Indicatii
Levemir este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat la adulti, adolescenti si copii cu varsta de 1 an si peste.
Dozaj
Doze
Potenta analogilor de insulina, incluzand insulina detemir, este exprimata in unitati, in timp ce potenta insulinei umane este exprimata in unitati internationale. O unitate de insulina detemir corespunde la o unitate internationala de insulina umana.
Levemir poate fi utilizat in monoterapie ca insulina bazala sau in combinatie cu o insulina bolus. De asemenea, poate fi utilizat in combinatie cu medicamente antidiabetice orale si/sau agonisti de receptor GLP-1.
In situatiile in care Levemir este administrat in combinatie cu medicamente antidiabetice orale sau este adaugat la agonisti de receptor GLP-1, se recomanda ca Levemir sa fie administrat o data pe zi, initial intr-o doza de 0,1 - 0,2 unitati/kg sau de 10 unitati la pacienti adulti. Doza de Levemir trebuie ajustata in concordanta cu necesitatile pacientului.
In situatiile in care agonistul de receptor GLP-1 este adaugat la Levemir, se recomanda reducerea dozei de Levemir cu 20% pentru a minimiza riscul de hipoglicemie. Ulterior dozele se vor ajusta individual.
Pentru ajustarea individuala a dozelor se recomanda urmatoarele doua scheme de titrare a dozelor pentru adulti. Ghid de ajustare a dozelor pentru adulti cu diabet tip 2:
| Valorile medii GPAD* in conditii de repaus alimentar | Ajustarea dozei de Levemir |
| mai mare de 10,0 mmol/l (180 mg/dl) | + 8 unitati |
| 9,1-10,0 mmol/l (163–180 mg/dl) | + 6 unitati |
| 8,1-9,0 mmol/l (145–162 mg/dl) | + 4 unitati |
| 7,1-8,0 mmol/l (127–144 mg/dl) | + 2 unitati |
| 6,1-7,0 mmol/l (109–126 mg/dl) | + 2 unitati |
| 4,1-6,0 mmol/l (73–108 mg/dl) | Fara modificarea dozei (la ținta) |
| in cazul unei singure masuratori a GPAD | |
| 3,1-4,0 mmol/l (56–72 mg/dl) | - 2 unitati |
| mai mic de 3,1 mmol/l (mai mic de 56 mg/dl) | - 4 unitati |
*Glucoza plasmatica auto-determinata
Ghid de auto-ajustare pentru adulti cu diabet tip 2:
| Valorile medii GPAD* in conditii de repaus alimentar | Ajustarea dozei de Levemir |
| mai mare de 6,1 mmol/l (mai mare de 110 mg/dl) | + 3 unitati |
| 4,4–6,1 mmol/l (80–110 mg/dl) | Fara modificarea dozei (la tinta) |
| mai mic de 4,4 mmol/l (mai mic de 80 mg/dl) | - 3 unitati |
* Glucoza plasmatica auto-determinata
Cand se utilizeaza ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, Levemir trebuie administrat o data sau de doua ori pe zi, in concordanta cu necesitatile pacientului. Doza de Levemir trebuie ajustata individual.
Ajustarea dozei poate fi necesara daca pacientii depun efort fizic intens, isi modifica dieta sau in timpul bolilor asociate.
La ajustarea dozei in scopul imbunatatirii controlului glicemiei, pacientii sunt sfatuiti sa fie atenti la semnele de hipoglicemie.
Grupuri speciale de pacienti
Pacienti varstnici (cu varsta 65 de ani)
Levemir poate fi administrat la pacienti varstnici. La pacientii varstnici, monitorizarea glicemiei trebuie intensificata si dozele de Levemir ajustate in functie de necesitatile individuale.
Insuficienta renala si hepatica
Insuficienta renala sau hepatica poate reduce necesarul de insulina al pacientului.
La pacientii cu insuficienta renala sau hepatica, monitorizarea glicemiei trebuie intensificata si dozele
de Levemir ajustate in functie de necesitatile individuale.
Copii si adolescenti
Levemir poate fi folosit la adolescenti si copii cu varsta de la 1 an (vezi pct. 5.1). La schimbarea de la insulina bazala la Levemir, scaderea dozei de insulina bazala si bolus trebuie ajustata in functie de necesitatile individuale pentru a minimiza riscul de hipoglicemie (vezi pct.4.4).
La copii si adolescenti, monitorizarea glicemiei trebuie intensificata si dozele de Levemir ajustate in functie de necesitatile individuale.
