Indicatii
Tratament de substitutie hormonala (TSH) pentru simptomele determinate de deficitul de estrogen la femeile aflate in postmenopauza (la femeile la care au trecut cel putin 6 luni de la ultimele sangerari menstruale sau menopauza indusa chirurgical, cu sau fara pastrarea uterului).
Experienta in tratarea femeilor cu varsta peste 65 de ani este limitata.
Dozaj
Doze
Lenzetto se administreaza o data pe zi, fie in monoterapie, fie ca tratament continuu secvential (in asociere cu un progestativ).
Ca doza initiala se administreaza o pulverizare dozata o data pe zi la nivelul pielii uscate si sanatoase a antebratului. Doza poate fi crescuta la doua pulverizari dozate pe zi la nivelul antebratului, in functie de raspunsul clinic. Cresterea dozei trebuie sa fie bazata pe severitatea simptomelor din menopauza ale femeii si trebuie sa aiba loc numai dupa cel putin 4 saptamani de tratament continuu cu Lenzetto. Doza zilnica maxima este de 3 pulverizari dozate (4,59 mg/zi) la nivelul antebratului. Cresterea dozei trebuie stabilita impreuna cu medicul. La pacientele care intampina dificultati in aplicarea dozei prescrise pe zone distincte, care nu se suprapun, ale aceluiasi antebrat, Lenzetto poate fi aplicat si pe zone de pe celalalt antebrat sau pe zone de pe partea interioara a coapsei.
Pentru initierea si continuarea tratamentului simptomelor din postmenopauza trebuie utilizata cea mai mica doza eficace pentru cea mai scurta perioada de timp (vezi si pct. 4.4).
Atunci cand severitatea simptomelor din menopauza ale femeii nu este redusa dupa o crestere a dozei, doza pacientei trebuie redusa treptat la doza anterioara cresterii.
Pacientele trebuie re-evaluate periodic in functie de starea clinica (de exemplu, la intervale cuprinse intre 3 luni si 6 luni), pentru a stabili daca tratamentul mai este necesar (vezi pct. 4.4).
Pentru a reduce riscul de cancer endometrial, atunci cand la o femeie care are uter, aflata in postmenopauza, este prescris un estrogen, trebuie initiat si tratamentul cu un progestativ aprobat pentru asocierea cu tratamentul estrogenic. Trebuie administrate numai progestative aprobate pentru asocierea cu tratamentul estrogenic.
La femeile care au uter
La femeile care au uterul intact medicamentul trebuie administrat in asociere cu un progestativ aprobat pentru asocierea cu tratamentul estrogenic, intr-o schema de tratament continuu-secvential: estrogenul este dozat continuu. Progestativul este administrat secvential pentru cel putin 12-14 zile ale fiecarui ciclu de 28 de zile.
Pacientele care nu au mai utilizat tratament si pacientele care trec de la alte TSH (ciclic, secvential sau continuu in asociere) trebuie instruite in privinta initierii tratamentului.
In perioada in care estrogenul este asociat cu progestativul poate aparea o sangerare de intrerupere. Se va incepe un nou ciclu de tratament cu durata de 28 de zile, fara pauza.
La femeile care nu au uter
Cu exceptia cazurilor in care exista un diagnostic anterior de endometrioza, nu se recomanda asocierea cu un progestativ la femeile care nu au uter.
Femei supraponderale si obeze
Sunt disponibile date limitate privind faptul ca rata si gradul absorbtiei Lenzetto pot fi reduse la femeile supraponderale si obeze. Poate fi necesara ajustarea dozei de Lenzetto pe parcursul tratamentului. Modificarea dozei trebuie stabilita impreuna cu medicul.
Copii si adolescenti
Nu exista date relevante de utilizare a Lenzetto la copii si adolescenti.
Doza omisa
Daca este omisa o doza, pacienta trebuie sa recupereze doza omisa imediat ce isi aminteste si sa ia urmatoarea doza la ora obisnuita. Daca este aproape ora la care ia doza urmatoare, trebuie sa treaca peste doza uitata si sa ia doza urmatoare la ora obisnuita. Daca sunt omise una sau mai multe doze este necesara o pulverizare in gol, cu capacul pus. Omiterea unei doze poate creste probabilitatea de aparitie a sangerarii intermenstruale si a patarii.
Mod de administrare
Flaconul trebuie tinut drept si vertical pentru pulverizare. Inainte de utilizarea pentru prima data a unui aplicator nou, pompa trebuie pregatita prin pulverizare de trei ori in capac.
Doza zilnica este de o pulverizare dozata pe fata interioara a antebratului. Daca sunt prescrise doze zilnice a cate doua sau trei pulverizari, acestea trebuie aplicate pe zone adiacente de 20 cm2, care nu se suprapun (una langa alta), de pe suprafata interioara a membrului superior, aflata intre cot si incheietura mainii, si se lasa sa se usuce pentru aproximativ 2 minute. Daca este posibil ca o alta persoana sa vina in contact cu zona de piele dupa uscarea solutiei, femeile trebuie sa acopere cu imbracaminte locul aplicarii. Locul aplicarii nu trebuie spalat timp de 60 de minute. Nu lasati alta persoana sa atinga locul aplicarii timp de 60 de minute dupa aplicare.
Nu lasati copiii sa vina in contact cu zona antebratului unde a fost pulverizat Lenzetto. Daca un copil vine in contact cu zona antebratului unde a fost pulverizat Lenzetto, spalati pielea copilului cu apa si sapun cat mai curand posibil.
Nu lasati animalele sa linga sau sa atinga zona antebratului unde a fost pulverizat Lenzetto. In special animalele mici pot fi sensibile la estrogenul din Lenzetto. Daca animalul dumneavoastra de companie prezinta marire a sanilor/mameloanelor si/sau umflare a vulvei sau orice alt semn de boala, adresati-va unui veterinar.
