Levetiracetam solutie orala 100mg/ml, 300ml, Accord Healthcare

Indicatii
Levetiracetam Accord este indicat ca monoterapie in tratamentul crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la adulti si adolescenti cu epilepsie nou diagnosticata, incepand cu varsta de 16 ani.

Levetiracetam Accord este indicata ca terapie adaugata

in tratamentul crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti cu epilepsie adulti, adolescenti, copii si sugari incepand cu varsta de 1 luna.

in tratamentul crizelor mioclonice la pacienti cu Epilepsie Mioclonica Juvenila adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani.

in tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate la pacienti cu Epilepsie Generalizata Idiopatica, adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani.

Dozaj
Doze

Monoterapie la adulti si adolescenti cu varsta de peste 16 ani

Doza recomandata pentru inceperea tratamentului este de 250 mg de doua ori pe zi si trebuie crescuta dupa doua saptamani la o doza terapeutica initiala de 500 mg de doua ori pe zi. In functie de raspunsul clinic, doza poate fi ulterior marita cu cate 250 mg, doza fiind administrata de doua ori pe zi, la interval de doua saptamani, pana la o doza maxima de 1500 mg de doua ori pe zi.

Terapie adaugata la adulti (18 ani) si adolescenti (12-17 ani), cu greutate de 50 kg sau peste

Doza terapeutica initiala este de 500 mg, de doua ori pe zi. Cu aceasta doza se poate incepe tratamentul din prima zi.

In functie de raspunsul clinic si de toleranta, doza zilnica poate fi crescuta pana la 1500 mg, de doua ori pe zi. Doza poate fi modificata prin crestere sau scadere cu cate 500 mg, doza fiind administrata de doua ori pe zi, la interval de doua pana la patru saptamani.

Intreruperea tratamentului

Daca administrarea de levetiracetam trebuie oprita, se recomanda intrerupere treptata (de exemplu la adulti si adolescenti cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuari cu cate 500 mg, de doua ori pe zi, la 2 interval de doua pana la patru saptamani; la sugari cu varsta mai mare de 6 luni, copii si adolescenti cu greutate mai mica de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie sa depaseasca valoarea de 10 mg/kg, doza fiind administrata de doua ori pe zi, la interval de doua saptamani; la sugari (cu varsta mai mica de 6 luni), diminuarea dozei nu trebuie sa depaseasca valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrata de doua ori pe zi, la interval de doua saptamani).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici (peste 65 ani)

La pacientii varstnici cu disfunctie renala se recomanda ajustarea dozei (vezi, mai jos, Insuficienta renala).

Insuficienta renala

Doza zilnica trebuie individualizata in raport cu functia renala.

Pentru pacientii adulti se ia in considerare urmatorul tabel si se ajusteaza doza dupa cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesara determinarea clearance-ului creatininei (CLcr) exprimat in ml/min. Acesta poate fi estimat pornind de la concentratia creatininei plasmatice (mg/dl), dupa urmatoarea formula:

[140 varsta (ani)] x greutatea (kg)

CLcr (ml/min) = (x 0,85 pentru femei)

72 x creatinina plasmatica (mg/dl)

Apoi CLcr este ajustat in functie de suprafata corporala (SC) dupa cum urmeaza: CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min si 1,73 m2) = 1,73

SC subiect (m2)

Ajustarea dozei la pacienti adulti si adolescenti cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienta renala:

(1) In prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomanda o doza de incarcare de 750 mg.

(2) Dupa dializa, se recomanda o doza suplimentara de 250 mg pana la 500 mg.

La copii cu insuficienta renala, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza functiei renale deoarece eliminarea acestuia este dependenta de functia renala. Aceasta recomandare se bazeaza pe rezultatele unui studiu efectuat la adulti cu insuficienta renala.

Pentru adolescenti tineri, copii si sugari, CLcr in ml/min si 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizand urmatoarea formula (formula Schwartz):

CLcr (ml/min si 1,73 m2) =

inaltime (cm) x ks creatinina plasmatica (mg/dl)

ks = 0,45 la sugari pana la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu varsta sub 13 ani si adolescenti de sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescentii de sex masculin.

Ajustarea dozei la sugari, copii si adolescenti cu greutate mai mica de 50 kg cu insuficienta renala:

(1) Levetiracetam Accord solutie orala trebuie utilizat in cazul dozelor sub 250 mg, si in cazul pacientilor care nu pot inghiti comprimatele filmate.