Siguranta si eficacitatea Levemir la copii cu varsta sub 1 an nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.
Trecerea de la alte medicamente care contin insulina
In cazul in care se face trecerea de la alte medicamente care contin insulina cu actiune intermediara sau prelungita, poate fi necesara ajustarea dozei si a momentului administrarii (vezi pct. 4.4).
Monitorizarea atenta a glicemiei este recomandata in timpul transferului si in timpul primelor saptamani dupa aceasta (vezi pct. 4.4).
Poate fi necesara ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza si/sau momentul administrarii antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu actiune scurta/rapida asociate).
Mod de administrare
Levemir este un analog de insulina cu actiune prelungita, utilizat ca insulina bazala. Levemir se administreaza doar subcutanat. Levemir nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severa. Administrarea intramusculara trebuie de asemenea, evitata. Levemir nu trebuie utilizat in pompele de perfuzare a insulinei.
Levemir se administreaza subcutanat prin injectare in peretele abdominal, coapsa, partea superioara a bratului, regiunea deltoidiana sau regiunea gluteala. Locurile de injectare trebuie schimbate de fiecare data in cadrul aceleiasi regiuni anatomice pentru a reduce riscul de lipodistrofie si amiloidoza cutanata (vezi pct. 4.4 si 4.8). Durata de actiune variaza in functie de doza, locul de injectare, fluxul sanguin, temperatura si nivelul activitatii fizice. Injectia poate fi administrata oricand in timpul zilei, dar la aceeasi ora in fiecare zi. La pacientii care necesita doua administrari pe zi pentru optimizarea controlului glicemic, doza de seara poate fi administrata seara sau la culcare.
Pentru instructiuni detaliate privind utilizarea, consultati prospectul.
Levemir Penfill
Administrarea cu un dispozitiv de eliberare a insulinei
Levemir Penfill este recomandat pentru a fi utilizat cu dispozitivele Novo Nordisk de administrare a insulinei si cu acele NovoFine sau NovoTwist. Levemir Penfill este indicat doar pentru injectare subcutanata cu stilou injector (pen) reutilizabil. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, trebuie utilizat un flacon.
Levemir FlexPen
Administrare cu FlexPen
Levemir FlexPen este un stilou injector preumplut (cu cod de culoare) recomandat pentru a fi utilizat cu acele de unica folosinta NovoFine sau NovoTwist, cu lungime de pana la 8 mm. FlexPen elibereaza intre 1 si 60 de unitati, in trepte de cate 1 unitate. Levemir FlexPen este indicat doar pentru injectare subcutanata. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, trebuie utilizat un flacon.
Levemir InnoLet
Administrarea cu InnoLet
Levemir InnoLet este un stilou injector preumplut recomandat pentru a fi utilizat cu acele de unica folosinta NovoFine sau NovoTwist, cu lungime de pana la 8 mm. InnoLet elibereaza intre 1 si 50 de unitati, in trepte de cate 1 unitate. Levemir InnoLet este indicat doar pentru injectare subcutanata.
Daca este necesara administrarea printr-o seringa, trebuie utilizat un flacon.
Levemir FlexTouch
Administrarea cu FlexTouch
Levemir FlexTouch este un stilou injector preumplut (cu cod de culoare) recomandat pentru a fi utilizat cu acele de unica folosinta NovoFine sau NovoTwist, cu lungime de pana la 8 mm. FlexTouch elibereaza intre 1 si 80 de unitati, in trepte de cate 1 unitate. Levemir FlexTouch este indicat doar pentru injectare subcutanata. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, trebuie utilizat un flacon.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti (vezi pct. 6.1).
Atentionari
Inaintea calatoriilor in zone cu fus orar diferit, pacientul trebuie sa ceara sfatul medicului deoarece aceasta poate insemna faptul ca pacientul va trebui sa isi administreze insulina si sa consume alimente la ore diferite.
Hiperglicemie
Folosirea unor doze inadecvate sau intreruperea tratamentului, in special in cazul diabetului zaharat de tip 1, poate duce la hiperglicemie si cetoacidoza diabetica. De obicei, primele simptome de hiperglicemie apar treptat pe parcursul catorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greata, varsaturi, somnolenta, tegumente uscate si eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului, precum si respiratie cu miros de acetona. In diabetul zaharat de tip 1, evenimente hiperglicemice netratate duc in cele din urma la cetoacidoza diabetica, potential letala.
Hipoglicemie
Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate sa duca la hipoglicemie. La copii se recomanda precautie la ajustarea dozelor de insulina (in special in cazul tratamentelor bazal-bolus) in functie de mese si de activitatil fizice pentru a minimiza riscul de hipoglicemie.
