Indicatii
Boala Hodgkin. Anumite forme de limfom non-Hodgkin. Leucemie limfocitara cronica. Macroglobulinemie Waldenström.
Dozaj
Pentru detaliile complete ale schemelor de tratament utilizate, trebuie consultata literatura de specialitate relevanta.
Leukeran este un medicament citotoxic activ si va fi utilizat numai sub indrumarea medicilor cu experienta in administrarea unor astfel de medicamente.
Doze
Boala Hodgkin
Adulti
Utilizat ca monoterapie in tratamentul paliativ al formelor avansate/severe de boala, doza uzuala este de 0,2 mg clorambucil/kg si zi timp de 4-8 saptamani.
Leukeran este de obicei inclus intr-un tratament asociat, fiind utilizate mai multe scheme de administrare uzuale.
Leukeran a fost utilizat ca o alternativa la nitrogen mustard, avand toxicitate mai mica, dar cu rezultate terapeutice similare.
Copii si adolescenti
Leukeran poate fi utilizat in tratamentul bolii Hodgkin la copii si adolescenti. Schemele de administrare uzuale sunt similare celor utilizate pentru adulti.
Limfom non-Hodgkin
Adulti
Utilizat in monoterapie, doza uzuala este de 0,1-0,2 mg clorambucil/kg si zi, initial pentru primele 4-8 saptamani; tratamentul de intretinere va fi apoi urmat cu o doza zilnica redusa sau ca tratament intermitent. Leukeran este util in tratamentul limfomului limfocitar difuz avansat, precum si al recaderilor dupa radioterapie.
Nu exista o diferenta semnificativa in raspunsul general obtinut cu clorambucil in monoterapie sau in chimioterapia asociata la pacientii cu limfom limfocitar non-Hodgkin avansat.
Copii si adolescenti
Leukeran poate fi utilizat in controlul limfoamelor non-Hodgkin la copii si adolescenti. Schemele de administrare uzuale sunt similare celor utilizate pentru adulti.
Leucemia limfocitara cronica
Adulti
Tratamentul cu Leukeran este, de obicei, inceput dupa aparitia simptomelor sau cand se evidentiaza o functie medulara afectata (dar nu insuficienta medulara), dupa cum indica hemoleucograma din sangele periferic.
Initial, doza recomandata este de 0,15 mg clorambucil/kg si zi, pana cand numarul total al leucocitelor scade pana la 10000/µl. Tratamentul poate fi reluat la 4 saptamani dupa terminarea primei cure si continuat cu doze de 0,1 mg clorambucil/kg si zi.
La un anumit numar de pacienti, de obicei dupa aproximativ 2 ani de tratament, numarul leucocitelor este redus pana la limita normala, splenomegalia se remite si ganglionii limfatici devin nepalpabili, iar numarul limfocitelor din maduva osoasa este redus sub 20%.
Pacientii cu insuficienta medulara vor fi mai intai tratati cu prednisolon, deoarece este necesara evidentierea regenerarii medulare inaintea inceperii tratamentului cu Leukeran.
Tratamentul intermitent cu doze mari a fost comparat cu administrarea zilnica a Leukeran, dar fara a observa diferente semnificative in raspunsul terapeutic sau in frecventa reactiilor adverse intre cele doua grupuri de tratament.
Macroglobulinemia Waldenström
Adulti
Leukeran este unul dintre tratamentele de electie.
Doza recomandata initial este de 6-12 mg clorambucil (3-6 comprimate filmate Leukeran) pe zi pana la aparitia leucopeniei, urmate de 2-8 mg zilnic, timp nelimitat.
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Ajustarea dozelor nu este considerata necesara in cazul pacientilor cu insuficienta renala.
Insuficienta hepatica
Pacientii cu insuficienta hepatica trebuie monitorizati indeaproape pentru semne si simptome de toxicitate. Deoarece clorambucilul este metabolizat in principal la nivelul ficatului, se recomanda reducerea dozelor in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica severa. Cu toate acestea, exista date insuficiente provenite de la pacientii cu insuficienta hepatica pentru a putea formula o recomandare specifica de doza.
Varstnici
Nu s-au efectuat studii specifice la varstnici. Cu toate acestea, se recomanda monitorizarea functiei renale sau hepatice. In eventualitatea unei insuficiente, trebuie procedat cu prudenta. Desi experienta clinica nu a evidentiat diferente de raspuns corelate cu varsta, in general dozele de medicament trebuie titrate cu prudenta la pacientii varstnici, tratamentul fiind initiat de obicei la nivelul inferioara al intervalului de doze.
