Indicatii
Schizofrenia rezistenta la tratament
Leponex este indicat la pacientii cu schizofrenie rezistenta la tratament si la pacientii cu schizofrenie, care prezinta reactii adverse neurologice severe, care nu raspund la alte antipsihotice, incluzand antipsihoticele atipice.
Rezistenta la tratament este definita ca lipsa unei imbunatatiri clinice satisfacatoare in ciuda utilizarii de doze adecvate din cel putin doua antipsihotice diferite, incluzand un antipsihotic atipic, prescris pentru o perioada de timp adecvata.
Tulburarile psihotice din boala Parkinson
De asemenea, Leponex este indicat, in tulburarile psihotice din boala Parkinson, in cazurile in care tratamentul standard a esuat.
Dozaj
Doze
Doza trebuie ajustata individual. La fiecare pacient trebuie folosita doza minima eficace. Sunt necesare cresterea cu precautie a dozei si utilizarea unei scheme divizate de dozare pentru a reduce la minimum riscurile de aparitie a hipotensiunii, convulsiilor si sedarii.
Pentru doze care nu sunt adecvate pentru aceasta concentratie, sunt disponibile alte concentratii ale acestui medicament.
Initierea tratamentului cu Leponex trebuie rezervata pacientilor cu numarul de leucocite (WBC)
≥3500/mm³ (3,5x10 9/L) si numarul absolut de neutrofile ≥2000/mm³ (2,0x10 9/L), in limitele normale standard.
Ajustarea dozei este indicata la pacientii carora li se administreaza si medicamente care au interactiuni farmacocinetice si farmacodinamice cu Leponex cum sunt: benzodiazepine sau inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Leponex se administreaza oral.
Trecerea de la un tratament anterior antipsihotic la Leponex
in general, se recomanda ca Leponex sa nu fie administrat in asociere cu alte antipsihotice. Daca tratamentul cu Leponex trebuie initiat la pacientii carora li se administreaza tratament antipsihotic oral, se recomanda mai intai intreruperea celuilalt antipsihotic, prin scaderea treptata a dozei.
Sunt recomandate urmatoarele doze:
Pacientii cu schizofrenie rezistenta la tratament
Initierea tratamentului
12,5 mg administrate o data sau de doua ori in prima zi, apoi 25 mg administrate o data sau de doua ori in a doua zi. Daca este bine tolerata, doza zilnica poate fi crescuta lent, cu cate 25 mg pana la 50 mg pentru a ajunge la 300 mg pe zi in 2-3 saptamani. Ulterior, daca este necesar, doza zilnica poate fi crescuta, cu cate 50 pana la 100 mg la jumatatea saptamanii sau de preferat, la intervale saptamanale.
Intervalul terapeutic
La majoritatea pacientilor este de asteptat ca eficacitatea antipsihotica sa apara la 200 pana la 450 mg pe zi, administrate in doze divizate. Doza zilnica totala poate fi divizata in mod inegal, cu administrarea dozei mai mari seara, la culcare. Pentru doza de intretinere, vezi mai jos.
Doza maxima
Pentru a obtine beneficiu terapeutic maxim, unii pacienti pot necesita doze mai mari; in aceste cazuri este permisa cresterea cu prudenta a dozei (fara a depasi 100 mg) pana la 900 mg pe zi. Cu toate acestea, trebuie luata in considerare posibilitatea cresterii riscului de aparitie a reactiilor adverse (in special convulsii) la doze mai mari de 450 mg pe zi.
Doza de intretinere
Dupa obtinerea unui beneficiu terapeutic maxim, multi pacienti pot fi mentinuti cu doze mai scazute in conditii de eficienta terapeutica. Astfel, se recomanda o reducere foarte atenta a dozei. Tratamentul trebuie mentinut pe o perioada minima de 6 luni. Daca doza zilnica nu depaseste 200 mg, este potrivita o singura administrare, seara.
incheierea tratamentului
in cazul in care se intentioneaza incheierea tratamentului cu Leponex, se recomanda o scadere treptata a dozei in decurs de 1-2 saptamani. Daca este necesara intreruperea brusca, pacientul trebuie supravegheat atent privitor la aparitia simptomelor de sevraj (vezi pct. 4.4).
Reinceperea tratamentului
La pacientii la care au trecut mai mult de 2 zile de la administrarea ultimei doze de Leponex, tratamentul trebuie reinceput cu 12,5 mg administrate o data sau de doua ori in prima zi. Daca aceasta doza este bine tolerata, este posibila cresterea treptata a dozei pana la valoarea eficace mai rapid decat se recomanda pentru tratamentul initial. Cu toate acestea, in cazul oricarui pacient care anterior, la administrarea dozei initiale a prezentat stop respirator sau cardiac (vezi pct. 4.4.), dar, ulterior, a fost posibila cresterea treptata a dozei pana la valoarea dozei eficace, reluarea cresterii treptate trebuie efectuata cu extrema prudenta.
Tulburari psihice aparute in timpul bolii Parkinson, in cazul in care tratamentul standard a fost ineficace
Initierea tratamentului
Doza initiala nu trebuie sa depaseasca 12,5 mg pe zi, administrata seara. Cresterile ulterioare ale dozei trebuie sa fie cu cate 12,5 mg, cu un maximum de doua cresteri pe saptamana, pana la un maximum de 50 mg, doza care nu poate fi atinsa pana la sfarsitul celei de-a doua saptamani. Cantitatea totala zilnica trebuie sa fie administrata, de preferat, ca doza unica, seara.
Intervalul terapeutic
Doza medie eficace este de obicei cuprinsa intre 25 si 37,5 mg pe zi. in eventualitatea in care tratamentul administrat pentru cel putin o saptamana, cu o doza de 50 mg esueaza sa asigure un raspuns terapeutic satisfacator, doza poate fi crescuta cu prudenta, cu 12,5 mg pe saptamana.
Doza maxima
Doza de 50 mg pe zi poate fi depașita numai in cazuri exceptionale, iar doza maxima de 100 mg pe zi nu trebuie depasita niciodata.
Cresterile dozei trebuie limitate sau amanate daca apar: hipotensiune ortostatica, sedare excesiva sau confuzie. Tensiunea arteriala trebuie monitorizata in primele saptamani de tratament.
Doza de intretinere
Cand s-a obtinut remisia completa a simptomelor psihotice pentru cel putin 2 saptamani, este posibila o crestere a dozei de medicamente antiparkinsoniene, daca este indicata, avand la baza statusul motor. Daca prin aceasta abordare, rezulta recurenta simptomelor psihotice, doza de Leponex poate fi crescuta cu cate 12,5 mg pe saptamana pana la un maxim de 100 mg pe zi, administrate in una sau doua doze divizate (vezi mai sus).
incheierea tratamentului
Se recomanda o reducere gradata a dozei, cu cate 12,5 mg, de-a lungul unei perioade de cel putin o saptamana (de preferat doua saptamani).
Tratamentul trebuie intrerupt imediat in cazul aparitiei neutropeniei sau agranulocitozei (vezi pct. 4.4). in aceasta situatie este esentiala monitorizarea psihiatrica atenta a pacientului, deoarece simptomele pot sa reapara rapid.
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta hepatica
Pacientilor cu insuficienta hepatica trebuie sa li se administreze Leponex cu precautie, si sa li se monitorizeze regulat rezultatele analizelor testelor hepatice (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Leponex nu se recomanda pentru administrare la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea. Nu trebuie administrat la acest grup de varsta pana cand nu sunt disponibile noi date.