Daca doza de insulina este prea mare fata de necesar poate sa apara hipoglicemia. In caz de hipoglicemie sau daca hipoglicemia este suspectata, Levemir nu trebuie sa fie injectat. Dupa stabilizarea glicemiei pacientului, se va lua in considerare ajustarea dozei (vezi pct. 4.8 si 4.9).
Pacientii, la care controlul glicemiei este net imbunatatit, de exemplu prin tratament intensiv cu insulina, pot prezenta o modificare a simptomelor obisnuite de avertizare ale hipoglicemiei si trebuie sfatuiti in acest sens. De obicei, la pacientii cu diabet zaharat care a debutat cu mult timp in urma, simptomele de avertizare pot sa dispara.
Afectiunile concomitente, in special infectiile si afectiunile febrile, cresc, de obicei, necesarul de insulina al pacientului. Afectiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificari ale dozei de insulina.
Cand pacientii sunt transferati intre diferitele tipuri de insulina, simptomele precoce de hipoglicemie se pot modifica sau pot deveni mai putin pronuntate fata de cele care au aparut in timpul tratamentului cu insulina anterioara.
Trecerea de la alte medicamente care contin insulina
Trecerea pacientilor pe un alt tip sau marca de insulina trebuie efectuata numai sub supraveghere medicala stricta. Modificari ale concentratiei, marcii (fabricantul), tipului, originii (insulina animala, insulina umana sau analog de insulina) si/sau metodei de fabricatie (ADNr fata de insulina de provenienta animala) pot face necesara modificarea dozei. La pacientii transferati de la un alt tip de insulina pe Levemir, poate fi necesara modificarea dozelor fata de insulina pe care o utilizau in mod obisnuit. Daca este necesara ajustarea dozei, aceasta poate surveni de la prima doza sau in timpul primelor saptamani sau luni de tratament.
Reactii la locul de injectare
Ca in orice tratament cu insulina, pot aparea reactii la locul de injectare, care includ durere, eritem, urticarie, inflamatie, echimoza, tumefactie si prurit. Schimbarea continua prin rotatie a locurilor de injectare in cadrul aceleiasi regiuni anatomice poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reactii. De regula, aceste reactii dispar pe parcursul catorva zile, pana la cateva saptamani. In cazuri rare, reactiile la locul de injectare pot necesita intreruperea administrarii Levemir.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Pacientii trebuie instruiti sa alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de aparitie a lipodistrofiei si amiloidozei cutanate. Exista un posibil risc de absorbtie intarziata a insulinei sau de reglare insuficienta a glicemiei in urma injectarii insulinei in locuri unde au aparut aceste reactii. S-a raportat ca schimbarea brusca a locului de injectare cu o zona neafectata duce la hipoglicemie. Se recomanda monitorizarea glicemiei dupa schimbarea locului de injectare dintr-o zona afectata intr-o zona neafectata si se poate avea in vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.
Hipoalbuminemie
Exista putine date referitoare la pacienti cu hipoalbuminemie severa. Se recomanda monitorizarea atenta a acestor pacienti.
Asocierea Levemir cu pioglitazona
Au fost raportate cazuri de insuficienta cardiaca atunci cand pioglitazona a fost utilizata in asociere cu insulina, in special la pacienti cu factori de risc pentru insuficienta cardiaca. Acest fapt trebuie retinut atunci cand se ia in considerare asocierea pioglitazonei cu Levemir. Daca se utilizeaza aceasta asociere, pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de insuficienta cardiaca, surplus ponderal si edeme. Tratamentul cu pioglitazona trebuie oprit in cazul in care se manifesta o deteriorare a simptomelor cardiace.
Evitarea confuziilor accidentale/erorilor legate de medicamente
Pacientii trebuie instruiti sa verifice intotdeauna eticheta insulinei inainte de fiecare injectie pentru a evita confuziile accidentale dintre Levemir i alte produse care contin insulina.
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului
medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.
Interactiuni
Se cunoaste ca unele medicamente interactioneaza cu metabolismul glucozei. Urmatoarele medicamente pot reduce necesarul de insulina al pacientului:
Antidiabetice orale, agonisti de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO), beta- blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilati, steroizi anabolizanti si sulfonamide.
Urmatoarele medicamente pot creste necesarul de insulina al pacientului:
- Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de crestere si danazol.
- Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei.