Studiile sugereaza ca, comparativ cu aplicarea pe suprafata interioara a antebratului, absorbtia estradiolului este similara atunci cand Lenzetto este aplicat pe pielea de la nivelul coapsei, dar este mai mica atunci cand este aplicat pe pielea de la nivelul abdomenului.
Daca produsul este utilizat conform recomandarilor, indiferent daca difera forma pulverizarii sau tiparul de aplicare pe piele, fiecare pulverizare va elibera aceeasi cantitate de substanta activa la nivelul pielii.
Temperatura corporala crescuta
A fost studiat efectul temperaturii ambientale crescute asupra Lenzetto si nu a fost observata o diferenta relevanta clinic in privinta gradului de absorbtie a Lenzetto. Cu toate acestea, Lenzetto trebuie utilizat cu prudenta in conditii extreme de temperatura, cum sunt expunerea la soare sau sauna.
Aplicarea de factori de protectie solara
Atunci cand se aplica factori de protectie solara la aproximativ o ora dupa aplicarea Lenzetto, absorbtia estradiolului poate fi redusa cu 10%. Atunci cand au fost aplicati factori de protectie solara cu aproximativ o ora inainte de Lenzetto, nu a fost observat niciun efect asupra absorbtiei acestuia (vezi pct. 5.2).
Contraindicatii
- Cancer de san diagnosticat, in antecedente sau suspectat;
- Tumori maligne dependente de estrogeni diagnosticate sau suspectate (de exemplu, cancer endometrial);
- Sangerare genitala cu etiologie neprecizata;
- Hiperplazie endometriala netratata;
- Tromboembolism venos in antecedente sau in prezent (tromboza venoasa profunda, embolism pulmonar);
- Tulburari trombofilice cunoscute (de exemplu, deficit de proteina C, proteina S sau antitrombina, vezi pct. 4.4);
- Afectiune tromboembolica arteriala activa sau recenta (de exemplu, angina pectorala, infarct miocardic);
- Afectiune hepatica acuta sau antecedente de afectiune hepatica atat timp cat testele functionale hepatice nu au revenit la normal;
- Porfirie;
- Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Pentru tratamentul simptomelor din postmenopauza, tratamentul de substitutie hormonala (TSH) trebuie initiat doar pentru simptomele care afecteaza in mod negativ calitatea vietii. In toate cazurile, trebuie evaluate cu atentie riscurile si beneficiile cel putin o data pe an, iar tratamentul cu TSH trebuie continuat numai atat timp cat beneficiul depaseste riscul.
Dovezile privind riscurile asociate cu utilizarea TSH in tratamentul menopauzei precoce sunt limitate. Totusi, din cauza nivelului scazut al riscului absolut la femeile mai tinere, balanta beneficiilor si riscurilor la aceste femei poate fi mai favorabila comparativ cu femeile mai in varsta.
Consult/monitorizare medicala
Inainte de initierea sau reinstituirea TSH trebuie efectuata o anamneza completa privind antecedentele medicale personale si familiale. Examinarea fizica (inclusiv la nivelul pelvisului si sanului) trebuie ghidata in functie de anamneza si de contraindicatii si atentionari pentru utilizare. Se recomanda
verificari periodice pe parcursul tratamentului, frecventa si natura lor fiind adaptate fiecarei femei. Femeile trebuie informate ce modificari la nivelul sanilor trebuie raportate medicului sau asistentei medicale (vezi Cancer de san, mai jos). Trebuie efectuate investigatii, inclusiv investigatii imagistice adecvate, de exemplu mamografie, conform tehnicilor de screening agreate in prezent, adaptate in functie de necesitatile individuale ale femeilor.
Afectiuni, care necesita supraveghere medicala
Pacienta trebuie supravegheata cu atentie daca oricare dintre urmatoarele afectiuni sunt prezente, au aparut in trecut si/sau s-au agravat pe parcursul sarcinii sau al tratamentului hormonal anterior.
Trebuie luat in considerare faptul ca aceste afectiuni pot reaparea sau se pot agrava pe parcursul tratamentului cu Lenzetto, in special:
- Leiomiom (fibroame uterine) sau endometrioza;
- Factori de risc pentru tulburari tromboembolice (vezi mai jos);
- Factori de risc pentru tumori dependente de estrogeni, de exemplu ereditatea de gradul I pentru cancerul de san;
- Hipertensiune arteriala;
- Tulburari hepatice (de exemplu adenom hepatic);
- Diabet zaharat, cu sau fara implicare vasculara;
- Colelitiaza;
- Migrena sau cefalee (severa);
- Lupus eritematos sistemic;
- Hiperplazie endometriala in antecedente (vezi mai jos);
- Epilepsie;
- Astm bronsic;
- Otoscleroza.
Motive pentru intreruperea imediata a tratamentului
Tratamentul trebuie intrerupt daca se depisteaza o contraindicatie si in urmatoarele situatii:
- Icter sau afectare a functiei hepatice;
- Crestere semnificativa a tensiunii arteriale;
- Aparitie pentru prima data a cefaleei migrenoase;
- Sarcina.
Hiperplazie si carcinom endometrial
La femeile cu uterul intact riscul de aparitie a hiperplaziei si carcinomului endometrial este crescut atunci cand estrogenii sunt administrati in monoterapie pentru perioade de timp prelungite. Cresterea riscului de aparitie a cancerului endometrial raportata la femeile care utilizeaza numai estrogeni variaza, riscul fiind de 2 pana la 12 ori mai mare comparativ cu femeile care nu utilizeaza hormoni, in functie de durata tratamentului si doza de estrogeni (vezi pct. 4.8). Dupa intreruperea tratamentului, riscul poate ramane crescut pentru cel putin 10 ani.