Pacienti cu varsta de 60 ani si peste
Se recomanda ca tratamentul la pacientii cu varsta de 60 de ani si peste aceasta varsta sa fie initiat la o doza extrem de redusa (12,5 mg administrate o data, in prima zi) cu cresteri ulterioare ale dozei limitate la 25 mg pe zi.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
Pacientii care nu pot efectua periodic teste sanguine;
Antecedente de granulocitopenie/agranulocitoza toxica sau idioscincrazica induse de medicament (cu exceptia granulocitopeniei/agranulocitozei determinata de tratament chimioterapic anterior);
Antecedente de agranulocitoza indusa de clozapina;
Functie deficitara a maduvei osoase;
Epilepsie necontrolata terapeutic;
Psihoze alcoolice si alte psihoze toxice, intoxicatii cu medicamente, coma;
Colaps circulator si/sau deprimare a sistemului nervos central de orice cauza;
Insuficienta renala severa sau tulburari cardiace (de exemplu miocardita);
Afectiune hepatica activa asociata cu greata, anorexie sau icter; afectiune hepatica progresiva, insuficienta hepatica;
Ileus paralitic;
Tratamentul cu Leponex nu trebuie inceput concomitent cu medicamente cu potential semnificativ de a determina agranulocitoza; nu se recomanda administrarea concomitenta a antipsihoticelor retard.
Atentionari
Agranulocitoza
Leponex poate determina agranulocitoza. Incidenta agranulocitozei si rata decesului la cei care dezvolta agranulocitoza au scazut marcant odata cu instituirea monitorizarii numarului de leucocite si a numarului absolut de neutrofile. Prin urmare, urmatoarele masuri de precautie sunt obligatorii si trebuie efectuate in concordanta cu recomandarile oficiale.
Datorita riscurilor asociate tratamentului cu Leponex, administrarea lui este limitata la pacientii la care tratamentul este indicat conform descrierii de la pct. 4.1 si:
care au initial un numar normal de leucocite (WBC) ≥ 3500/mm³ (3,5 x 109 /L) si neutrofile ≥ 2000/mm³ (2,0 x 109/L), si
la care determinarea periodica a numarului de leucocite si a numarului absolut de granulocite neutrofile poate fi efectuata saptamanal, in primele 18 saptamani, si apoi cel putin la intervale de cel putin 4 saptamani. Monitorizarea trebuie continuata pe toata durata tratamentului si 4 saptamani dupa intreruperea completa a Leponex.
inainte de inceperea tratamentului cu clozapina, trebuie efectuata hemograma (vezi “agranulocitoza”), o anamneza si un examen clinic. Pacientii care la examenul clinic sunt gasiti cu antecedente de boli
cardiace sau cu semne cardiace trebuie indrumati la un specialist cardiolog pentru examinari ulterioare care pot include o ECG, iar pacientul va fi tratat numai daca beneficiile terapeutice asteptate depasesc in mod clar riscurile administrarii (vezi pct. 4.3). Medicul curant trebuie sa ia in considerare efectuarea unei ECG inainte de inceperea tratamentului.
Medicii care prescriu medicamentul trebuie sa respecte in intregime masurile necesare de precautie.
inaintea inceperii tratamentului, medicii trebuie sa se asigure, atat cat este posibil, ca pacientul nu a avut anterior o reactie adversa hematologica la clozapina, care sa necesite intreruperea tratamentului. Retetele nu trebuie sa fie eliberate pentru perioade mai lungi decat intervalul dintre doua hemograme.
intreruperea imediata a Leponex este obligatorie daca fie numarul de leucocite (WBC) este mai mic de 3000/mm³ (3,0 x 109 /L), fie daca numarul absolut de neutrofile (NAN) este mai mic de 1500/mm³ (1,5 x 109/L), in orice moment, pe durata tratamentului cu Leponex. Pacientilor in cazul carora Leponex a fost intrerupt ca rezultat fie al scaderii WBC, fie NAN, nu trebuie sa li se readministreze Leponex.
La fiecare consultatie, pacientului caruia i se administreaza Leponex trebuie sa i se reaminteasca sa se adreseze medicului curant imediat daca apare orice infectie. Trebuie acordata o atentie deosebita simptomelor asemanatoare gripei, cum sunt febra sau durerile in gat si a altor semne de infectie, care pot indica neutropenia. Pacientii si apartinatorii care ii ingrijesc trebuie informati ca in eventualitatea aparitiei vreunuia dintre aceste simptome, pacientii trebuie sa efectueze imediat o hemoleucograma. Medicii care prescriu sunt incurajati sa pastreze o evidenta a rezultatelor hemoleucogramei pacientilor si sa ia orice masuri sunt necesare pentru a preveni o readministrare accidentala in viitor la acesti pacienti.
Pacientii cu antecedente de tulburari primare ale maduvei osoase pot fi tratati numai daca beneficiul terapeutic depaseste riscul. Ei trebuie examinati cu atentie de hematolog inainte de inceperea tratamentului cu Leponex.
Pacientilor care au un numar redus de WBC datorita neutropeniei etnice benigne trebuie sa li se acorde o atentie speciala si tratamentul cu Leponex poate fi inceput cu acordul hematologului.
Monitorizarea numarului de leucocite (WBC) si a numarului absolut de neutrofile (NAN)
Trebuie determinate WBC si formula leucocitara cu 10 zile inainte de inceperea tratametului cu Leponex pentru a asigura faptul ca numai pacientilor cu WBC și NAN normale (leucocite ≥ 3500/mm³ (3,5 x 109/l) si neutrofile ≥ 2000/mm³ (2,0 x 109/l)) li se va administra medicamentul. Dupa initierea tratamentului cu Leponex, determinari regulate ale WBC si NAN trebuie efectuate și monitorizate saptamanal, in primele 18 saptamani si apoi, cel putin la intervale de 4 saptamani.
Monitorizarea trebuie continuata in timpul tratamentului si 4 saptamani dupa intreruperea completa a administrarii Leponex sau pana cand a aparut recuperarea hematologica (vezi „WBC/NAN redus”). La fiecare consultatie pacientului i se va reaminti sa ia imediat legatura cu medicul curant cand apare orice fel de infectie, febra, dureri in gat sau alte simptome asemanatoare gripei. Trebuie determinate imediat WBC si formula leucocitara daca apar orice simptome sau semne ale unei posibile infectii.
WBC/NAN redus
Daca in timpul tratamentului cu Leponex, fie WBC scade intre 3500/mm³ (3,5 x 109/l) si 3000/mm³ (3,0 x 109/L), fie NAN scade intre 2000/mm³ (2,0 x 109/l) si 1500 /mm³ (1,5 x 109/l) trebuie efectuate evaluari hematologice de cel putin doua ori saptamanal, pana cand WBC si NAN se stabilizeaza in intervalul 3000-3500/mm³ (3,0- 3,5 x 109/l), respectiv, 1500-2000/mm³ (1,5-2,0 x 109/l) sau mai mult.
intreruperea imediata a tratamentului cu Leponex este obligatorie daca WBC este mai mic de 3000/mm³ (3,0 x 109/l) sau daca NAN este mai mic 1500/mm³ (1,5 x 109/l) in timpul tratamentului cu Leponex.
Trebuie determinate zilnic WBC si formula leucocitara, iar pacientii trebuie monitorizati cu atentie, pentru a depista simptome asemanatoare gripei sau alte simptome sugestive pentru infectie. Se recomanda ca valorile hematologice sa fie confirmate prin efectuarea a doua hemograme, in doua zile consecutive; in orice caz, Leponex trebuie intrerupt dupa prima hemograma.
Dupa intreruperea Leponex este necesara o evaluare hematologica pana cand apare recuperarea hematologica.