- Octreotida/lanreotida pot fie sa creasca, fie sa reduca necesarul de insulina. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scadere a glicemiei.
Sarcina
Sarcina
Utilizarea Levemir la gravidele cu diabet zaharat a fost investigata intr-un studiu clinic si intr-un studiu de siguranta prospectiv non-interventional efectuat dupa autorizarea medicamentului (vezi pct. 5.1). Datele dupa punerea pe piata a medicamentului, la gravidele carora li s-a administrat Levemir, provenite de la mai mult de 4500 de sarcini finalizate, nu indica nici o crestere a riscului de malformatii sau toxicitate fetala/neonatala. Tratamentul cu Levemir poate fi luat in considerare in timpul sarcinii, daca este necesar din punct de vedere clinic.
In general, controlul intensificat al glicemiei si monitorizarea gravidelor cu diabet zaharat sunt recomandate in timpul sarcinii si in perioada de conceptie. De regula, necesarul de insulina scade in timpul primului trimestru de sarcina si creste in al doilea si al treilea trimestru. Dupa nastere, necesarul de insulina revine rapid la valorile anterioare perioadei de sarcina.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca insulina detemir se excreta in laptele uman. Nu sunt anticipate efecte metabolice ale insulinei detemir pentru nou-nascuti/copii alaptati deoarece insulina detemir este o peptida care se transforma in aminoacizi in tractul gastrointestinal uman.
Femeile care alapteaza pot necesita ajustarea dozei de insulina si a dietei.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidentiat efecte adverse asupra fertilitatii.
Condus auto
Capacitatea de concentrare si de reactie a pacientului poate fi afectata ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc in situatiile in care aceste capacitati sunt de importanta deosebita (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor).
Pacientii trebuie sfatuiti sa ia masuri de precautie pentru a evita hipoglicemia in timpul conducerii de vehicule, mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mica sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. In aceste circumstante, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderata.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse observate la pacientii care utilizeaza Levemir sunt, in principal, datorate efectului farmacologic al insulinei. In general, procentul pacientilor tratati cu Levemir la care se anticipeaza sa apara reactii adverse la medicament este estimat la 12%.
Hipoglicemia este reactia adversa cel mai frecvent raportata, vezi pct. 4.8, Descrierea reactiilor adverse selectate.
Din studiile clinice efectuate se cunoaste ca hipoglicemia majora - definita ca hipoglicemia care necesita tratament asistat - apare la aproximativ 6% dintre pacientii tratati cu Levemir.
Reactiile la locul de injectare sunt observate mai frecvent in timpul tratamentului cu Levemir fata de tratamentul cu insulina umana. Aceste reactii includ durere, eritem, urticarie, inflamatie, echimoza, tumefactie si prurit la locul de injectare. Majoritatea reactiilor la locul de injectare sunt minore si tranzitorii, adica in general dispar in cateva zile, pana la cateva saptamani, pe parcursul tratamentului.
La initierea tratamentului cu insulina pot sa apara tulburari de refractie si edeme; aceste reactii sunt, de regula, tranzitorii. Imbunatatirea rapida a controlului glicemic se poate asocia cu neuropatie acuta dureroasa, care este, de regula, reversibila. Intensificarea tratamentului cu insulina urmata de imbunatatirea brusca a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporara a retinopatiei diabetice, in timp ce imbunatatirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Reactiile adverse enumerate mai jos se bazeaza pe datele din studiile clinice si sunt prezentate in functie de frecventa si clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite dupa urmatoarea conventie: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente ( 1/1000 si mai putin de 1/100); rare ( 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Tulburari ale sistemului imunitar | Mai putin frecvente – Reactii alergice, potentiale reactii alergice, urticarie, eruptie cutanata tranzitorie, eruptii* |
| Foarte rare – Reactii anafilactice* | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Foarte frecvente – Hipoglicemie* |
| Tulburari ale sistemului nervos | Rare – Neuropatie periferica (neuropatie dureroasa) |
| Tulburari oculare | Mai putin frecvente – Tulburari de refractie |
| Mai putin frecvente – Retinopatie diabetica | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Mai putin frecvente – Lipodistrofie* |
| Cu frecventa necunoscuta – Amiloidoza cutanata*† | |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Frecvente – reactii la nivelul locului de administrare |
| Mai putin frecvente – Edem |
* vezi pct. 4.8, Descrierea reactiilor adverse selectate
RA din datele obtinute dupa punerea pe piata a medicamentului.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Reactii alergice, potentiale reactii alergice, urticarie, eruptie cutanata tranzitorie, eruptii
Reactiile alergice, potentialele reactii alergice, urticaria, eruptia cutanata tranzitorie si eruptiile sunt mai putin frecvente atunci cand Levemir este utilizat in regimul bolus-bazal. Cu toate acestea, daca se utilizeaza in asociere cu antidiabetice orale, trei studii clinice au evidentiat aparitia frecventa (au fost observate 2,2% reactii alergice si potentiale reactii alergice).