Asocierea cu un progestativ administrat ciclic pentru cel putin 12 zile in fiecare luna / ciclu de 28 de zile sau tratament continuu cu asocierea estrogen-progestativ la femeile fara histerectomie previne riscul excesiv asociat cu TSH cu estrogeni in monoterapie.
In cazul Lenzetto, nu a fost studiata siguranta administrarii progestativelor asociate asupra endometrului.
Pe parcursul primelor luni de tratament pot aparea sangerari intermenstruale si patare. Daca sangerarile intermenstruale sau patarea apar dupa o perioada de tratament sau continua dupa intreruperea tratamentului trebuie efectuate investigatii pentru a stabili cauza, care pot include biopsie endometriala pentru a exclude malignitatea endometriala.
Stimularea estrogenica necontracarata poate cauza modificari premaligne sau maligne in focarele reziduale de endometrioza. Ca urmare, la femeile la care s-a efectuat histerectomie din cauza endometriozei, daca sunt diagnosticate cu endometrioza reziduala trebuie luata in considerare asocierea de progestative la tratamentul de substitutie hormonala cu estrogeni.
Cancer de san
Dovezile generale indica un risc crescut de aparitie a cancerului de san la femeile la care se administreaza asocierea estrogeni-progestative sau TSH numai cu estrogeni, care depinde de durata administrarii TSH.
Tratament cu asocierea estrogeni-progestative
Studiul randomizat, controlat cu placebo, desfasurat de Initiativa pentru Sanatatea Femeilor (Women’s Health Initiative - WHI), precum si o metaanaliza a studiilor epidemiologice prospective sunt concordante in constatarea unui risc crescut de aparitie a cancerului de san la femeile la care se administreaza asocierea estrogeni-progestative pentru TSH, care devine evident dupa aproximativ 3 (1-4) ani (vezi pct. 4.8).
Tratament numai cu estrogeni
Studiul WHI nu a descoperit nicio crestere a riscului de aparitie a cancerului de san la femeile la care s-a efectuat histerectomie care utilizeaza TSH numai cu estrogeni. Studiile observationale au raportat in principal o crestere mica a riscului de diagnosticare a cancerului de san, care este mai mic comparativ cu riscul constatat la femeile la care se administreaza asocieri estrogeni- progestative (vezi pct. 4.8).
Rezultatele obtinute dintr-o metaanaliza ampla au demonstrat ca, dupa intreruperea tratamentului, riscul crescut se va reduce in timp, iar timpul necesar pentru a reveni la valoarea initiala depinde de durata utilizarii anterioare a TSH. Cand TSH a fost administrata mai mult de 5 ani, riscul poate persista 10 ani sau mai mult.
TSH, in special tratamentul cu asocierea estrogeni-progestative, determina cresterea densitatii imaginilor observate la mamografie, putand astfel sa afecteze in mod negativ depistarea radiologica a cancerului de san.
Cancer ovarian
Incidenta cancerului ovarian este mult mai mica decat cea a cancerului mamar.
Dovezile epidemiologice provenite de la o meta-analiza de amploare sugereaza un risc usor crescut la femeile care iau TSH cu estrogen in monoterapie sau in combinatie estrogen-progestativ, risc care devine evident in decursul a 5 ani de utilizare si scade in timp dupa incetarea tratamentului.
Alte studii, inclusiv studiul WHI, sugereaza ca utilizarea TSH combinate poate fi asociata cu un risc similar sau usor mai mic (vezi pct. 4.8).
Tromboembolism venos
TSH este asociat cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de aparitie a tromboembolismului venos (TEV), adica a trombozei venoase profunde sau a embolismului pulmonar. Probabilitatea ca un astfel de eveniment sa apara este mai mare in primul an de administrare a TSH fata de perioada ulterioara (vezi pct. 4.8).
Pacientele cu statusuri trombofilice diagnosticate prezinta un risc crescut de aparitie a TEV, iar TSH poate creste suplimentar acest risc. Ca urmare, TSH este contraindicat la aceste paciente (vezi pct. 4.3).
Factorii de risc pentru aparitia TEV recunoscuti in general includ: utilizare de estrogeni, varsta mai inaintata, interventii chirurgicale majore, imobilizare prelungita, obezitate
(IMC mai mare de 30 kg/m2), sarcina/perioada postpartum, Lupus eritematos sistemic (LES) si cancer. Nu exista un consens privind rolul posibil al varicelor venoase in aparitia TEV.
Similar tuturor pacientilor aflati in perioada post-operatorie, trebuie luate in considerare masuri profilactice pentru a preveni aparitia TEV dupa interventii chirurgicale. Daca dupa interventii chirurgicale programate este necesara imobilizare prelungita se recomanda intreruperea temporara a TSH cu 4 pana la 6 saptamani inaintea interventiei. Tratamentul nu trebuie reluat pana cand femeia este complet mobilizata.
La femeile care nu au antecedente personale de TEV dar au o ruda de gradul I cu antecedente de tromboza la o varsta tanara poate fi efectuat screening dupa consiliere atenta privind limitarile lui (prin screening sunt identificate numai o parte din defectele trombofilice).
Daca este identificat un defect trombofilic, care este insotit de tromboza la membrii familiei sau daca defectul este „sever” (de exemplu, deficit de antitrombina, proteina S sau proteina C sau o asociere a defectelor) TSH este contraindicat.
Femeile care urmeaza deja tratament cronic cu anticoagulante necesita considerarea cu atentie a raportului risc-beneficiu al utilizarii TSH.
Daca TEV apare dupa initierea tratamentului, trebuie intrerupta administrarea medicamentului. Pacientele trebuie informate sa isi contacteze imediat medicul atunci cand constata aparitia unui posibil simptom de tromboembolism (de exemplu, umflare dureroasa a unui picior, durere in piept instalata brusc, dispnee).