Tabelul 1
| Hemoleucograma | Actiunea necesara | |
| WBC/mm³ (/l) | NAN/mm³(/l) | |
| ≥ 3500 ( ≥ 3,5 x 109) | ≥ 2000 (≥ 2,0 x 109) | Se continua tratamentul cu Leponex |
| intre ≥3000 si mai mic de 3500 (≥3,0 x 109 si mai mare de 3,5 x 109) | intre ≥1500 si mai mic de 2000 (≥1,5 x 109 si mai mic de 2,0 x 109) | Se continua tratamentul cu Leponex, teste hematologice de 2 ori pe saptamana pana cand valorile sunt stabile sau increstere |
| mai mic de 3000 (mai mic de 3,0 x 109) | mai mic de 1500 (mai mic de 1,5 x 109) | intreruperea imediata a tratamentului cu Leponex, teste hematologice zilnice pana cand tulburarile hematologice se remit, monitorizarea pentru infectii. Nu se maiadministreaza Leponex. |
Daca administrarea de Leponex a fost intrerupta si apare o scadere ulterioara a WBC, ajungand sub 2000/mm³ (2,0 x 109/l) sau NAN scad sub 1000/mm³ (1,0 x 109/l), tratamentul in aceasta situatie va fi condus de un specialist hematolog experimentat.
intreruperea tratamentului din motive hematologice
Pacientilor la care administrarea de Leponex a fost intrerupta fie atat ca rezultat al WBC/sau NAN scazute (vezi mai sus), nu trebuie sa li se readministreze Leponex.
Medicii care prescriu sunt incurajati sa pastreze o evidenta a rezultatelor hemoleucogramelor pacientilor si sa ia orice masuri sunt necesare pentru a preveni o readministrare accidentala in viitor.
intreruperea tratamentului din alte motive
Pacientilor care au primit Leponex mai mult de 18 saptamani si li s-a intrerupt tratamentul mai mult de 3 zile, dar sub 4 saptamani, trebuie sa li se efectueze o determinare o data pe saptamana a WBC si, daca este posibil, a NAN, timp de inca 6 saptamani. Daca nu apar modificari hematologice, monitorizarea se poate rezuma la intervale de maxim 4 saptamani. Daca tratamentul cu Leponex a fost intrerupt timp de 4 saptamani sau mai mult, monitorizarea saptamanala este necesara pentru urmatoarele 18 saptamani de tratament si doza trebuie ajustata (vezi pct. 4.2.).
Alte precautii
Acest medicament contine lactoza monohidrat.
Pacientii cu probleme ereditare de intoleranta la galactoza, deficienta de lactaza (Lapp) sau malabsorbtie a glucozei si galactozei nu trebuie sa ia acest medicament.
Eozinofilie
in cazul aparitiei eozinofiliei, se recomanda intreruperea tratamentului cu Leponex daca numarul de eozinofile creste peste 3000/mm³ (3,0 x 109/l); tratamentul trebuie reluat numai dupa ce numarul eozinofilelor a scazut sub 1000/mm³ (1,0 x 109/l).
Trombocitopenie
in cazul aparitiei trombocitopeniei, se recomanda intreruperea tratamentului cu Leponex daca numarul trombocitelor scade sub 50000/mm³ (50 x 109/l).
Tulburari cardiovasculare
in timpul tratamentului cu Leponex poate sa apara hipotensiune ortostatica, cu sau fara sincopa. Rareori colapsul poate fi profund si poate fi insotit de stop cardiac si/sau stop respirator. Astfel de evenimente sunt mai probabil sa apara in timpul administrarii concomitente a benzodiazepinelor sau a altor antipsihotice (vezi pct. 4.5) si in timpul ajustarii initiale a dozei, in caz de crestere rapida a dozei; in cazuri foarte rare, au aparut chiar dupa prima doza. Prin urmare, pacientii care incep tratamentul cu Leponex necesita o supraveghere medicala atenta. Monitorizarea tensiunii arteriale in ortostatism si in pozitia culcat este necesara in timpul primelor saptamani de tratament la pacientii cu boala Parkinson.
Analiza bazelor de date privind siguranta sugereaza ca utilizarea Leponex este asociata cu cresterea riscului de miocardita, in special in timpul, dar nu numai, primelor doua luni de tratament. Unele cazuri de miocardita au fost letale. De asemenea, au fost raportate pericardita/exsudatul pericardic si cardiomiopatia, in asociere cu utilizarea Leponex; de asemenea, aceste raportari includ decese. Miocardita sau cardiomiopatia trebuie suspectate la pacientii care prezinta tahicardie persistenta in stare de repaus, mai ales in primele doua luni de tratament, si/sau palpitatii, aritmii, durere toracica si alte semne si simptome ale insuficientei cardiace (de exemplu, oboseala inexplicabila, dispnee, tahipnee) sau simptome care mimeaza infarctul miocardic. Alte simptome care pot sa apara in plus fata de cele de mai sus sunt cele asemanatoare gripei. Daca sunt suspectate miocardita sau cardiomiopatia, tratamentul cu Leponex trebuie intrerupt imediat, iar pacientul indrumat imediat catre un cardiolog.
Pacientii cu miocardita sau cardiomiopatie indusa de clozapina nu trebuie tratati din nou cu Leponex.
La pacientii diagnosticati cu cardiomiopatie in timpul tratamentului cu Leponex, exista posibilitatea de a dezvolta insuficienta mitrala. Insuficienta mitrala a fost raportata in cazuri de cardiomiopatie asociata tratamentului cu Leponex. Aceste cazuri de insuficienta mitrala au fost asociate cu regurgitare mitrala ușoara sau moderata, vizibila la ecocardiografia bidimensionala (2DEcho) (vezi pct. 4.8).
Infarct miocardic
Dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate cazuri de infarct miocardic, inclusiv fatale. Evaluarea cauzala a fost dificila la majoritatea acestor cazuri din cauza bolii cardiace grave, preexistente, si a cauzelor alternative plauzibile.
Prelungirea intervalului QT
Similar altor antipsihotice, se recomanda precautie la pacientii cu afectiuni cardiovasculare sau antecedente familiale de QT prelungit.
Similar altor antipsihotice, se recomanda prudenta in cazul in care clozapina este prescrisa in asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QTc.
Evenimente adverse cerebrovasculare
A fost observata o crestere de aproximativ 3 ori a riscului de aparitie a evenimentelor adverse cerebrovasculare in cadrul studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, la pacientii cu dementa, carora li se adminisreaza in asociere anumite antipsihotice atipice. Mecanismul acestui risc crescut nu este cunoscut. Nu poate fi exclus un risc crescut privind alte antipsihotice sau alte grupe de pacienti.
Clozapina trebuie administrata cu precautie pacientilor cu factori de risc pentru accidentele cerebrale.
Riscul aparitiei tromboembolismului
Deoarece Leponex poate fi asociat cu tromboembolism, trebuie evitata imobilizarea pacientilor. Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente antipsihotice.
Deoarece pacientii tratati cu antipsihotice prezinta deseori factori de risc dobanditi privind aparitia TEV, toti factorii de risc posibili, aferenti TEV, trebuie identificati inaintea si in timpul tratamentului cu Leponex si trebuie luate masuri de precautie.
Convulsii
Pacientii cu antecedente de epilepsie trebuie supravegheati atent in timpul tratamentului cu Leponex, deoarece au fost raportate convulsii asociate cu doza. in asemenea cazuri, doza trebuie redusa (vezi pct. 4.2) si, daca este necesar, trebuie initiat un tratament anticonvulsivant.
Caderi
Leponex poate cauza convulsii, somnolenta, hipotensiune arterial ortostatica, instabilitate motorie si senzoriala, care poate duce la caderi si in consecinta, la fracturi sau alte leziuni. Pentru pacientii cu afectiuni care pot agrava aceste efecte, trebuie evaluat riscul de cadere in timpul perioadei de initiere a terapiei si in timpul tratamentului de lunga durata cu antipsihotice.
Efecte anticolinergice
Leponex are o actiune anticolinergica care poate sa determine aparitia de reactii adverse in organism. Este recomandata supravegherea atenta la pacientii diagnosticati cu hipertrofie de prostata si glaucom cu unghi ingust. Datorita proprietatilor sale anticolinergice, cel mai probabil Leponex a fost asociat cu grade
diferite de afectare a peristaltismului intestinal, de la constipatie la obstructie intestinala, impactarea materiilor fecale, ileus paralitic, megacolon si infarct/ischemie intestinala (vezi pct.4.8). Rar, aceste cazuri au fost letale.