Reactii anafilactice
Aparitia reactiilor de hipersensibilitate generalizata (incluzand eruptie cutanata tranzitorie generalizata, prurit, transpiratii, tulburari gastro-intestinale, angioedem, dificultati la respiratie, palpitatii si hipotensiune arteriala) este foarte rara, dar poate pune viata in pericol.
Hipoglicemia
Hipoglicemia este cel mai frecvent raportata reactie adversa. Poate surveni daca doza de insulina este prea mare comparativ cu necesarul de insulina. Hipoglicemia severa poate determina pierderea constientei si/sau convulsii si poate avea ca rezultat afectarea temporara sau permanenta a functiei cerebrale sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regula, brusc. Acestea pot sa includa transpiratii reci, tegumente palide si reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzatie de oboseala sau slabiciune neobisnuita, confuzie, dificultati de concentrare, somnolenta, senzatie exagerata de foame, tulburari de vedere, cefalee, greata si palpitatii.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofia, lipoatrofia) si amiloidoza cutanata pot aparea la nivelul locului de injectare si pot intarzia absorbtia locala a insulinei. Alternarea continua a locurilor de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate contribui la reducerea sau prevenirea acestor reactii (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse observate la copii si adolescenti, analizata pe baza datelor obtinute dupa punerea pe piata a medicamentului si din studiile clinice efectuate, nu au prezentat diferente fata de experienta din populatia generala cu diabet.
Alte grupe speciale de pacienti
Frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse observate la pacientii varstnici si pacientii cu insuficienta renala sau hepatica, analizata pe baza datelor obtinute dupa punerea pe piata a medicamentului si din studiile clinice efectuate, nu au prezentat diferente fata de experienta extinsa din populatia generala.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Un anumit supradozaj de insulina nu poate fi definit, totusi, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, daca sunt administrate doze prea mari fata de necesarul pacientului:
Episoadele hipoglicemice usoare pot fi tratate prin administrarea orala de glucoza sau produse care contin zahar. De aceea, se recomanda ca pacientii cu diabet zaharat sa aiba intotdeauna asupra lor produse care contin zahar.
Episoadele hipoglicemice severe, cand pacientul devine inconstient, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculara sau subcutanata de glucagon (0,5 pana la 1 mg) de catre o persoana instruita adecvat, fie prin administrarea intravenoasa de glucoza de catre personal medical. Glucoza trebuie administrata intravenos daca pacientul nu raspunde la glucagon in decurs de 10 pana la 15 minute. Dupa recapatarea constientei, pentru a preveni recaderile, este recomandata administrarea orala de carbohidrati.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente utilizate in diabetul zaharat. Insuline si analogi injectabili cu actiune de lunga durata, codul ATC: A10AE05.
Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice
Levemir este un analog solubil de insulina cu actiune de lunga durata, utilizat ca insulina bazala.
Efectul de scadere a glicemiei produs de Levemir se datoreaza facilitarii captarii glucozei in muschi si tesutul gras in urma legarii insulinei de receptori si simultan inhiba eliberarea glucozei din ficat.
Profilul actiunii in timp a Levemir este semnificativ mai putin variabil din punct de vedere statistic si de aceea mai predictibil decat al insulinei NPH (protamin insulina neutra Hagedorn), asa cum se observa din coeficientul de variatie (CV) intra-individual pentru efectul farmacodinamic total si maxim in tabelul 1.
Tabelul 1. Variabilitatea intraindividuala a profilului actiunii in timp a Levemir si insulinei NPH
| Parametru farmacodinamic | Levemir VC (%) | Insulina NPH VC (%) |
| ASCRIG, 0-24 h* | 27 | 68 |
| RIGma **x | 23 | 46 |
* Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp ** Rata de infuzie a glucozei (p mai mic de 0,001 pentru toate comparatiile cu Levemir)
Actiunea prelungita a Levemir este determinata de puternica auto-asociere a moleculelor de insulina detemir la locul injectarii si de legarea de albumine prin intermediul catenei laterale de acid gras.