(2) In prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomanda o doza de incarcare de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3) In prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomanda o doza de incarcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4) Dupa dializa, se recomanda o doza suplimentara de 3,5 pana la 7 mg/kg (0,035 pana la 0,07 ml/kg).

(5) Dupa dializa, se recomanda o doza suplimentara de 5 pana la 10 mg/kg (0,05 pana la 0,10 ml/kg).

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienta renala. Prin urmare, se recomanda o scadere cu 50% a dozei zilnice de intretinere atunci cand clearance-ul creatininei este mai mic de 60 ml/min si 1,73m2.

Copii si adolescenti

Medicul trebuie sa prescrie forma farmaceutica, forma de prezentare si concentratia cea mai adecvata in functie de varsta, de greutate si doza.

Levetiracetam Accord solutie orala este forma farmaceutica adecvata pentru sugari si copii cu varsta sub 6 ani. In plus, dozele obtinute din comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru inceperea tratamentului la copii cu greutatea mai mica de 25 kg, pentru pacientii care nu pot inghiti comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. In toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat Levetiracetam Accord solutie orala.

Monoterapie

Siguranta si eficacitatea Levetiracetam Accord in monoterapie la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani nu au fost inca stabilite.

Nu exista date disponibile.

Terapie adaugata la sugari si copii mici cu varsta cuprinsa intre 6 si 23 luni, copii (2 pana la 11 ani)

si adolescenti (12 pana la 17 ani) cu greutate sub 50 kg

Doza terapeutica initiala este de 10 mg/kg de doua ori pe zi.

In functie de raspunsul clinic si tolerabilitate, doza poate fi crescuta pana la 30 mg/kg de doua ori pe zi. Doza poate fi modificata prin crestere sau scadere cu cel mult 10 mg/kg de doua ori pe zi, la fiecare 2 saptamani. Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace.

Dozele recomandate la copii cu greutate de 50 kg si peste sunt similare celor pentru adulti. Dozele recomandate la sugari cu varsta peste 6 luni, copii si adolescenti:

(1) Este de preferat ca la copii cu greutate 25 kg tratamentul sa fie initiat cu Levetiracetam Accord 100 mg/ml solutie orala.

(2) Dozele recomandate la copii si adolescenti cu greutate de 50 kg si peste sunt similare celor recomandate la adulti.

Terapia adaugata la sugari cu varsta cuprinsa intre o luna si 6 luni

Doza terapeutica initiala este de 7 mg/kg de doua ori pe zi.

In functie de raspunsul clinic si tolerabilitate, doza poate fi crescuta pana la 21 mg/kg de doua ori pe zi. Doza poate fi modificata prin crestere sau scadere cu cel mult 7 mg/kg de doua ori pe zi, la interval de 2 saptamani. Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace.

Tratamentul la sugari trebuie initiat cu Levetiracetam Accord 100 mg/ml solutie orala.. Dozele recomandate la sugari cu varsta cuprinsa intre o luna si 6 luni:

Sunt disponibile trei forme de prezentare:

Un flacon a 300 ml cu o seringa gradata, pentru administrare orala, a 10 ml (ce contine pana la 1000 mg levetiracetam), cu o gradatie la fiecare 0,25 ml (corespunzator la 25 mg).

Aceasta forma de prezentare trebuie prescrisa la copii cu varsta de 4 ani si peste, adolescenti si adulti.

Un flacon a 150 ml cu o seringa gradata, pentru administrare orala, a 3ml (ce contine pana la 300 mg levetiracetam), cu o gradatie la fiecare 0,1 ml (corespunzator la 10 mg).

Pentru a asigura exactitatea dozarii, aceasta forma de prezentare trebuie prescrisa la sugarii si la copii mici cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 4 ani.

Un flacon de 150 ml cu o seringa gradata, pentru administrare orala, a 1 ml (ce contine pana la 100 mg levetiracetam), cu o gradatie la fiecare 0,05 ml (corespunzator la 5 mg).

Pentru a asigura exactitatea dozarii, aceasta forma de prezentare trebuie prescrisa la sugarii cu varsta cuprinsa intre o luna si 6 luni.

Mod de administrare

Solutia orala poate fi diluata intr-un pahar cu apa sau biberon si se poate administra cu sau fara alimente.

Levetiracetam Accord este furnizat cu o seringa gradata pentru administrare orala si instructiuni de utilizare in prospect.