O atentie deosebita se recomanda la pacientii care primesc concomitent medicamente cunoscute a determina constipatie (in special cele cu proprietati anticolinergice, cum sunt unele antipsihotice, antidepresive si tratamentele antiparkinsoniene), la pacientii care au antecedente de disfunctii ale colonului sau interventii chirugicale ale abdomenului inferior, deoarece acestea pot exacerba situatia. Este vital ca aceasta constipatie sa fie descoperita si tratata activ.
Febra
in timpul tratamentului cu Leponex, pacientii pot avea cresteri tranzitorii ale temperaturii peste 38°C, cu incidenta maxima in primele 3 saptamani de tratament. Aceasta febra este in general benigna. Ocazional, poate fi asociata cu cresterea sau scaderea WBC. Pacientii cu febra trebuie examinati cu atentie, pentru a exclude posibilitatea unei infectii sau aparitia agranulocitozei. in prezenta febrei mari trebuie luata in considerare posibilitatea unui sindrom neuroleptic malign (SNM). Daca se confirma dignosticul SNM, administrarea Leponex trebuie intrerupta imediat si trebuie instituite masurile medicale adecvate.
Tulburari metabolice
Medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv Leponex, au fost asociate cu tulburari metabolice care pot creste riscul cardiovascular/cerebrovascular. Aceste modificari metabolice pot include hiperglicemie, dislipidemie si cresterea in greutate. in timp ce medicamentele antipsihotice atipice pot produce anumite modificari metabolice, fiecare medicament din aceasta clasa isi are propriul profil specific de risc.
Hiperglicemie
in timpul tratamentului cu clozapina au fost raportate rar, afectarea tolerantei la glucoza si/sau aparitia sau exacerbarea diabetului zaharat. Nu a fost determinat inca un mecanism posibil al acestei asocieri. Cazurile de hiperglicemie severa cu cetoacidoza sau coma hiperosmotica au fost raportate foarte rar, la pacientii fara antecedente de hiperglicemie, unele dintre ele fiind letale. Atunci cand datele ulterioare au fost disponibile au aratat ca intreruperea clozapinei a dus mai ales, la disparitia afectarii tolerantei la glucoza si reintroducerea clozapinei a dus la recurenta acesteia.
Pacientii diagnosticati cu diabet zaharat care au inceput tratamentul cu antipsihotice atipice, trebuie monitorizati in mod regulat pentru depistarea agravarii nivelului glicemiei. Pacientii cu factori de risc pentru diabet zaharat (de exemplu, obezitate, antecedente familiale de diabet) care incep tratamentul cu antipsihotice atipice, trebuie evaluati prin determinarea glicemiei a jeun la initierea tratamentului, precum și pe toata durata acestuia. Pacientii care dezvolta simptome de hiperglicemiei in timpul tratamentului cu antipsihotice atipice trebuie monitorizati prin determinarea glicemiei a jeun.
in unele cazuri, nivelul glicemiei s-a normalizat dupa intreruperea administrarii medicamentului antipsihotic atipic; cu toate acestea, la unii pacienti a fost necesara continuarea tratamentului antidiabetic, in ciuda intreruperii medicamentului. intreruperea tratamentului cu clozapina trebuie luata in considerare la pacientii la care un control medical activ al hiperglicemiei a esuat.
Dislipidemie
La pacientii tratati cu antipsihotice atipice,inclusiv Leponex, s-a observat modificarea concentratiei plasmatice a lipidelor. Pentru acestia se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice a lipidelor la initierea tratatmentului, precum si pe parcursul acestuia.
Cresterea in greutate
S-a observat cresterea in greutate in cazul utilizarii medicamentelor antipsihotice atipice, inclusiv Leponex. Se recomanda monitorizarea clinica a greutatii.
Sindrom de intrerupere, reactii adverse la intreruperea tratamentului
Dupa intreruperea brusca a tratamentului cu clozapina, au fost raportate reactii acute de intrerupere; de aceea, se recomanda intreruperea treptata a tratamentului.
Daca este necesara intreruperea brusca (de exemplu, din cauza leucopeniei), pacientul trebuie sa fie atent monitorizat pentru a se depista reaparitia simptomelor psihotice si a simptomelor colinergice, cum sunt hiperhidroza, cefalee, greata, varsaturi si diaree.
Grupe speciale de populatie
Insuficienta hepatica
Pacientilor cu tulburari hepatice stabile preexistente li se poate administra Leponex, dar trebuie sa efectueze periodic teste functionale hepatice. Testele functionale hepatice trebuie efectuate la pacientii la care simptomele unei posibile disfunctii hepatice cum sunt greata, varsaturile si/sau anorexia, apar pe parcursul tratamentului cu Leponex. Daca cresterea valorilor este relevanta clinic (crestere de peste 3 ori limita superioara a normalului) sau apar simptome de icter, tratamentul cu Leponex trebuie intrerupt.
Tratamentul se poate relua (vezi „Reinceperea tratamentului” la pct. 4.2) numai atunci cand rezultatele testelor functionale hepatice sunt normale. in aceste cazuri functia hepatica trebuie monitorizata cu atentie dupa reintroducerea medicamentului.
Pacienti cu varsta de 60 ani si peste aceasta varsta
La pacientii cu varsta de 60 ani si peste aceasta varsta se recomanda initierea tratamentului cu o doza minima eficace (vezi pct. 4.2).
Hipotensiunea arteriala ortostatica poate sa apara in tratamentul cu Leponex si au fost raportate cazuri de tahicardie, care poate fi de durata. Pacientii cu varsta de 60 ani si peste aceasta varsta, in special cei cu functie cardiovasculara compromisa, pot fi mai susceptibili la aceste efecte ale Leponex.
Pacientii cu varsta de 60 ani si peste pot fi susceptibili, in special, la efectele anticolinergice ale clozapinei cum sunt constipatia si retentia de urina.
Pacienti cu varsta de 60 ani si peste aceasta varsta cu psihoza asociata dementei
La pacientii cu varsta de 60 ani si peste cu psihoza asociata dementei, nu a fost studiata eficacitatea si siguranta administrarii clozapinei. Studiile observationale sugereaza ca pacientii cu varsta de 60 ani si peste cu psihoza asociata dementei, tratati cu medicamente antipsihotice, prezinta un risc crescut de deces. in datele din literatura, factorii de risc care pot sa predispuna acest grup de pacienti la risc crescut de deces in cazul administrarii de medicamente antipsihotice, includ sedare, prezenta afectiunilor cardiace (de exemplu aritmii cardiace) sau afectiuni pulmonare (de exemplu pneumonie, cu sau fara mecanism de aspiratie). Leponex trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu varsta de 60 ani si peste cu dementa.
Interactiuni
Contraindicatie la administrarea concomitenta
Medicamentele cunoscute ca avand un potential substantial de deprimare a functiei maduvei osoase nu trebuie administrate concomitent cu Leponex (vezi pct. 4.3).
Antipsihoticele retard (care au un potential de mielosupresie), nu trebuie administrate concomitent cu Leponex pentru ca acestea nu pot fi eliminate rapid din organism, in situatiile in care acest lucru este necesar, de exemplu neutropenia (vezi pct. 4.3.).
Alcoolul etilic nu trebuie administrat concomitent cu Leponex datorita posibilei potentari a efectului sedativ.
Precautii la administrare, incluzand ajustarea dozei
Leponex poate creste efectele centrale ale deprimantelor sistemului nervos central, cum sunt narcoticele, antihistaminicele si benzodiazepinele. O atentie deosebita se recomanda atunci cand se incepe tratamentul cu Leponex, la pacientii carora li se administreaza benzodiazepine sau orice alt medicament psihotrop.