Insulina detemir este distribuita mai lent spre tesuturile tinta periferice comparativ cu insulina NPH. Aceste mecanisme combinate de prelungire a actiunii asigura o absorbtie si un profil de actiune mai reproductibile, comparativ cu insulina NPH.
Figura 1. Profilele actiunii Levemir la pacientii cu diabet zaharat de tip 1.
Durata de actiune este de pana la 24 ore si este dependenta de doza, asigurand astfel oportunitatea administrarii zilnice in una sau doua doze. Daca este administrata de doua ori pe zi, starea de echilibru va fi atinsa dupa 23 administrari. Pentru dozele cuprinse in intervalul 0,2 0,4 unitati/kg (U/kg), Levemir isi exercita peste 50% din efectul sau maxim de la 34 ore pana la aproximativ 14 ore dupa administrare.
Proportionalitatea intre doza administrata si raspunsul farmacodinamic (efect maxim, durata de actiune, efect total) a fost observata dupa administrare subcutanata.
In studiile clinice pe termen lung, s-a demonstrat variabilitatea de la o zi la alta mai mica a glicemiei à jeun pe durata tratamentului cu Levemir, comparativ cu insulina NPH.
Studiile la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 tratati cu insulina bazala in asociere cu medicamente antidiabetice orale au demonstrat ca, controlul glicemic (HbA1c) cu Levemir este comparabil cu cel realizat de insulina NPH si de insulina glargin, fiind asociat cu o crestere in greutate mai mica, vezi tabelul 2 de mai jos. In studiul comparativ cu insulina glargin, Levemir a putut fi administrat o data sau de doua ori pe zi, in timp ce insulina glargin a fost administrata o data pe zi. 55% dintre pacientii tratati cu Levemir au incheiat tratamentul cu o durata de 52 de saptamani, avand un regim de administrare de doua ori pe zi.
Tabelul 2. Modificari ale greutatii corporale in urma tratamentului cu insulina
| Durata studiului | Levemir o data pe zi | Levemir de doua ori pe zi | Insulina NPH | Insulina glargin |
| 20 saptamani | +0,7 kg | +1,6 kg | ||
| 26 saptamani | +1,2 kg | +2,8 kg | ||
| 52 saptamani | +2,3 kg | +3,7 kg | +4,0 kg |
In studiile clinice care au investigat utilizarea medicatiei antidiabetice orale asociata cu Levemir a evidentiat un risc mai mic cu 61-65% al hipoglicemiilor nocturne minore în comparatie cu insulina NPH.
Un studiu clinic randomizat, deschis a fost efectuat la pacienti cu diabet tip 2 care nu atingeau tinta tratamentului doar cu medicamente antidiabetice orale. Studiul a început cu o perioada de 12 saptamani de tratament cu liraglutid + metformina în care 61% dintre pacienti au atins HbA1c mai mic de 7%. Cei 39% dintre pacienti care nu au atins tinta HbA1c au fost randomizati sa primeasca suplimentar Levemir o data pe zi sau sa continue cu liraglutid + metformina timp de 52 saptamani. Adaugarea Levemir a produs o reducere a HbA1c de la 7,6% la 7,1% dupa 52 saptamani. Nu s-au înregistrat episoade hipoglicemice majore. Un episod hipoglicemic major este definit ca un episod în care subiectul nu a fost capabil sa se trateze singur / singura si daca a fost necesara administrarea de glucagon sau glucoza i.v. Vezi Tabelul 3.