Boala coronariana (BC)
Nu exista dovezi provenind din studii clinice controlate, randomizate, privind protectia impotriva infarctului miocardic la femei cu sau fara BC existenta la care s-a administrat TSH cu asocierea estrogeni-progestative sau numai cu estrogeni.
Tratament cu asocierea estrogeni-progestative
Riscul relativ de aparitie a BC in timpul utilizarii TSH cu asocierea estrogeni-progestative este usor crescut. Deoarece riscul absolut de aparitie a BC inaintea initierii tratamentului depinde in mare masura de varsta, numarul de cazuri suplimentare de BC cauzate de utilizarea asocierii estrogeni-progestative este foarte mic la femeile sanatoase la care se apropie menopauza, dar va creste cu inaintarea in varsta.
Monoterapia cu estrogeni
Datele provenind din studii controlate randomizate nu au gasit un risc crescut de aparitie a BC la femeile cu histerectomie la care se administreaza tratament numai cu estrogeni.
Accident vascular cerebral ischemic
Tratamentul cu asocierea estrogeni-progestative si numai cu estrogeni se asociaza cu o crestere a riscului de aparitie a accidentului vascular cerebral ischemic de pana la 1,5 ori. Riscul relativ nu se modifica cu varsta sau timpul de la debutul menopauzei. Cu toate acestea, deoarece riscul initial de aparitie a accidentului vascular cerebral este dependent in mare masura de varsta, riscul global de aparitie a accidentului vascular cerebral la femeile care utilizeaza TSH va creste cu varsta (vezi pct. 4.8).
Anomalii vizuale
La femeile la care se administreaza estrogeni a fost raportata tromboza vasculara retiniana. Daca apare pierderea brusca, partiala sau totala, a vederii, sau instalarea brusca a proptozei, diplopiei sau migrenei tratamentul trebuie intrerupt imediat, pana la efectuarea consultului medical. Daca la examinare se constata edem papilar sau leziuni vasculare retiniene, tratamentul cu estrogeni trebuie intrerupt permanent.
Alte afectiuni
Estrogenii pot cauza retentie lichidiana si, ca urmare, pacientele cu disfunctie cardiaca sau renala trebuie monitorizate cu atentie.
Femeile cu hipertrigliceridemie pre-existenta trebuie monitorizate cu atentie in timpul tratamentului de substitutie cu estrogeni sau substitutie hormonala deoarece au fost raportate cazuri rare de cresteri mari ale concentratiei plasmatice a trigliceridelor care determina pancreatita in timpul tratamentului cu estrogeni in prezenta acestei afectiuni.
Estrogenii determina cresterea globulinei care leaga hormonii tiroidieni (thyroid binding globulin – TBG), care determina cresterea hormonului tiroidian total circulant, masurat prin iodul legat de proteine (protein-bound iodine – PBI), valorile T4 (prin analiza cu coloane sau radio-imunologica) sau valorile T3 (prin analiza radio-imunologica). Absorbtia T3 pe rezine este scazuta, reflectand valoarea crescuta a TBG. Concentratiile T4 liber si T3 liber nu se modifica. Pot fi crescute valorile serice ale altor proteine de legare precum globulina care leaga hormonii corticoizi (corticoid binding globulin – CBG), globulina care leaga hormonii sexuali (sex-hormone-binding globulin – SHBG), determinand cresterea corticosteroizilor si, respectiv, a steroizilor sexuali circulanti. Concentratiile hormonilor activi biologic sau liberi nu se schimba. Pot fi crescute concentratiile altor proteine plasmatice (substratul angiotensinogen/reninei, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Utilizarea TSH nu imbunatateste functia cognitiva. Exista unele dovezi privind riscul crescut de dementa probabila la femeile care incep utilizarea TSH continuu combinat sau numai cu estrogeni dupa varsta de 65 de ani.
Aplicarea de factori de protectie solara
Atunci cand se aplica factori de protectie solara la aproximativ o ora dupa aplicarea Lenzetto, absorbtia estradiolului poate fi redusa cu 10%. Nu a fost observat niciun efect asupra absorbtiei atunci cand au fost aplicati factori de protectie solara cu aproximativ o ora inaintea aplicarii Lenzetto (vezi pct. 5.2).
Temperatura corporala crescuta
A fost studiat efectul temperaturii ambientale crescute si a fost observata o diferenta de aproximativ 10% in privinta gradului de absorbtie a Lenzetto. Nu este de asteptat ca acest efect sa fie relevant clinic pentru administrarea zilnica a Lenzetto (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, Lenzetto trebuie utilizat cu prudenta in conditii extreme de temperatura, cum sunt expunerea la soare sau sauna.
Copii si adolescenti
Dupa punerea pe piata au fost raportate inmugurire a sanilor si aparitia de mase la nivelul sanilor la fete in perioada pre-pubertara, pubertate precoce si ginecomastie si aparitia de mase la nivelul sanilor la baieti in perioada pre-pubertara dupa expunerea neintentionata la Lenzetto. In majoritatea cazurilor afectiunea s-a remis prin intreruperea expunerii la Lenzetto.
Medicul trebuie atentionat cu privire la posibilitatea expunerii secundare neintentionate la Lenzetto. Medicul trebuie sa identifice cauza dezvoltarii sexuale anormale la copil. Daca se stabileste ca dezvoltarea sau modificarea neasteptata a sanilor sunt rezultatul expunerii neintentionate la Lenzetto, medicul trebuie sa informeze femeia privind utilizarea si manevrarea adecvata a Lenzetto in preajma unui copil. Femeile trebuie sa acopere cu imbracaminte locul aplicarii Lenzetto daca este posibil ca o alta persoana (in special un copil) sa vina in contact cu locul aplicarii. Trebuie luata in considerare intreruperea administrarii Lenzetto daca nu pot fi indeplinite conditiile pentru utilizarea in siguranta.