Mod de administrare
Leukeran se administreaza pe cale orala si trebuie luat zilnic pe stomacul gol (cu cel putin o ora inainte de masa sau cel putin trei ore dupa masa).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Imunizarea cu vaccin viu poate determina infectii la pacientii imunodeprimati. Prin urmare, imunizarea cu vaccin viu nu este recomandata.
Pacientii pentru care este posibil sa primeasca un transplant autolog de celule stem nu trebuie sa fie tratati cu clorambucil pe termen lung.
Pentru manipularea in siguranta a acestui medicament, vezi pct. 6.6. Pentru manevrarea in siguranta a acestui medicament, vezi pct. 6.6.
Monitorizare
Deoarece Leukeran poate determina supresie medulara ireversibila, hemoleucograma pacientilor sub tratament va fi monitorizata atent.
In doze terapeutice, Leukeran are efect supresiv asupra limfocitelor, avand un efect mai scazut asupra neutrofilelor si trombocitelor, ca si asupra valorilor hemoglobinei.
Nu este necesara intreruperea tratamentului cu Leukeran la primul semn de scadere a numarului neutrofilelor, dar trebuie retinut ca aceasta scadere poate continua 10 zile sau mai mult dupa ultima doza.
Leukeran nu va fi administrat pacientilor care au efectuat recent radioterapie sau au primit alte medicamente citotoxice.
In cazul prezentei la nivel medular a infiltratului limfocitar sau daca maduva este hipoplazica, doza zilnica nu va depasi 0,1 mg clorambucil/kg.
Copiii si adolescentii cu sindrom nefrotic, pacientii carora li s-au prescris scheme de administrare cu doze mari (puls-terapie) si pacientii cu antecedente de convulsii vor fi monitorizati cu atentie dupa administrarea Leukeran, deoarece pot prezenta un risc crescut de convulsii.
Mutagenitate si carcinogenitate
S-a observat ca clorambucilul determina afectarea cromatidelor sau cromozomilor la om.
Dupa tratamentul cu clorambucil, mai ales pe termen lung, a fost raportata dezvoltarea unei malignitati hematologice secundare (incluzand leucemie si sindrom mielodisplazic). Totusi, nu este clar daca leucemia acuta a fost o parte din evolutia naturala a bolii sau daca a fost determinata de chimioterapie.
O comparatie intre pacientele cu cancer ovarian avansat care au primit agenti alkilanti si cele care nu au primit, a aratat ca utilizarea agentilor alkilanti, inclusiv clorambucil, a crescut semnificativ incidenta leucemiei acute secundare.
Leucemia mieloida acuta a fost raportata intr-o proportie mica din pacientii care au primit clorambucil ca tratament adjuvant pe termen lung pentru cancer mamar.
Cand se ia in considerare utilizarea clorambucilului trebuie pus in balanta riscul leucemogenic fata de potentialul beneficiu terapeutic.
Leukeran contine lactoza anhidra, de aceea, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Vaccinarile cu germeni vii atenuati nu sunt recomandate la pacientii imunodeprimati.
Ex vivo, analogii purinici (ca de exemplu fludarabina, pentostatin si cladribin) au marit citotoxicitatea clorambucilului. Cu toate acestea, relevanta clinica a acestei observatii nu este cunoscuta.
Sarcina
Sarcina
Utilizarea clorambucilului trebuie evitata ori de cate ori este posibil in timpul sarcinii, in special in primul trimestru. Pentru fiecare caz in parte, trebuie analizat cu atentie raportul beneficiu matern/risc fetal.
Similar celorlalte chimioterapii citotoxice, este recomandata utilizarea metodelor contraceptive adecvate, atunci cand oricare dintre parteneri primeste Leukeran.
Alaptarea
Mamele care primesc Leukeran nu trebuie sa alapteze.
Fertilitatea
Clorambucilul poate determina supresia functiei ovariene, dupa tratamentul cu clorambucil fiind raportata amenoree.
Azoospermia a fost observata ca rezultat al tratamentului cu clorambucil, desi s-a estimat ca este necesara o doza totala de minim 400 mg.
Au fost raportate grade variate de recuperare a spermatogenezei la pacientii cu limfom, dupa tratamentul cu clorambucil in doze totale de 410 -2600 mg.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Pentru acest medicament nu exista documentatie clinica de ultima ora care sa poata fi utilizata ca suport pentru determinarea frecventei reactiilor adverse. Incidenta reactiilor adverse poate varia in functie de doza administrata si de asocierea cu alte medicamente.