Tabelul 3. Date din studiul clinic - Levemir în combinatie cu liraglutid + metformina
| Saptamana | Randomizat Levemir + liraglutid + metformina n = 160 | Randomizat liraglutid + metformina n = 149 | Valoarea P | |
| Variatia medie a HbA1c fata de valoarea initiala (%) | 0–26 saptamani | -0,51 | 0,02 | mai mic de 0,0001 |
| 0–52 saptamani | -0,50 | 0,01 | mai mic de 0,0001 | |
| Proportia pacientilor care au atins tinta HbA1c mai mic de 7% (%) | 0–26 saptamani | 43,1 | 16,8 | mai mic de 0,0001 |
| 0-52 saptamani | 51,9 | 21,5 | mai mic de 0,0001 | |
| Modificarea greutatii corporale fata de valoarea initiala (%) (kg) | 0–26 saptamani | -0,16 | -0,95 | 0,0283 |
| 0–52 saptamani | -0,05 | -1,02 | 0,0416 | |
| Episoade hipoglicemice minore (per pacient - an) | 0–26 saptamani | 0,286 | 0,029 | 0,0037 |
| 0–52 saptamani | 0,228 | 0,034 | 0,0011 |
Un studiu clinic randomizat, dublu-orb cu durata de 26 de saptamini a fost realizat pentru investigarea eficacitatii si sigurantei liraglutid (1,8 mg) comparativ cu placebo la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 controlati inadecvat cu insulina bazala cu sau fara metformina. Doza de insulina a fost redusa cu 20% la pacientii cu HbA1c 8,0% la momentul initierii studiului pentru minimizarea riscului de hipoglicemie. Ulterior pacientilor li s-a permis sa creasca prin titrare doza de insulina la o doza care sa nu depaseasca doza din perioada pre-randomizare. Levemir a fost insulina bazala pentru 33% (n=147) dintre pacienti (97,3% in tratament cu metformina). La acesti pacienti adaugarea de liraglutid a condus la o scadere mai mare a HbA1c comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo (la 6,93% fata de 8,24%), o scadere mai mare a glicemiei in conditii de repaus alimentar (la 7,20 mmol/l fata de 8,13 mmol/l) si o scadere mai mare a greutatii corporale (-3,47 kg fata de -0,43 kg). Valorile initiale pentru acesti parametri au fost similare la ambele grupuri. Nu au fost observate episoade de hipoglicemie severa in niciunul dintre grupuri.
In studiile clinice pe termen lung la pacientii cu diabet zaharat de tip 1 care primeau tratament bazal- bolus, glicemia à jeun a fost ameliorata dupa administrarea Levemir in comparatie cu insulina NPH. Controlul glicemic (HbA1c) cu Levemir a fost comparabil cu cel realizat de insulina NPH, cu un risc mai mic al hipoglicemiilor nocturne si fara crestere in greutate.
In studii clinice utilizand terapia insulinica de tip bazal-bolus, procentul total al hipoglicemiilor determinate de Levemir a fost similar celui determinat de insulina NPH. Analiza hipoglicemiilor nocturne in diabetul zaharat tip 1 a aratat un risc semnificativ mai mic al hipoglicemiilor nocturne minore (pacientul s-a putut trata singur si hipoglicemiile au fost confirmate prin determinarea glicemiei din sangele capilar, sub 2,8 mmol/l sau a glicemiei plasmatice, sub 3,1 mmol/l) in cazul administrarii Levemir, decat in cazul administrarii insulinei NPH, in timp ce in cazul diabetului zaharat de tip 2 nu au fost observate diferente.
In cazul tratamentului cu Levemir, s-a observat dezvoltarea de anticorpi. Totusi, acest lucru nu pare a avea vreun impact asupra controlului glicemic.
Sarcina
Intr-un studiu de siguranta, prospectiv non-interventional efectuat dupa autorizarea medicamentului, gravidele cu diabet zaharat tip 1 sau tip 2, carora li s-a administrat Levemir (n=727, 680 nou-nascuti vii) sau alte insuline bazale (n=730, 668 nou-nascuti vii), au fost monitorizate pentru rezultatele sarcinilor.
Nu s-a observat nici o diferenta semnificativa din punct de vedere statistic intre Levemir si alte insuline bazale pentru componentele obiectivelor finale privind malformatiile (avortul indus cauzat de malformatii congenitale majore, malformatii congenitale majore sau malformatii congenitale minore). Rezultatele studiului au indicat faptul ca Levemir nu este asociat cu un risc crescut asupra evolutiilor negative ale sarcinilor, in comparatie cu alte insuline bazale, la femeile cu diabet preexistent.
Levemir a fost studiat intr-un studiu clinic controlat, randomizat, deschis, in care gravidele cu diabet zaharat tip 1 (n=310) au fost tratate in regim bazal-bolus cu Levemir (n=152) sau cu insulina NPH (n=158) ca insulina bazala, ambele in combinatie cu NovoRapid.
Levemir a aratat non-inferioritate fata de insulina NPH la masurarea HbA1c in saptamana gestationala (SG) 36 si reducerea valorii medii a HbA1c de-a lungul sarcinii a fost similar.
Copii si adolescenti
Eficacitatea si siguranta administrarii Levemir la adolescenti si copii a fost studiata timp de pana la 12 luni in trei studii clinice randomizate controlate (n=1045 in total); studiile au inclus un total de 167 copii cu varsta cuprinsa intre 1 si 5 ani. Studiile au demonstrat ca se obtine un control glicemic (HbA1c) cu Levemir comparabil cu insulina NPH si insulina degludec, daca este administrat ca tratament bazal bolus, folosindu-se o marja de non-inferioritate de 0,4%. In studiul care compara
Levemir cu insulina degludec, rata episoadelor hiperglicemice cu cetoza a fost semnificativ mai mare pentru Levemir, 1,09 si respectiv 0,68 episoade per pacient-an de expunere. A fost observata o reducere a cresterii ponderale (scor DS, valoarea greutatii corectata pentru sex si varsta) la Levemir fata de insulina NPH.