Excipient
Acest medicament contine 65,47 mg de alcool etilic (etanol) per fiecare doza, echivalent cu 72,74%m/v. Poate cauza senzatie de arsura pe pielea cu leziuni.
Medicamentele care contin alcool sunt inflamabile. A se pastra la distanta de foc. Trebuie evitate flacara deschisa, tigara aprinsa sau utilizarea unor dispozitive fierbinti (de exemplu uscatoare de par) in timpul utilizarii dispozitivului, pana cand spray-ul s-a uscat pe piele.
Interactiuni
Metabolismul estrogenilor poate fi crescut prin utilizarea concomitenta de substante despre care se cunoaste ca induc enzimele care metabolizeaza medicamentele, mai specific enzimele citocromului P450, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu: fenobarbital, fenitoina, carbamezapina) si antiinfectioasele (de exemplu: rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Desi sunt cunoscuti ca inhibitori puternici, ritonavirul si nelfinavirul, prin contrast, prezinta proprietati inductoare atunci cand sunt utilizate concomitent cu hormoni steroizi. Medicamentele pe baza de plante (traditionale) care contin sunatoare (Hypericum perforatum) pot induce metabolismul estrogenilor (si al progestativelor).
In cazul administrarii transdermice efectul de prim pasaj hepatic este evitat si, astfel, TSH cu estrogeni (si progestative) administrati transdermic poate fi mai putin afectat de inductorii enzimatici decat hormonii administrati pe cale orala.
Din punct de vedere clinic, o metabolizare crescuta a estrogenilor si progestativelor poate determina un efect redus si modificari ale tiparului sangerarii uterine.
Nu au fost efectuate studii de interactiune cu Lenzetto.
Sarcina
Sarcina
Nu se recomanda utilizarea Lenzetto in timpul sarcinii. Daca sarcina apare in timpul tratamentului cu Lenzetto tratamentul trebuie intrerupt imediat.
Rezultatele majoritatii studiilor epidemiologice efectuate pana in prezent relevante in privinta expunerii fetale accidentale la estrogeni nu indica niciun efect teratogen sau fetotoxic.
Alaptarea
Nu se recomanda utilizarea Lenzetto in timpul alaptarii.
Condus auto
Nu au fost efectuate studii cu Lenzetto privind capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Intr-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 12 saptamani, cu administrarea Lenzetto, efectuat la 454 femei, 80-90% dintre femeile care au fost repartizate la intamplare pentru a li se administra substanta activa au primit tratament pentru cel putin 70 de zile si 75-85% dintre femeile care au fost repartizate la intamplare pentru a li se administra placebo au primit tratament pentru cel putin 70 de zile.
Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa, conform clasificarii MedDRA: frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000).
Tabelul 1: Reactii adverse raportate
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe (MedDRA 12.0) | Frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10) | Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100) | Rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000) |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactii de hipersensibilitate | ||
| Tulburari psihice | Stare de depresie Insomnie | Anxietate Libido redus Libido crescut | |
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Ameteli | Migrene |
| Tulburari oculare | Tulburari vizuale | Intoleranta la lentilele de contact | |
| Tulburari acustice si vestibulare | Vertij | ||
| Tulburari cardiace | Palpitatii | ||
| Tulburari vasculare | Hipertensiune arteriala | ||
| Tulburari gastro- intestinale | Durere abdominala Greata | Diaree Dispepsie | Balonari Varsaturi |
| Afectiuni cutanate si ale tesutuluisubcutanat | Eruptie cutanata tranzitoriePrurit | Eritem nodos Urticarie Iritatie la nivelul pielii | Hirsutism Acnee |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Mialgie | Spasme musculare | |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Mastodinie Tensiune la nivelul sanilor Sangerare din uter/vagin, incluzand patare Metroragie | Tulburari de pigmentare la nivelul sanilor Scurgere din sani Polip cervical Hiperplazie endometriala Chist ovarian Vaginita | Dismenoree Sindrom asemanator celui premenstrual Marire a sanilor |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Edem Durere la nivelul axilei | Fatigabilitate | |
| Investigatii diagnostice | Crestere ponderala Scadere ponderala | Valori crescute ale gamma- glutamiltransferazei Hipercolesterolemie |
In plus, din supravegherea dupa punerea pe piata au fost raportate urmatoarele reactii adverse:
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Alopecie
Cloasma
Tulburari de pigmentare la nivelul pielii
Riscul de aparitie a cancerului de san
La femeile la care se administreaza tratament cu asocierea estrogeni-progestative pentru mai mult de 5 ani este raportat un risc de pana la 2 ori mai mare de a avea cancer de san diagnosticat.
Riscul crescut la femeile la care se administreaza tratament numai cu estrogeni este mai mic comparativ cu riscul observat la femeile care utilizeaza asocierea estrogeni-progestative.
Nivelul riscului depinde de durata utilizarii (vezi pct. 4.4).
Estimarile riscului absolut bazate pe rezultatele celui mai mare studiu randomizat, controlat cu placebo (studiul WHI) si ale celei mai ample metaanalize a studiilor epidemiologice prospective sunt prezentate mai jos.
Cea mai ampla metaanaliza a studiilor epidemiologice prospective – Riscul suplimentar estimat de aparitie a cancerului de san dupa 5 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m2)
| Varsta la initierea TSH(ani) | Incidenta la 1000 femei care nu au utilizat niciodata TSH intr-o perioada de 5 ani(50-54 ani)* | Risc relativ | Cazuri suplimentare la 1000 femei care au utilizat TSHdupa 5 ani |
| TSH numai cu estrogeni | |||
| 50 | 13,3 | 1,2 | 2,7 |
| TSH cu asocierea estrogeni-progestative | |||
| 50 | 13,3 | 1,6 | 8 |
* Extrase din ratele incidentei inaintea includerii in studiu, din Anglia in 2015 la femei cu IMC 27 (kg/m2).