Acesti pacienti pot prezenta un risc crescut de colaps circulator, care, in situatii rare, poate fi profund si poate determina stop cardiac si/sau respirator. Nu este clar daca se poate preveni colapsul cardiac sau respirator prin ajustarea dozei.
Datorita posibilelor efecte aditive, prudenta este esentiala in cazul administrarii concomitente de medicamente cu efect anticolinergic, hipotensiv sau deprimant respirator.
Datorita proprietatilor anti-alfa-adrenergice, Leponex poate reduce efectul hipertensiv al noradrenalinei sau a altor medicamente cu efect predominant alfa-adrenergic si sa inverseze efectul presor al adrenalinei.
Administrarea concomitenta de medicamente care inhiba activitatea unor izoenzime ale citocromului P450, poate creste concentratia plasmatica a clozapinei si poate fi necesara reducerea dozei de clozapina,
pentru a preveni reactiile adverse. Acest lucru este mai important pentru inhibitorii CYP 1A2 cum este cafeina (vezi mai jos), inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei, fluvoxamina, perazina sau contraceptivele orale (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19). O parte din ceilalti inhibitori ai recaptarii serotoninei, cum sunt fluoxetina, paroxetina si intr-o masura mai mica si sertralina sunt inhibitori ai CYP 2D6 si, in consecinta, interactiunile farmacocinetice majore cu clozapina sunt mai putin probabile. in mod similar, interactiunile farmacocinetice cu inhibitorii CYP 3A4 cum sunt antimicoticele cu nucleu azol, cimetidina, eritromicina si inhibitorii de proteaza sunt putin probabile, desi au fost raportate cateva.
Deoarece concentratia plasmatica a clozapinei este crescuta de consumul de cafeina si scazuta cu aproape 50% ulterior, in a 5-a zi a perioadei fara cafeina, pot fi necesare modificari ale dozei de clozapina atunci cand apare o modificare in obiceiul privind consumul de cafeina. in cazurile de intrerupere brusca a fumatului, concentratiile plasmatice de clozapina pot creste, aceasta ducand la o crestere a reactiilor adverse.
Au fost raportate cazuri de interactiune intre citalopram si clozapina, interactiune care poate sa creasca riscul aparitiei evenimentelor adverse asociate cu clozapina. Nu a fost pe deplin studiata natura acestei interactiuni.
Administrarea concomitenta de medicamente inductoare ale enzimelor citocromului P450, poate sa scada concentratiile plasmatice ale clozapinei, determinand o scadere a eficacitatii. Medicamentele inductoare ale enzimelor citocromului P450 si la care s-au raportat interactiuni cu clozapina includ, de exemplu carbamazepina (nu trebuie administrata concomitent cu clozapina datorita potentialului sau mielosupresiv), fenitoina si rifampicina. Medicamentele inductoare ale CYP1A2, cum este omeprazolul, pot sa determine scaderea concentratiei plasmatice a clozapinei. Trebuie avuta in vedere reducerea potentiala a eficacitatii clozapinei daca este administrata in asociere cu aceste medicamente.
Alte interactiuni
Administrarea concomitenta de litiu sau alte substante active pe sistemul nervos central poate creste riscul dezvoltarii sindromului neuroleptic malign (SNM).
Au fost raportate rar crize epileptice severe, incluzand declansarea crizelor la pacientii non-epileptici si cazuri izolate de delir atunci cand Leponex a fost administrat concomitent cu acidul valproic. Aceste efecte sunt posibile datorita interactiunii farmacodinamice al carei mecanism nu a fost determinat.
Se recomanda precautie la pacientii tratati concomitent cu alte medicamente care sunt fie inhibitori, fie inductori ai izoenzimelor citocromului P450. Pana in prezent nu au fost observate interactiuni relevante clinic cu antidepresivele triciclice, fenotiazine si antiaritmice din clasa IC, care sunt cunoscute a se lega de citocromul P450 2D6.
Similar altor antipsihotice, se recomanda precautie daca Leponex este prescris cu medicamente care prelungesc intervalul QTc sau determina dezechilibru electrolitic.
O lista a interactiunilor medicamentoase considerate a fi cele mai importante cu Leponex este prezentata mai jos, in tabelul 2. Aceasta nu este o lista completa.
Tabelul 2: Referinta la cele mai frecvente interactiuni medicamentoase cu clozapina.
| Medicament | Interactiuni | Comentarii |
| Deprimante ale maduvei osoase (de exemplu, carbamazepina, cloramfenicol), sulfonamide (de exemplu, co-trimoxazol), analgezice pirazolone (de exemplu, fenilbutazona), penicilamine, agenti citotoxici si antipsihotice retard injectabile. | Interactiunea creste riscul si/sau severitatea supresiei maduvei osoase. | Leponex nu trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care au potential cunoscut de supresie a functiei maduvei osoase (vezi pct. 4.3). |
| Benzodiazepine | Utilizarea concomitenta poate creste riscul de colaps circulator, care poate duce lastop cardiac si/sau respirator. | Desi aparitia este rara, se recomanda precautie cand se administreaza acestemedicamente impreuna. |
| Rapoartele sugereaza ca deprimarea si colapsul respirator sunt mai probabil sa apara la inceputul acestei asocieri, sau atunci cand Leponex este adaugat unui tratament stabilit albenzodiazepinei. | ||
| Anticolinergice | Leponex potenteaza actiunea acestor medicamente prin actiune anticolinergica aditiva. | Observarea pacientilor pentru reactii adverse anticolinergice cum sunt constipatia, mai ales atunci cand sunt utilizate pentru a ajuta in controlulhipersalivatiei. |
| Antihipertensive | Leponex poate potenta efectele hipotensive ale acestor medicamente datorita efectelor sale antagoniste simpatomimetice. | Se recomanda precautie daca Leponex este utilizat concomitent cu medicamente antihipertensive. Pacientii trebuie avertizati de riscul aparitiei hipotensiunii arteriale, in special inperioada initiala de ajustare a dozei. |
| Alcool, inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO), deprimante ale SNC, incluzand narcotice si benzodiazepine. | Cresc efectele centrale. Efecte aditionale de deprimare a SNC si interferenta cu performantele cognitive si motorii atunci cand se foloseste in asociere cu aceste medicamente. | Se recomanda precautie daca se utilizeaza Leponex concomitent cu alte medicamente active asupra SNC. Pacientii trebuie avertizati de posibilele efecte sedative aditive si atentionati sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje. |
| Medicamente care se leaga in proportie mare de proteine (de exemplu, warfarina si digoxina) | Leponex poate determina o crestere a concentratiei plasmatice a acestor medicamente datorita dislocarii de pe proteinele plasmatice. | Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia reactiilor adverse asociate acestor medicamente, si daca este necesar, se vor ajusta dozelemedicamentului care se leaga de proteine. |
| Fenitoina | Adaugarea fenitoinei tratamentului cu Leponex, poate determina o scadere a concentratiilor plasmatice aleclozapinei. | Daca trebuie utilizata fenitoina, pacientul trebuie monitorizat atent privind agravarea sau recurentasimptomelor psihotice. |
| Litiu | Utilizarea concomitenta poate creste riscul dezvoltarii sindromului neuroleptic malign(SNM). | Observare pentru semne si simptome ale SNM. |
| Medicamente inductoare CYP1A2 (de exemplu, omeprazol) | Utilizarea concomitenta poate sa scada concentratiileplasmatice ale clozapinei. | Trebuie avuta in vedere posibilitatea scaderiieficacitatii clozapinei. |
| Medicamente inhibitoare CYP1A2 de exemplu, fluvoxamina, cafeina, ciprofloxacina, perazina saucontraceptive orale (CYP1A2, | Utilizarea concomitenta poate sa creasca concentratiile plasmatice ale clozapinei. | Potential de intensificare a reactiilor adverse. Se recomanda prudenta, deasemenea, la intreruperea |
| CYP3A4, CYP2C19) | administrarii concomitente cu inhibitori ai CYP1A2, deoarece determina scaderea concentratiilor plasmatice aleclozapinei. |
Sarcina
Sarcina
Pentru clozapina, exista date clinice limitate referitoare la tratamentul cu Leponex la gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte in ceea ce priveste sarcina, dezvoltarea embrionara/fetala, nasterea sau dezvoltarea postnatala (vezi pct. 5.3). Se recomanda precautie in cazul administrarii la gravide.