Studiul clinic care a inclus copii cu varsta de peste 2 ani a fost extins cu alte 12 luni (in total 24 luni de date despre tratament) pentru a evalua formarea de anticorpi dupa tratamentul pe termen lung cu Levemir. Dupa o crestere a anticorpilor la insulina in cursul primului an, nivelul anticorpilor la insulina s-a redus in cursul celui de al doilea an la un nivel putin crescut fata de nivelul dinaintea inceperii studiului. Rezultatele au aratat ca dezvoltarea anticorpilor nu a avut un efect negativ asupra controlului glicemic si a dozei de Levemir.
Eficacitatea si siguranta datelor pentru pacientii adolescenti cu diabet zaharat tip 2 au fost extrapolate din datele pacientilor copii, adolescenti si copii cu dibet zaharat tip 1 si pacienti adulti cu diabet zaharat tip 2. Rezultatele sustin utilizarea Levemir la pacientii adolescenti cu diabet zaharat tip 2.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Concentratia plasmatica maxima este atinsa in 6-8 ore de la administrare. Cand este administrat de doua ori pe zi, concentratiile in platou sunt atinse dupa administrarea a 2-3 doze.
Variatia intraindividuala a absorbtiei este mai mica pentru Levemir decat pentru alte produse de insulina bazala.
Biodisponibilitatea absoluta a insulinei detemir administrata subcutanat este de aproximativ 60%.
Distributie
Volumul aparent de distributie pentru Levemir (aproximativ 0,1 l/kg) indica faptul ca o mare fractiune din insulina detemir circula in sange.
Rezultatele studiilor de legare de proteine efectuate in vitro si in vivo sugereaza ca nu exista o interactiune relevanta clinic intre insulina detemir si acizii grasi sau alte proteine care leaga medicamente.
Metabolizare
Metabolizarea insulinei detemir este asemanatoare metabolizarii insulinei umane; toti metabolitii formati sunt inactivi.
Eliminare
Timpul terminal de injumatatire plasmatica dupa administrare subcutanata este determinat de viteza absorbtiei din tesutul subcutanat. Timpul terminal de injumatatire plasmatica este cuprins intre 5-7 ore, in functie de doza.
Liniaritate
Relatia de proportionalitate intre doza administrata si concentratiile plasmatice rezultate (concentratia maxima, nivelul absorbtiei) este observata dupa administrarea subcutanata in intervalul dozelor terapeutice.
Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice intre liraglutid si Levemir atunci cand a fost administrata o doza unica de Levemir 0,5 unitati/kg cu liraglutid 1,8 mg la concentratia la starea de echilibru la pacienti cu diabet zaharat tip 2.
Grupe speciale de pacienti
Pacienti varstnici (cu varsta 65 de ani)
Nu s-a constatat nicio diferenta clinica relevanta a profilului farmacocinetic al Levemir intre pacienti varstnici si tineri.
Insuficienta renala sau hepatica
Nu s-a constatat nicio diferenta relevanta clinic a profilului farmacocinetic al Levemir intre pacienti cu insuficienta renala sau hepatica si subiecti sanatosi. Deoarece profilul farmacocinetic al Levemir nu a fost studiat extensiv la aceste grupuri de pacienti, se recomanda o atenta monitorizare a glicemiei pentru aceste grupuri.
Sex
Nu s-a constatat nicio diferenta relevanta clinic a profilului farmacocinetic al Levemir intre sexe.
Copii si adolescenti
Proprietatile farmacocinetice ale Levemir au fost investigate la copii mici (1-5 ani), copii (6-12 ani) si adolescenti (13-17 ani) si au fost comparate cu cele observate la adultii cu diabet zaharat tip 1. S-a constatat ca nu exista diferente clinice relevante in ceea ce priveste proprietatile farmacocinetice intre copii mici, copii, adolescenti si adulti.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice din studiile conventionale privind siguranta farmacologica, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltare, nu au evidentiat riscuri speciale pentru om. Datele despre afinitatea receptorului si testele de mitogenitate in vitro nu au aratat o evidenta a cresterii potentialului mitogen, comparativ cu insulina umana.