Nota: Deoarece incidenta de fond a cancerului de san difera in functie de tara UE, numarul de cazuri suplimentare de cancer de san se va schimba, de asemenea, proportional.
Riscul suplimentar estimat de cancer de san dupa 10 ani de utilizare la femei cu IMC 27 (kg/m2)
| Varsta la initierea TSH(ani) | Incidenta la 1000 femei care nu au utilizat niciodata TSH intr-o perioada de 10 ani(50-59 ani)* | Risc relativ | Cazuri suplimentare la 1000 femei care au utilizat TSHdupa 10 ani |
| TSH numai cu estrogeni | |||
| 50 | 26,6 | 1,3 | 7,1 |
| TSH cu asocierea estrogeni-progestative | |||
| 50 | 26,6 | 1,8 | 20,8 |
| * Extrase din ratele incidentei inaintea includerii in studiu, din Anglia in 2015 la femei cu IMC 27 (kg/m2).Nota: Deoarece incidenta de fond a cancerului de san difera in functie de tara UE, numarul de cazuri suplimentare de cancer de san se va schimba, de asemenea, proportional. | |||
Studiul US WHI - Riscul suplimentar de aparitie a cancerului de san dupa 5 ani de utilizare
| Grupa de varsta (ani) | Incidenta la 1000 femei in grupul placebo intr-o perioada de 5 ani | Rata riscului & Ii 95% | Cazuri suplimentare la 1000 femei care au utilizat TSHintr-o perioada de 5 ani(Ii 95%) |
| Tratament numai cu estrogeni CEE | |||
| 50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6-0)*2 |
| Tratament cu asocierea estrogeni-progestative CEE+MPA‡ | |||
| 50-79 | 17 | 1,2 (1,0-1,5) | +4 (0-9) |
| *2 Studiul WHI la femei fara uter, care nu au prezentat o creștere a riscului de aparitie a cancerului de san.‡ Atunci cand analiza a fost limitata la femei care nu au utilizat TSH inainte de studiu nu a fost niciun risc crescut aparent pe parcursul primilor 5 ani de tratament: dupa 5 ani riscul a fost mai mare decat la femeile care nu utilizeaza tratament.CEE - Conjugated equine estrogens MPA – medroxiprogesteron acetat | |||
Femei in postmenopauza care au uter
Riscul de aparitie a cancerului endometrial este de aproximativ 5 cazuri la fiecare 1000 femei care au uter si nu utilizeaza TSH.
La femeile care au uter nu este recomandata utilizarea TSH numai cu estrogeni deoarece creste riscul de aparitie a cancerului endometrial (vezi pct. 4.4).
Cresterea riscului de aparitie a cancerului endometrial a variat in studiile epidemiologice in functie de durata utilizarii numai de estrogeni si de doza de estrogeni, intre 5 si 55 cazuri suplimentare diagnosticate la fiecare 1000 femei cu varsta cuprinsa intre 50 si 65 de ani.
Adaugarea unui progestativ la tratamentul numai cu estrogeni pentru cel putin 12 zile la fiecare ciclu poate preveni acest risc crescut. In studiul Million Women utilizarea TSH combinat (secvential sau continuu) timp de 5 ani nu a determinat cresterea riscului de aparitie a cancerului endometrial (RR de 1,0 (0,8-1,2)).
Cancerul ovarian
Utilizarea TSH cu estrogeni in monoterapie sau in combinatia estrogeni-progestative a fost asociata cu o usoara crestere a riscului de diagnostic de cancer ovarian (vezi pct. 4.4).
O meta-analiza realizata pe baza a 52 de studii epidemiologice a demonstrat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizeaza in prezent TSH, comparativ cu femeile care nu au folosit niciodata TSH (RR 1,43; II 95%1,31-1,56). In cazul femeilor cu varsta cuprinsa intre 50 si 54 de ani care iau TSH timp de cinci ani, rezulta circa 1 caz suplimentar la 2.000 de utilizatoare. Dintre femeile cu varsta cuprinsa intre 50 si 54 de ani care nu iau TSH, vor fi diagnosticate cu cancer ovarian circa 2 femei din 2.000 intr-o perioada de 5 ani.
Riscul de aparitie a tromboembolismului venos
TSH este asociat cu un risc relativ de 1,3-3 ori mai mare de aparitie a tromboembolismului venos (TEV), adica a trombozei venoase profunde sau a embolismului pulmonar. Probabilitatea ca un astfel de eveniment sa apara este mai mare in primul an de administrare a TSH (vezi pct. 4.4). Sunt prezentate rezultatele studiului WHI:
Studiile WHI - Riscul suplimentar de aparitie a TEV dupa 5 ani de utilizare
| Grupa de varsta (ani) | Incidenta la 1000 femei in grupul placebo intr-o perioada de 5 ani | Rata riscului & Ii 95% | Cazuri suplimentare la 1000 femei care au utilizat TSH |
| Numai estrogeni administrati pe cale orala3 | |||
| 50-59 | 7 | 1,2 (0,6-2,4) | 1 (-3-10) |
| Asocierea estrogeni-progestative administrate pe cale orala | |||
| 50-59 | 4 | 2,3 (1,2-4,3) | 5 (1-13) |
3 Studiu efectuat la femei fara uter
Riscul de aparitie a bolii coronariene
Riscul de aparitie a bolii coronariene este usor crescut la utilizatoarele TSH cu asocierea estrogeni-progestative dupa varsta de 60 de ani (vezi pct. 4.4).
Riscul de aparitie a accidentului vascular cerebral ischemic
Utilizarea tratamentului numai cu estrogeni si cu asocierea estrogeni-progestative este asociata cu un risc relativ de aparitie a accidentului vascular cerebral ischemic crescut de pana la 1,5 ori. Riscul de aparitie a accidentului vascular cerebral hemoragic nu este crescut in timpul utilizarii TSH.