Doza zilnica se administreaza in doua doze egal divizate.

Contraindicatii
Hipersensibilitatea la substanta activa, la alti derivati de pirolidona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Insuficienta renala

Administrarea Levetiracetam Accord la pacientii cu insuficienta renala poate necesita ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta hepatica severa se recomanda evaluarea functiei renale inainte de alegerea dozei (vezi pct. 4.2).

Afectiune renala acuta

Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociata cu o afectiune renala acuta, cu un timp pana la debut variind de la cateva zile la cateva luni.

Hemoleucograma

In general, la inceputul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scadere a numarului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoza, leucopenie, trombocitopenie si pancitopenie) in asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomanda efectuarea hemoleucogramei complete la pacientii care prezinta slabiciune importanta, febra cu valori mari, infectii recurente sau tulburari de coagulare (vezi pct. 4.8).

Suicid

La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativa de suicid, ideatie suicidara si comportament suicidar. In urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo in care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a gandurilor suicidare si comportamentului suicidar.

Mecanismul care a determinat aparitia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor de depresie si/sau ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie avuta in vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si persoanelor care au grija de pacienti ) trebuie sa li se recomande sa ceara sfatul

medicului in cazul aparitiei semnelor de depresie si/sau ideatie suicidara si comportament suicidar. Copii si adolescenti

Datele disponibile la copii nu sugereaza o influenta a levetiracetamului asupra cresterii si pubertatii. Cu toate acestea, raman necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de invatare, inteligentei, cresterii, functiilor endocrine, pubertatii si potentialului fertil.

Excipienti

Levetiracetam Accord 100 mg/ml solutie orala contine parahidroxibenzoat de metil (E218) si parahidroxibenzoat de propil (E216), care pot produce reactii alergice (posibil de tip intarziat).

De asemenea, contine si maltitol lichid (E965); pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la fructoza, nu trebuie sa ia acest medicament.

Interactiuni
Medicamente antiepileptice

Datele din studiile clinice desfasurate inainte de punerea pe piata, efectuate la adulti, indica faptul ca levetiracetam nu influenteaza concentratiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoina, carbamazepina, acid valproic, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina si primidona) si ca aceste medicamente antiepileptice nu influenteaza farmacocinetica levetiracetam.

In concordanta cu datele obtinute la pacientii adulti, nici in cazul copiilor si adolescentilor la care s-a administrat levetiracetam in doze de pana la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interactiuni medicamentoase semnificative clinic.

O evaluare retrospectiva a interactiunilor farmacocinetice la copii si adolescenti (4-17 ani) cu epilepsie a confirmat ca terapia adaugata cu levetiracetam administrat oral nu a influentat concentratia plasmatica la starea de echilibru a carbamazepinei si valproatului administrate concomitent. Cu toate acestea, datele existente sugereaza ca, in cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor.

Probenecid

Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secretiei tubulare renale, inhiba clearance- ul renal al metabolitului principal, dar nu si pe cel al levetiracetamului. Cu toate acestea, concentratia plasmatica a acestui metabolit ramane scazuta.

Metotrexat

S-a raportat ca administrarea concomitenta de levetiracetam si metotrexat diminueaza clearence-ul metotrexatului, avand ca rezultat o concentratie sanguina crescuta/prelungita a metotrexatului pana la valori potential toxice. Concentratiile sanguine ale metotrexatului si levetiracetamului trebuie monitorizate atent la pacientii tratati concomitent cu cele doua medicamente.

Contraceptive orale si alte interactiuni farmacocinetice

O doza zilnica de 1000 mg levetiracetam nu a influentat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant si progesteronul) nu au fost modificati. O doza zilnica de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei si warfarinei; timpul de protrombina nu a fost modificat. Administrarea concomitenta cu digoxina, contraceptive orale si warfarina nu a influentat farmacocinetica levetiracetamului.

Laxative

Au existat raportari izolate despre diminuarea eficacitatii levetiracetamului atunci cand laxativul osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. Prin urmare, macrogolul nu trebuie administrat pe cale orala cu o ora inainte si o ora dupa administrarea levetiracetamului.

Alimente si alcool etilic

Cantitatea de levetiracetam absorbita nu a fost modificata de ingestia concomitenta de alimente, dar viteza absorbtiei a fost usor redusa.

Nu sunt disponibile date privind interactiunea dintre levetiracetam si alcool etilic.