Efecte non-teratogene
Nou-nascutii expusi la medicamente antipsihotice in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina sunt expuși la riscul aparitiei dupa nastere a unor simptome extrapiramidale si/sau de sevraj. La acesti nou- nascuti au fost raportate agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, afectare respiratorie si tulburari de nutritie. Aceste complicatii au variat ca severitate; in timp ce in unele cazuri simptomele s-au atenuat singure, in alte cazuri, nou-nascutii au necesitat terapie intensiva sau spitalizare prelungita.
Leponex trebuie utilizat in timpul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica riscul potential la fat.
Alaptarea
Studiile efectuate la animale sugereaza ca, clozapina, se excreta in lapte si are efect asupra sugarului; prin urmare, mamele tratate cu Leponex nu trebuie sa alapteze.
Femeile aflate la varsta fertila
Trecerea de la alte antipsihotice la Leponex poate determina revenirea la cicluri menstruale normale. Prin urmare, in cazul femeilor aflate la varsta fertila trebuie luate masuri contraceptive adecvate.
Condus auto
Deoarece Leponex poate determina sedare si poate sa scada pragul de aparitie a convulsiilor, trebuie evitate activitati cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor mai ales pe parcursul primelor saptamani de tratament.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Profilul evenimentelor adverse ale clozapinei este in mare parte previzibil avand la baza proprietatile sale farmacologice. O exceptie importanta este tendinta de a determina agranulocitoza (vezi pct. 4.4). Din cauza acestui risc, utilizarea sa este restrictionata la schizofrenia rezistenta la tratamentul standard si in psihozele care apar in timpul bolii Parkinson, in cazurile unde tratamentul standard a esuat. Deoarece monitorizarea hemogramei este o parte esentiala a programului de asistenta a pacientilor carora li se administreaza clozapina, medicul trebuie sa aiba in vedere alte reactii adverse rare dar grave, care pot fi diagnosticate in stadiile primare, numai prin observare atenta si prin chestionarea pacientului, pentru a preveni morbiditatea si mortalitatea.
Cele mai grave reactii adverse aparute la administrarea clozapinei sunt agranulocitoza, convulsii, reactii cardiovasculare si febra (vezi pct. 4.4). Cele mai frecvente reactii adverse sunt somnolenta/sedare, ameteli, tahicardie, constipatie si hipersalivatie.
Datele din experienta provenita din studiile clinice evidentiaza faptul ca o proportie variabila din pacientii tratati cu clozapina (de la 7,1 la 15,6%) au intrerupt administrarea din cauza unui eveniment advers, inclusiv numai cele care pot fi atribuite, in mod rezonabil, clozapinei. Cele mai frecvente evenimente considerate cauze ale intreruperii administrarii au fost leucopenia, somnolenta, ametelile (exclusiv vertij) si tulburarea psihotica.
Descrierea unor reactii adverse:
Tulburari hematologice si limfatice
Dezvoltarea granulocitopeniei si agranulocitozei este un risc asociat tratamentului cu Leponex. Cu toate ca este in general reversibila la intreruperea tratamentului, agranulocitoza poate determina septicemie cu potential letal. Deoarece este necesara intreruperea imediata a tratamentului pentru a preveni aparitia agranulocitozei, care poate pune viata in pericol, este obligatorie monitorizarea numarului de leucocite WBC (vezi pct. 4.4). Tabelul 3 de mai jos cuprinde incidenta estimata a agranulocitozei pentru fiecare perioada de tratament cu Leponex.
Tabelul 3. Incidenta estimata a agranulocitozei1
| Perioada de tratament | Incidenta agranulocitozei per 100000 persoana-saptamani2 de observatie |
| Saptamanile 0-18 | 32,0 |
| Saptamanile 19-52 | 2,3 |
| Saptamanile 53 si peste | 1,8 |
1 Extrase din registrul britanic al Serviciului de Monitorizare a Pacientilor cu Clozaril privind experienta avuta intre anii 1989 si 2001.
2 Persoana-timp reprezinta suma unitatilor individuale de timp la care pacientii inregistrati au fost expusi la Leponex, inaintea aparitiei agranulocitozei. De exemplu, 100000 persoana-saptamani poate fi observat la 1000 de pacienti care au fost inregistrati pentru 100 de saptamani (100x1.000=100000) sau la 200 de pacienti care au fost inregistrati pentru 500 de saptamani (200x500=100000) inaintea aparitiei agranulocitozei.
Incidenta cumulata a aparitiei agranulocitozei extrasa din registrul britanic al Serviciului de Monitorizare al Pacientilor cu Clozaril (0-11,6 ani intre 1989 si 2001) este 0,78%. Majoritatea cazurilor (aproximativ 70%) apar in primele 18 saptamani de tratament.
Tulburari metabolice si de nutritie
in timpul tratamentului cu clozapina au fost raportate rar afectarea tolerantei la glucoza si/sau aparitia sau exacerbarea diabetului zaharat. Cazurile de hiperglicemie severa, uneori conducand la cetoacidoza/coma hiperosmotica au fost raportate foarte rar, la pacientii tratati cu Leponex, fara antecedente de hiperglicemie. Concentratiile plasmatice ale glucozei au revenit la normal, la majoritatea pacientilor, dupa intreruperea Leponex si reintoarcerea la tratament a determinat, in cateva cazuri, o recurenta a hiperglicemiei. Desi majoritatea pacientilor au prezentat factori de risc legati de diabetul zaharat non- insulinodependent, hiperglicemia a fost, de asemenea, certificata la pacientii fara factori de risc cunoscuti (vezi pct. 4.4).
Tulburari ale sistemului nervos
Evenimentele adverse foarte frecvent observate includ somnolenta/sedare si ameteli.
Leponex poate determina modificari EEG, incluzand aparitia de complexe varf-unda. Poate sa scada pragul de aparitie a convulsiilor intr-un mod dependent de doza si poate induce reactii mioclonice sau convulsii generalizate. Aceste simptome apar mai probabil la cresteri rapide ale dozei si la pacientii cu epilepsie pre-existenta. in astfel de cazuri, doza trebuie redusa si, daca este necesar, se va incepe un tratament anticonvulsivant. Carbamazepina trebuie evitata datorita potentialului sau de deprimare a functiei maduvei osoase si trebuie luata in considerare posibilitatea unei interactiuni farmacocinetice cu alte medicamente anticonvulsivante. in cazuri rare pacientii tratati cu Leponex pot prezenta delir.
Foarte rar, au fost raportate cazuri de diskinezie tardiva la pacientii tratati cu Leponex, care au fost tratati cu alte antipsihotice. La pacientii la care a aparut diskinezie tardiva in timpul tratamentului cu alte antipsihotice s-a inregistrat o imbunatatire in timpul tratamentului cu Leponex.
Tulburari cardiace
Pot sa apara tahicardie si hipotensiune posturala, cu sau fara sincopa, in special in primele saptamani de tratament. Prevalenta si severitatea hipotensiunii arteriale este influentata de rata si de magnitudinea ajustarii dozei. in timpul tratamentului cu Leponex a fost raportat colapsul circulator ca rezultat al unei hipotensiuni arteriale profunde, in general asociat de o ajustare agresiva a medicamentului, cu posibile consecinte serioase de aparitie a stopului cardiac sau respirator.