Riscul relativ nu depinde de varsta sau de durata utilizarii dar, deoarece riscul initial este dependent in mare masura de varsta, riscul global de aparitie a accidentului vascular cerebral la femeile care utilizeaza TSH va creste cu varsta, vezi pct. 4.4.
Studiile WHI combinate – Riscul suplimentar de aparitie a accidentului vascular cerebral ischemic4 dupa 5 ani de utilizare
| Grupade varsta (ani) | Incidenta la 1000 femei in grupul placebo intr-o perioada de 5 ani | Rata riscului & Ii 95% | Cazuri suplimentare la 1000 femei care au utilizat TSH intr-o perioada de 5 ani |
| 50-59 | 8 | 1,3 (1,1-1,6) | 3 (1-5) |
4 Nu s-a facut nicio diferentiere intre accidentul vascular cerebral ischemic si cel hemoragic.
De asemenea, au fost raportate urmatoarele reactii adverse suplimentare in cazul administrarii tratamentului cu estrogeni si/sau progestative: angioedem, reactii anafilactoide/anafilactice, intoleranta la glucoza, depresie, tulburari ale starii de dispozitie, iritabilitate, exacerbare a coreei, exacerbare a epilepsiei, dementa (vezi pct. 4.4), exacerbare a astmului bronsic, icter colestatic, incidenta crescuta a afectiunilor vezicii biliare, pancreatita, crestere in volum a hemangioamelor hepatice, cloasma sau melasma, care pot persista dupa intreruperea administrarii medicamentului; eritem polimorf, eruptie hemoragica, pierdere a parului de la nivelul scalpului, artralgii, galactoree, modificari fibrochistice la nivelul sanului, crestere a volumului leiomiomului uterin, modificare a cantitatii secretiei de la nivelul
colului uterin, modificari ale ectropionului de la nivelul colului uterin, candidoza vaginala, hipocalcemie (afectiune preexistenta).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Dupa ingestia acuta de doze mari de medicamente care contin estrogeni nu au fost raportate efecte. Supradozajul cu estrogeni poate cauza greata si varsaturi, tensiune la nivelul sanilor, ameteli, durere abdominala, moleseala/fatigabilitate, iar la femei poate aparea sangerare de intrerupere. Tratamentul supradozajului consta in intreruperea administrarii Lenzetto si instituirea tratamentului corespunzator al simptomelor.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hormonii sexuali si modulatorii sistemului genital, estrogeni, estrogeni naturali si de semisinteza, codul ATC: G03CA03.
Lenzetto furnizeaza tratament de substitutie estrogenica sistemica prin eliberarea de estradiol, principalul hormon estrogenic secretat de ovare. Componentul activ, 17β-estradiolul sintetic, este identic din punct de vedere chimic si biologic cu estradiolul secretat la om. Inlocuieste pierderea productiei de estrogeni la femeile aflate in menopauza si amelioreaza simptomele din menopauza.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Atunci cand a fost aplicat Lenzetto la nivelul pielii, timpul mediu de uscare a fost de 90 secunde (mediana = 67 secunde).
In cadrul unui studiu cu administrarea de doze multiple, femei aflate in postmenopauza au fost tratate timp de 14 zile cu una, doua sau trei pulverizari a 90 microlitri Lenzetto pe fata interna a antebratului. Concentratiile serice de estradiol au atins valoarea in platou dupa 7-8 zile de aplicare a Lenzetto.
Dupa administrare dimineata, concentratiile sangvine au ramas relativ stabile si in intervalul terapeutic pe parcursul perioadei de 24 de ore dupa administrare, cu valori de varf intre orele 2 AM si 6 AM.
In cadrul unui studiu clinic, femei aflate in postmenopauza au fost tratate timp de 12 saptamani cu una, doua sau trei pulverizari a 90 microlitri Lenzetto pe fata interna a antebratului si au fost masurate concentratiile sangvine de estradiol in saptamana 4, 8 si 12. Expunerea la estradiol a crescut cu cresterea dozei (una, doua, respectiv trei pulverizari), dar cresterea a fost usor mai putin decat proportionala cu doza.
Parametrii farmacocinetici ai estradiolului si estronei in cazul administrarii de una, doua sau trei pulverizari a 90 microlitri Lenzetto au fost examinati ulterior in cadrul unui studiu clinic si sunt descrisi in Tabelul 2.
Tabelul 2. Parametrii farmacocinetici in ziua 14 (neajustati fata de valorile initiale)
| Parametrul farmacocinetic1 | Numar de pulverizari Lenzetto per zi | ||
| 1 pulverizare (N=24) | 2 pulverizari (N=23) | 3 pulverizari (N=24) | |
| Estradiol (pg/ml) Cmax Cmin Cavg | 31,210,317,8 | 46,116,428,2 | 48,418,929,5 |
| Estrona (pg/ml) CmaxCmin Cavg | 47,129,035,5 | 58,439,048,7 | 67,444,154,8 |
1 Toate valorile sunt exprimate ca medii geometrice.
Un al doilea studiu farmacocinetic a evaluat concentratiile serice de estradiol la 20 de femei aflate in postmenopauza, tratate timp de 18 zile cu trei pulverizari a 90 microlitri Lenzetto pe fata interna a antebratului. In cadrul acestui studiu, aplicarea de factori de protectie solara cu o ora inaintea aplicarii Lenzetto nu a cauzat nicio diferenta semnificativa in absorbtia estradiolului. Atunci cand s-au aplicat factori de protectie solara la o ora dupa aplicarea Lenzetto, a fost o reducere a absorbtiei estradiolului cu aproximativ 10% (vezi pct. 4.4).