Pentru clasificarea frecventei a fost utilizata urmatoarea conventie: foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 si mai putin de 1/10, mai putin frecvente ≥1/1000 si mai putin de 1/100, rare ≥1/10000 si mai putin de /1000, foarte rare mai putin de 1/10000, cu frecvent- a necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
| Clasificare MedRA pe aparate si sisteme | Reactii adverse | |
| Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi) | Frecvente | neoplazii maligne hematologice acute secundare (in special leucemie si sindrom mielodisplazic), mai ales dupa tratament de lunga durata. |
| Tulburari hematologice si limfatice | Foarte frecvente | leucopenie, neutropenie, trombocitopenie, pancitopenie sausupresie medulara1. |
| Frecvente | anemie. | |
| Foarte rare | insuficienta medulara ireversibila. | |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Rare | hipersensibilitate, ca de exemplu, urticaria si edemulangioneurotic dupa cura initiala sau consecutiva. (Vezi Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat) |
| Tulburari ale sistemului nervos | Frecvente | convulsii la copiii si adolescentii cu sindrom nefrotic. |
| Rare | convulsii2 partiale si/sau generalizate la copii, adolescenti si adulti care au primit doze zilnice terapeutice sau scheme de administrare cu doze mari (puls-terapie) cu clorambucil in doze mari. | |
| Foarte rare | tremor, spasme musculare si mioclonie in absenta convulsiilor. Neuropatie periferica. | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Foarte rare | fibroza pulmonara interstitiala3, pneumonie interstitiala. |
| Tulburari gastro-intestinale | Frecvente | greata si varsaturile, diareea si ulceratia bucala. |
| Tulburari hepatobiliare | Rare | hepatotoxicitate, icter. |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Mai putin frecvente | eruptie cutanata tranzitorie. |
| Rare | sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica4. (Vezi Tulburari ale sistemului imunitar) | |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Foarte rare | cistita sterila. |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Cu frecventa necunoscuta | amenoree, azoospermie. |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Rare | pirexie. |
Desi aceasta supresie medulara apare frecvent, este de obicei reversibila, daca clorambucilul este intrerupt suficient de repede.
Pacientii cu antecedente de convulsii pot fi mai susceptibili.
Ocazional, a fost raportata fibroza pulmonara interstitiala severa, la pacientii cu leucemie limfocitara cronica tratati cu clorambucil pe termen lung. Fibroza pulmonara poate fi reversibila odata cu intreruperea tratamentului cu clorambucil.
Eruptiile cutanate tranzitorii, in cazuri rare au progresat spre afectiuni grave, cum ar fi sindromul Stevens- Johnson si necroliza epidermica toxica.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Semne si simptome
Pancitopenia reversibila a fost principalul efect al supradozajului clorambucilului.
Au fost observate, de asemenea, semne de toxicitate neurologica, de la comportament agitat si ataxie pana la convulsii generalizate tip grand-mall.
Tratament
Avand in vedere ca nu se cunoaste un antidot, tabloul hematologic trebuie monitorizat indeaproape, cu instituirea masurilor de sustinere generale si, daca este necesar, cu efectuarea de transfuzii de sange.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice, agenti alchilanti, analogi nitrogen mustard, codul ATC: L01AA02.
Mecanism de actiune
Clorambucilul este un derivat aromatic al nitrogen mustard, care actioneaza ca un agent alchilant bifunctional. In plus fata de efectele pe care le are la nivelul replicarii ADN-ului, clorambucilul induce apoptoza celulara prin acumulare de p53 citosolic si activarea ulterioara a unui promoter al apoptozei (Bax).
Efectul citotoxic al clorambucilului se datoreaza atat clorambucilului ca atare cat si metabolitului sau principal, acidul fenilacetic mustard (vezi pct. 5.2 – Metabolizare).
Mecanism de aparitie a rezistentei
Clorambucilul este un derivat aromatic al nitrogen mustard si rezistenta la derivatii nitrogen mustard a fost raportata ca fiind secundara modificarilor la nivelul transportului acestor agenti si a metabolitilor lor prin intermediul a diferite proteine multi-rezistente, modificarilor cineticii legaturilor dintre lanturile de ADN formate prin intermediul acestor agenti si modificarilor in apoptoza si a activitatii de reparare a ADN-ului. Clorambucilul nu este un substrat al proteinei multi-rezistente 1(MRP 1 sau ABCC1), dar conjugatii sai cu glutationul sunt substraturi ale MRP1 (ABCC1) si MRP2 (ABCC2).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Clorambucilul este bine absorbit prin difuzie pasiva din tractul gastrointestinal si poate fi determinat in 15-30 de minute de la administrare. Biodisponibilitatea clorambucilului administrat oral este de aproximativ 70% pana la 100% dupa administrarea unei doze unice de 10-200 mg.