O parte mica din pacientii tratati cu Leponex au avut modificari ale ECG, asemanatoare cu cele observate la alte medicamente antipsihotice, incluzand adancirea segmentului S-T si aplatizarea sau inversarea undelor T, care revin la normal dupa intreruperea Leponex. Semnificatia clinica a acestor modificari este neclara. Totusi, aceste modificari au fost observate la pacientii cu miocardita, si din acest motiv trebuie luate in considerare.
Au fost raportate cazuri izolate de aritmii, pericardita/exsudat pericardic si miocardite, unele din cazuri fiind letale. Majoritatea cazurilor de miocardita au aparut in primele 2 luni de la inceperea tratamentului cu Leponex. Cardiomiopatia a aparut in general, mai tarziu, pe parcursul tratamentului.
Eozinofilia a fost raportata impreuna cu unele cazuri de miocardita (aproximativ 14%) si pericardita/exsudat pericardic; totusi, nu se cunoaste daca eozinofilia este un factor predictiv sigur pentru cardita.
Semnele si simptomele miocarditei sau cardiomiopatiei includ tahicardie persistenta si in stare de repaus, palpitatii, aritmii, dureri toracice si alte semne si simptome ale insuficientei cardiace (de exemplu, oboseala inexplicabila, dispnee, tahipnee), sau simptome care mimeaza infarctul miocardic. Alte simptome care pot fi adaugate la cele de mai sus sunt cele asemanatoare gripei.
Au aparut cazuri de moarte subita, inexplicabila, atat printre pacientii cu afectiuni psihice carora li s-a administrat tratament antipsihotic conventional, cat si intre pacientii cu afectiuni psihice netratati.
Asemenea cazuri de moarte subita au fost raportate foarte rar, in cazul pacientilor care au primit Leponex.
Tulburari vasculare
S-au raportat cazuri rare de tromboembolie.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Deprimarea respiratorie sau stopul respirator au aparut in cazuri foarte rare, cu sau fara colaps circulator (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5.).
Tulburari gastro-intestinale
S-au observat foarte frecvent constipatie si hipersalivatie si, frecvent, greata si varsaturi. Foarte rar, poate sa apara ileus (vezi pct. 4.4).
Rar, tratamentul cu Leponex poate fi asociat cu disfagie. Poate sa apara aspiratia hranei ingerate la pacientii cu disfagie sau ca o consecinta a supradozajului acut.
Tulburari hepatobiliare
Pot sa apara cresteri tranzitorii, asimptomatice ale enzimelor hepatice si, rar, hepatita si icter colestatic. Foarte rar a fost raportata hepatita necrotica fulminanta. Daca apare icter, Leponex trebuie intrerupt (vezi pct. 4.4). in cazuri rare s-a raportat pancreatita acuta.
Tulburari renale si ale cailor urinare
S-au raportat cazuri izolate de nefrita interstitiala acuta in asociere cu tratamentul cu Leponex.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
S-au raportat cazuri foarte rare de priapism.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Au fost raportate cazuri de sindrom neuroleptic malign (SNM), la pacientii tratati cu Leponex, fie administrat singur, fie in asociere cu litiu sau cu alte medicamente active pe sistemul nervos central.
S-au raportat reactii acute ale sindromului de intrerupere (vezi pct. 4.4). Lista tabelara a reactiilor adverse
Tabelul de mai jos (Tabelul 4), cuprinde reactiile adverse adunate din raportarile spontane si pe parcursul
studiilor clinice.
Tabelul 4: Frecventa evenimentelor adverse spontane si a celor raportate in studiile clinice, asociate tratamentului.
Reactiile adverse au fost raportate in functie de aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa (vezi tabelul). Frecventa este definita utilizand urmatoarea conventie: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de
/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). in cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Infectii si infestariCu frecventa necunoscuta | Sepsis | |
| Tulburari hematologice si limfaticeFrecvente | Leucopenie/numar redus de eozinofilie, leucocitoza | leucocite/neutropenie, |
| Mai putin frecvente | Agranulocitoza | |
| Rare | Anemie | |
| Foarte rare | Trombocitopenie, trombocitemie | |
| Tulburari ale sistemului imunitarCu frecventa necunoscuta | Angioedem*, vasculita leucocitoclastica* | |
| Tulburari endocrineCu frecventa necunoscuta | Sindrom tip pseudofeocromocitom | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | ||
| Frecvente | Cresterea in greutate | |
| Rare | Diabet zaharat, afectarea tolerantei la glucoza, obezitate* | |
| Foarte rare | Coma hiperosmolara, cetoacidoza, hiperglicemie severa, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie | |
| Tulburari psihice | ||
| Frecvente | Dizartrie | |
| Mai putin frecvente | Disfemie | |
| Rare | Agitatie, neliniste | |
| Tulburari ale sistemului nervos | ||
| Foarte frecvente | Somnolenta/sedare, ameteli | |
| Frecvente | Convulsii/Convulsii mioclonice, simptome extrapiramidale, acatizie, tremor, rigiditate, cefalee | |
| Mai putin frecvente | Sindrom neuroleptic malign | |
| Rare | Confuzie, delir | |
| Foarte rare | Dischinezie tardiva, simptome obsesiv-compulsive | |
| Cu frecventa necunoscuta | Sindrom colinergic (dupa intreruperea brusca a tratamentului)*, modificari EEG*, pleurototonus*,sindromul picioarelor nelinistite* | |
| Tulburari oculareFrecvente | Vedere incetosata | |
| Tulburari cardiaceFoarte frecvente | Tahicardie | |
| Frecvente | Modificari ECG | ||
| Rare | Colaps circulator, aritmii, miocardita, pericardita/exsudat pericardic | ||
| Foarte rare | Cardiomiopatie, stop cardiac | ||
| Cu frecventa necunoscuta | Infarct miocardic cu potential letal*, miocardita cu potential letal*, durere toracica/angina pectorala*, fibrilatii atriale*, palpitatii*, insuficienta mitrala asociatacu cardiomiopatie cauzata de administrarea de clozapina* | ||
| Tulburari vasculare | |||
| Frecvente | Sincopa, hipotensiune arteriala ortostatica, hipertensiune | ||
| arteriala | |||
| Rare | Tromboembolism | ||
| Cu frecventa necunoscuta | Hipotensiune arteriala*, tromboembolism venos | ||
| Tulburari respiratorii, mediastinale | toracice | si | |
| Rare | Aspirarea hranei ingerate, pneumonie si infectii de tract respirator inferior cu potential letal, sindrom de apnee in somn* | ||
| Foarte rare | Deprimare respiratorie/stop respirator | ||
| Cu frecventa necunoscuta | Pleurezie*, congestie nazala* | ||
| Tulburari gastro-intestinale | |||
| Foarte frecvente | Constipatie, hipersalivatie | ||
| Frecvente | Greata, varsaturi, anorexie, uscaciunea mucoasei bucale | ||
| Rare | Disfagie | ||
| Foarte rare | Obstructii intestinale/ileus paralitic/fecaloame impactate, cresterea in volum a glandei parotide | ||
| Cu frecventa necunoscuta | Megacolon cu potential letal*, infarct/ischemie intestinala cu potential letal*, diaree*, discomfort abdominal/pirozis/dispepsie*, colita* | ||
| Tulburari hepatobiliareFrecvente Rare Foarte rareCu frecventa necunoscuta | Cresterea valorii enzimelor hepatice Pancreatita, hepatita, icter colestatic Necroza hepatica fulminantaSteatoza hepatica*, necroza hepatica*, hepatotoxicitate*, fibroza hepatica*, ciroza hepatica*, tulburari hepatice, inclusiv acele evenimente hepatice care pot avea consecinte amenintatoare pentru viata, cum ar fi leziunea hepatica (hepatice, colestatice si mixte), insuficientahepatica care poate fi fatala si transplantul hepatic. * |
| Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanatFoarte rareCu frecventa necunoscuta | Reactii cutanate Tulburari de pigmentare* |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctivCu frecventa necunoscuta | Rabdomioliza*, hipotonie musculara *, spasme musculare*, dureri musculare *, lupus eritematossistemic* |
| Tulburari renale si ale cailor urinareFrecvente Foarte rareCu frecventa necunoscuta | Retentie urinara, incontinenta urinara Nefrita interstitialaInsuficienta renala*, enurezis nocturn* |
| Conditii in legatura cu sarcina, perioada puerperala si perinatalaCu frecventa necunoscuta | Sindromul neonatal de intrerupere (vezi pct. 4.6) |
| Tulburari ale aparatului genital si sanuluiFoarte rareCu frecventa necunoscuta | PriapismEjaculare retrograda* |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrareFrecventeFoarte rareCu frecventa necunoscuta | Hipertermie benigna, modificari ale transpiratiei/in reglarea temperaturii, febra, fatigabilitateMoarte subita inexplicabila Poliserozita* |
| Investigatii diagnosticeRare | Valori crescute ale CPK |
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizateMai putin frecvente | Caderi (asociate cu convulsii induse de administrareaclozapinei, somnolenta, hipotensiune posturala, instabilitate motorie si senzoriala)* |
* Reactiile adverse rezultate dupa punerea pe piata a medicamentului sau din raporarile spontane si din datele din literatura.