Studiile sugereaza ca, comparativ cu aplicarea pe suprafata interioara a antebratului, absorbtia estradiolului este similara atunci cand Lenzetto este aplicat pe pielea de la nivelul coapsei, dar este mai mica atunci cand este aplicat pe pielea de la nivelul abdomenului.
Transferul estradiolului in timpul administrarii Lenzetto 20 de femei aflate in postmenopauza, care au fost tratate cu trei pulverizari a 90 microlitri estradiol spray transdermic (1,53 mg/doza) pe fata interna a antebratului, o data pe zi, au fost evaluate in cadrul unui studiu clinic in privinta riscului de transfer, prin aplicarea antebratului lor pe fata interna a antebratului unui barbat timp de 5 minute, la o ora dupa tratament. In cadrul studiului clinic, nu a fost observat un transfer semnificativ al estradiolului. Datele privind transferul in decurs de o ora de la aplicare nu sunt disponibile (vezi pct. 4.4).
Temperatura corporala crescuta
Un studiu privind biodisponibilitatea a evaluat efectul temperaturii ambientale crescute la 24 de femei sanatoase aflate in postmenopauza prin aplicarea a 2 pulverizari la nivelul antebratului. In cadrul acestui studiu, temperatura ambientala crescuta de 35 °C timp de 4 ore a determinat o rata si un grad al absorbtiei similare, cu diferente de aproximativ 10% comparativ cu datele obtinute la temperatura camerei.
Femei supraponderale si obeze
Pentru a evalua influenta obezitatii asupra absorbtiei a fost efectuat un studiu comparativ, cu o singura doza, privind biodisponibilitatea. Studiul a fost efectuat pentru a compara rata si gradul absorbtiei Estradiol 1,53 mg/doza (90 microlitri) la femei obeze si cu greutate corporala normala in conditii normale de temperatura dupa aplicarea a doua pulverizari la nivelul antebratului. Pe baza estimarilor punctuale ale valorilor corectate fata de valoarea initiala a estradiolului neconjugat si estronei neconjugate, gradul si rata absorbtiei sunt cu aproximativ 33-38% si 15-17% mai mici, in timp ce valoarea mediana de varf a absorbtiei este observata cu 12 pana la 14 ore mai devreme. Pentru valoarea totala a estronei corectata fata de valoarea initiala, gradul si rata absorbtiei sunt cu aproximativ 7% mai mici si, respectiv, cu aproximativ 22% mai mari la femeile obeze aflate in postmenopauza. Pentru aceasta proba de analizat, Tmax este intarziat cu aproximativ 6 ore la femeile obeze aflate in postmenopauza.
Distributie
Estrogenii circula in sange legati in proportie mare de globulina care leaga hormonii sexuali (sex-hormone-binding globulin - SHBG) si albumina.
Metabolizare
Estradiolul este convertit reversibil in estrona si ambele pot fi convertite in estriol, care este principalul metabolit prezent in urina. De asemenea, estrogenii sunt supusi recircularii entero-hepatice prin conjugare cu sulfat si glucuronid la nivelul ficatului, secretia biliara in intestin a produsilor de conjugare si hidroliza in intestin urmata de reabsorbtie. La femeile aflate in postmenopauza un procent semnificativ din estrogenii circulanti exista sub forma de conjugati cu sulfat, in special sulfat de estrona, care serveste ca rezervor circulant pentru formarea de estrogeni mai activi.
Eliminare
Estradiolul, estrona si estriolul sunt excretati in urina impreuna cu conjugatii glucuronid si sulfat. Concentratiile serice de estradiol, estrona si sulfat de estrona au revenit la valorile dinaintea initierii tratamentului dupa mai mult de o saptamana de la intreruperea tratamentului dupa ce au fost obtinute concentratii in platou.
Date preclinice de siguranta
Datele provenite din studiile conventionale privind toxicitatea generala nu au evidentiat niciun risc suplimentar fata de datele prezentate deja in Rezumatul caracteristicilor produsului. Administrarea continua de lunga durata de estrogeni naturali si sintetici la anumite specii de animale a cauzat cresterea frecventei de aparitie a carcinoamelor la nivelul sanului, uterului, colului uterin, vaginului, testiculelor si ficatului (vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la animale cu estradiol sau valerat de estradiol au aratat efecte embrioletale chiar si la doze relativ mici, malformatii ale aparatului urogenital si feminizare la fetusii de sex masculin.
Octisalatul este inclus in compozitie ca excipient pentru a intensifica traversarea pielii. Octisalatul este folosit de multi ani pe scara larga in compozitia produselor comerciale cu aplicare la nivelul pielii.
Desi nu exista multe studii formale privind toxicitatea, este putin probabil ca octisalatul sa prezinte vreun risc special la om deoarece atat toxicitatea acuta a octisalatului administrat pe cale orala cat si toxicitatea sub-cronica, ca urmare a administrarii cutanate sau orale sunt mici. Testele privind fototoxicitatea si alergia de fotocontact efectuate la barbati au fost negative. Mai mult, testele privind mutagenitatea, clastogenitatea, foto-mutagenitatea si foto-clastogenitatea, care au utilizat sisteme de testare cu culturi bacteriene si tisulare au fost negative.
Sunt putin probabile efecte ale octisalatului asupra reproducerii la om sau actiuni carcinogenice, pe baza studiilor privind activitatea hormonala si genotoxicitatea efectuate si tinand cont de penetrarea dermica limitata a octisalatului, doza relativ mica de octisalat din compozitia acestui medicament (8,5%) si absenta oricaror efecte raportate de la vasta utilizare la om in compozitia factorilor de protectie solara si a cosmeticelor.
Studiile privind evaluarea riscului asupra mediului au aratat ca substanta activa estradiol hemihidrat poate prezenta un risc pentru mediul acvatic, in special pentru pesti.