacientii cu insuficienta renala sunt descrise la pct. 4.2.

Insuficienta hepatica

Analizele farmacocinetice populationale au inclus pacienti cu insuficienta hepatica usoara (N=16, bilirubina totala intre mai mare 1 si ≤1,5 x LSN sau AST mai mare LSN) si indica faptul ca insuficienta hepatica usoara nu influenteaza clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatica). Nu sunt disponibile date privind pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa.

Alti factori intrinseci

Analizele farmacocinetice populationale indica faptul ca greutatea corporala (33 - 135 kg), sexul, rasa si tipul de malignitati hematologice (MM, SMD sau LCM) nu au un efect relevant din punct de vedere clinic asupra clearance-ului lenalidomidei la pacienti adulti.

Date preclinice de siguranta

S-a efectuat un studiu privind dezvoltarea embriofetala la maimuta carora li s-a administrat lenalidomida in doze de 0,5 pana la 4 mg/kg si zi. Rezultatele acestui studiu indica faptul ca lenalidomida a provocat malformatii externe, incluzand anus imperforat si malformatii ale extremitatilor superioare si inferioare (parti indoite, scurtate, malformate, cu rotatie anormala si/sau absente ale unor parti ale extremitatilor, oligo - si/sau polidactilie) la descendentii femelelor de maimuta carora li s-a administrat substanta activa in timpul gestatiei.

De asemenea, la unii fetusi s-au observat diferite efecte viscerale (modificari de culoare, focare rosii in diferite organe, masa incolora, de mici dimensiuni, situata deasupra valvei atrio-ventriculare, vezica biliara mica, diafragm malformat).

Lenalidomida are potentialul de a determina o toxicitate acuta; la rozatoare, doza minima letala dupa administrarea orala a fost mai mare 2000 mg/kg si zi. Administrarea repetata, pe cale orala, a 75, 150 si

300 mg/kg si zi la sobolan, pe o durata de pana la 26 saptamani, a determinat o crestere reversibila a mineralizarii calicelui renal, pentru toate cele 3 doze; cresterea cea mai pronuntata a fost observata la

femele. Doza la care nu s-a observat nici o reactie adversa (no observed adverse effect level, NOAEL) se considera a fi mai mica de 75 mg/kg si zi; aceasta doza este de aproximativ 25 ori mai mare decat expunerea zilnica la om, calculata pe baza ASC. La maimuta, administrarea repetata, pe cale orala, a 4 si 6 mg/kg si zi, pe o durata de pana la 20 saptamani, a determinat mortalitate si toxicitate semnificativa (scadere ponderala marcata, scaderea numarului de eritrocite, leucocite si trombocite, hemoragii multiple de organ, inflamatia tractului gastro-intestinal, atrofie limfoida si atrofia maduvei osoase). La maimuta, administrarea repetata, pe cale orala, a 1 si 2 mg/kg si zi, pe o durata de pana la un an, a determinat modificari reversibile ale celularitatii maduvei osoase, o scadere usoara a raportului dintre celulele mieloide/eritroide si atrofie timica. La doza de 1 mg/kg si zi s-a observat o scadere usoara a numarului de leucocite; aceasta doza corespunde aproximativ aceleiasi doze la om, calculata pe baza ASC.

Studiile de mutageneza in vitro (mutatii bacteriene, teste efectuate pe limfocite umane, testul limfomului, efectuat la soarece, transformarea celulelor embrionare de hamster Syrian) si in vivo (testul micronucleilor, efectuat la sobolan) nu au demonstrat existenta unur efecte asociate medicamentului, nici la nivel genic si nici la nivel cromozomial. Nu s-au efectuat studii de carcinogeneza cu lenalidomida.

Anterior s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra dezvoltarii la iepure. In aceste studii, iepurilor li s-a administrat oral lenalidomida in doze de 3, 10 si 20 mg/kg si zi. La dozele de 10 si 20 mg/kg si zi

s-a observat absenta lobului pulmonar intermediar, dependenta de doza, iar la doza de 20 mg/kg si zi s-a observat aparitia ectopiilor renale. Cu toate ca aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mama, ele pot fi atribuite unui efect direct. La dozele de 10 si 20 mg/kg si zi s-au observat, de asemenea, modificari ale tesuturilor moi si modificari scheletice fetale.