Au fost observate evenimente foarte rare de tahicardie ventriculara, stop cardiac si prelungire a intervalului QT care pot fi asociate cu torsada varfurilor desi nu exista o relatie cauzala concludenta privind utilizarea acestui medicament.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de
raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
in cazurile de supradozaj acut intentional sau accidental cu Leponex la care exista informatii despre evolutie, rata mortalitatii este de aproximativ 12%. Cele mai multe decese au fost asociate cu insuficienta cardiaca sau pneumonie datorata aspiratiei si au aparut la doze peste 2000 mg. S-au raportat cazuri de pacienti care si-au revenit dupa o supradoza de peste 10000 mg. Totusi, la cativa adulti, in special la cei care nu au fost tratati anterior cu Leponex, ingestia unor doze mici, de exemplu 400 mg, a dus la coma care ameninta viata si intr-un singur caz, la deces. La copii mici, ingestia a 50 pana la 200 mg a determinat sedare puternica sau coma, fara a fi letala.
Semne si simptome
Somnolenta, letargie, areflexie, coma, confuzie, halucinatii, agitatie, delir, simptome extrapiramidale, hiperreflexie, convulsii; sialoree, midriaza, vedere incetosata, termolabilitate; hipotensiune arteriala, colaps, tahicardie, aritmii cardiace, pneumonie de aspiratie, dispnee, deprimare respiratorie sau insuficienta respiratorie.
Tratament
Nu exista antidot specific pentru Leponex.
Lavaj gastric si/sau administrarea de carbune vegetal activat in primele 6 ore dupa ingerarea medicamentului. Este putin probabil ca dializa peritoneala si hemodializa sa fie eficace. Tratament simptomatic cu monitorizare cardiaca continua, supravegherea respiratiei, monitorizarea electrolitilor si a echilibrului acido-bazic. Administrarea adrenalinei trebuie evitata in tratamentul hipotensiunii arteriale, datorita posibilitatii unui efect „adrenalinic invers“.
Este necesara o supraveghere medicala atenta pentru cel putin 5 zile, datorita riscului unor reactii intarziate.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antipsihotice, diazepine, oxazepine si tiazepine, codul ATC N05AH02 S-a demonstrat ca Leponex este un medicament antipsihotic diferit de antipsihoticele clasice.
in experimentele farmacologice, clozapina nu produce catalepsie si nu inhiba comportamentul stereotip indus de apomorfina sau amfetamina. Are doar o activitate slaba de blocare a receptorilor dopaminici D1, D2, D3 si D5, dar are o afinitate mare pentru receptorii D4 in plus fata de efectele puternice anti-alfa- adrenergice, anticolinergice, antihistaminice si de inhibare a reactiei "de trezire". De asemenea, s-a demonstrat ca are proprietati antiserotoninice.
Din punct de vedere clinic, clozapina produce o sedare rapida si marcata si exercita efecte antipsihotice la pacientii cu schizofrenie rezistenta la alte tratamente.
in astfel de cazuri, clozapina s-a dovedit eficace mai ales in studiile efectuate pe termen scurt, in ceea ce priveste ameliorarea simptomelor schizofrenice, atat pozitive cat si negative. intr-un studiu clinic deschis efectuat la 319 pacienti rezistenti la tratamentul standard, timp de 12 luni, s-au observat imbunatatiri relevante clinic la 37% din pacienti, in prima saptamana de tratament si la un plus de 44% din pacienti, pana la sfarsitul celor 12 luni. imbunatatirea a fost definita ca reducerea cu aproximativ 20% fata de valoarea de baza din scala BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale Score). in plus, au fost descrise imbunatatiri ale unor aspecte ale disfunctiei cognitive.
Comparativ cu antipsihoticele clasice, clozapina produce mai putine reactii extrapiramidale majore, cum sunt distonia acuta, reactii adverse de tip parkinsonian si acatizie. in contrast cu antipsihoticele clasice, clozapina determina cresteri mici sau nu creste deloc nivelul prolactinei, evitandu-se astfel reactii adverse cum sunt ginecomastia, amenoreea, galactoreea si impotenta.
Reactiile adverse potential severe care pot sa apara pe parcursul tratamentului cu Leponex sunt granulocitopenia si agranulocitoza cu o incidenta estimata de 3%, respectiv 0,7%. Avand in vedere acest risc, utilizarea Leponex trebuie limitata la pacientii rezistenti la tratamentul standard sau pacientii cu psihoze in cadrul bolii Parkinson, cand alte strategii terapeutice au esuat (vezi pct. 4.1) si la care se poate face examen hematologic periodic (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Absorbtia clozapinei administrate oral este de 90 pana la 95%; ritmul si rata de absorbtie nu sunt influentate de alimente.
Clozapina este metabolizata moderat la primul pasaj hepatic, avand ca rezultat o biodisponibilitate absoluta de 50 pana la 60%.
Distributie
La starea de echilibru, cand este administrata de doua ori pe zi, concentratiile plasmatice maxime apar in medie la 2,1 ore (intre 0,4 - 4,2 ore), iar volumul aparent de distributie este de 1,6 l/kg. Clozapina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 95%.
Metabolizare
Clozapina este aproape complet metabolizata inainte de excretie de catre CYP1A2 si 3A4, si intr-o oarecare masura de catre CYP2C19 si 2D6. S-a constatat ca doar unul dintre metabolitii principali, metabolitul demetil este activ. Actiunile lui farmacologice seamana cu cele ale clozapinei, dar sunt mult mai slabe si de scurta durata.
Eliminare
Eliminarea sa este bifazica, cu un timp terminal mediu de injumatatire plasmatica de 12 ore (interval 6 - 26 ore). Dupa doze unice de 75 mg timpul mediu terminal de injumatatire plasmatica a fost de 7,9 ore; el creste la 14,2 ore la starea de echilibru atinsa prin administrarea zilnica de 75 mg clozapina pentru cel putin 7 zile.
in urina si fecale se detecteaza doar urme slabe de medicament nemetabolizat. Aproximativ 50% din doza administrata fiind excretata sub forma de metaboliti in urina, iar 30% in materiile fecale.
Liniaritate/non-liniaritate
Cresteri ale dozei de la 37,5 mg pana la 75 mg si 150 mg administrate de doua ori pe zi a avut ca rezultat la starea de echilibru cresteri liniare direct proportionale cu doza in aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si la concentratia plasmatica maxima si la concentratia plasmatica minima.
Date preclinice de siguranta
Datele preclinice avand la baza studii conventionale de siguranta farmacologica, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate si potential carcinogen (pentru toxicitatea asupra functiei de reproducere, vezi pct. 4.6), nu au relevat nici un risc special neasteptat la om.