Intr-un studiu efectuat la 12 pacienti, carora li s-a administrat aproximativ 0,2 mg/kg clorambucil pe cale orala, concentratia plasmatica maxima (492 ± 160 ng/ml) ajustata la doza medie a aparut intre 0,25 si 2 ore de la administrare.
In concordanta cu absorbtia rapida si predictibila a clorambucilului, variabilitatea inter-individuala a farmacocineticii clorambucilului la nivel plasmatic s-a dovedit a fi relativ scazuta ulterior administrarii unor doze orale cuprinse intre 15 si 70 mg (de 2 ori variabilitatea intraindividuala si de 2-4 ori variabilitatea interindividuala la nivelul ASC).
Absorbtia clorambucilului este redusa in cazul administrarii dupa masa. Intr-un studiu de 10 pacienti, alimentele au determinat cresterea timpului mediu de atingere a Cmax cu mai mult de 100%, reducerea concentratiei plasmatice maxime cu mai mult de 50% si reducerea ASC0-∞ mediu cu aproximativ 27% (vezi pct. 4.2).
Distributie
Clorambucilul are un volum de distributie de aproximativ 0,14 – 0,24 L/kg. Clorambucilul se leaga covalent la nivelul proteinelor plasmatice, in special de albumina (98%) si se leaga covalent de hematii.
Metabolizare
Clorambucilul este metabolizat intensiv la nivelul ficatului prin monodicloroetilare si β-oxidare, cu formarea acidului fenilacetic mustard (PAAM) ca metabolit principal care prezinta activitate alchilanta la animale.
Clorambucilul si PAAM se degradeaza in vivo cu formarea unor derivati monohidroxilati si dihidroxilati. In plus, clorambucilul reactioneaza cu glutationul cu formarea unor conjugati monoglutationil si diglutationil. Dupa administrarea unei doze orale de clorambucil de aproximativ 0,2 mg/kg, PAAM a fost detectat in plasma unor pacienti chiar si la 15 minute iar concentratia plasmatica medie ajustata la doza (Cmax) de 306±73 nanograme/ml a fost atinsa in 1 pana la 3 ore.
Eliminare
Timpul de injumatatire prin eliminare variaza de la 1,3 la 1,5 ore pentru clorambucil si este de aproximativ 1,8 ore pentru PAAM. Procentul eliminarii sub forma nemodificata a clorambucilului sau PAAM-ului pe cale renala este foarte scazut; mai putin de 1% din doza administrata din fiecare dintre aceste substante este excretata in urina in 24 de ore, restul dozei eliminandu-se in principal sub forma de derivati monohidroxilati si dihidroxilati.
Date preclinice de siguranta
Mutagenitate si carcinogenitate
Similar altor medicamente citotoxice, clorambucilul este mutagen la testele de genotoxicitate efectuate in vitro si in vivo si carcinogen la om si animale.
Efecte asupra fertilitatii
La sobolani s-a aratat ca clorambucil afecteaza spermatogeneza si produce atrofie testiculara.
Teratogenitate
Ca si alte medicamente citotoxice, Leukeran are potential teratogen.
S-a aratat ca clorambucilul induce anormalitati de dezvoltare, ca de exemplu coada scurta sau creata, microcefalie si exencefalie, anomalii digitale ca ectrodactilie, brahidactilie, sindactilie sau polidactilie si anomalii ale oaselor lungi, ca de exemplu scurtarea, absenta uneia sau a mai multor componente, absenta totala a mugurilor de osificare in embrionul soarecilor si sobolanilor dupa administrarea unei singure doze orale de 4-20 mg/kg. S-a aratat ca clorambucilul induce anomalii renale la puii de sobolan dupa o injectie intraperitoneala unica de 3-6 mg/kg.
Farmacocinetica cerebrala si plasmatica
Dupa administrarea orala de clorambucil marcat cu 14C la sobolani, cele mai crescute concentratii de material radioactiv marcat au fost detectate la nivel plasmatic, hepatic si renal. S-au determinat numai concentratii mici in tesutul cerebral al sobolanilor, dupa administrarea intravenoasa de clorambucil.