Sarcina
Sarcina

Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcina au furnizat dovezi privind rezultatul la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam in cursul primului trimestru de sarcina. Privite global, aceste date nu sugereaza o crestere substantiala a riscului de malformatii congenitale majore, desi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice se asociaza cu un risc mai mare de malformatii congenitale comparativ cu monoterapia si, prin urmare, trebuie luata in considerare monoterapia. Studiile la animale au aratat existenta unei toxicitati asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se recomanda administrarea Levetiracetam Accord in timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila care nu folosesc contraceptive, decat daca este necesar din punct de vedere clinic.

Ca si cu alte medicamente antiepileptice, modificarile fiziologice din timpul sarcinii pot influenta concentratia plasmatica a levetiracetamului. A fost observatǎ scaderea concentratiilor plasmatice ale levetiracetamului in timpul sarcinii. Aceasta scadere este mai pronuntata in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (pana la 60% din concentratia plasmatica initiala inainte de sarcina). La gravidele tratate cu levetiracetam trebuie sǎ se asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ.

Intreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o agravare a bolii, periculoasa atat pentru mama cat si pentru fat.

Alaptarea

Levetiracetamul se elimina in laptele uman. Prin urmare, nu se recomanda alaptarea in cursul tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar in timpul alǎptǎrii, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cantǎrit luand in considerare importanta alǎptǎrii.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidentiat efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice; nu se cunoaste riscul potential la om.

Condus auto
Nu au fost efectuate studii asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Din cauza unei posibile sensibilitati individuale diferite, unii pacienti pot prezenta, in special la inceputul tratamentului sau dupa cresterea dozei, somnolenta sau alte simptome la nivelul sistemului nervos-central. Prin urmare, pacientii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a acestor simptome. Pacientii sunt sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje pana cand nu se stabilileste ca abilitatea lor pentru aceste activitati nu este afectata.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Profilul evenimentelor adverse prezentat mai jos se bazeaza pe analiza coroborata a datelor ce provin din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicatiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienti tratati cu levetiracetam. La aceste date se adauga utilizarea levetiracetam in studiile de extensie corespunzatoare, de tip deschis, precum si date provenite din utilizarea dupa punerea pe piata. Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringita, somnolenta, cefalee, fatigabilitate si ameteli. Profilul de siguranta al levetiracetam este, in general, similar la toate categoriile de varsta (pacienti adulti, adolescenti si copii) si pentru toate indicatiile aprobate in epilepsie.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse observate in studiile clinice (la adulti, adolescenti, copii si sugari mai mari de 1 luna) si din experienta dupa punerea pe piata sunt prezentate in urmatorul tabel, in functie de sistemul afectat si de frecventa. Frecventa este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000) .

Cazurile de encefalopatie au fost rar observate dupa administrarea levetiracetamului. Aceste reactii adverse au aparut, in general, la inceputul tratamentului (la cateva zile pana la cateva luni) si au fost reversibile dupa intreruperea tratamentului.

Descrierea anumitor reactii adverse

Riscul de aparitie a anorexiei este mai mare in cazul in care levetiracetam este administrat in asociere cu topiramat.

In cateva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la intreruperea tratamentului cu levetiracetam. In cateva cazuri de pancitopenie a fost identificata supresia maduvei hematogene.

Copii si adolescenti

Un numar total de 190 pacienti cu varsta cuprinsa intre 1 luna si sub 4 ani au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo si studii deschise de extensie. Saizeci (60) dintre acesti pacienti au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo. Un numar total de 645 pacienti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo si studii deschise de extensie. Dintre acestia, 233 pacienti au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo. Pentru ambele categorii de varsta, la aceste date se adauga experienta utilizarii levetiracetam dupa punerea pe piata.

In plus, 101 sugari cu varste mai mici de 12 luni au fost expusi intr-un studiu de siguranta postautorizare.

Nu s-au identificat motive noi de ingrijorare privind siguranta pentru sugarii cu varste mai mici de 12 luni cu epilepsie.

Profilul evenimentelor adverse la levetiracetam este in general similar pentru toate categoriile de varsta si indicatiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranta la copii si adolescenti din studiile clinice controlate placebo au fost in concordanta cu profilul de siguranta al levetiracetam la adulti, cu exceptia reactiilor adverse comportamentale si psihice, care au fost mai frecvente la copii si adolescenti decat la adulti. La copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani, reactiile adverse raportate mai frecvent decat la alte categorii de varsta sau fata de profilul general de siguranta au fost urmatoarele: varsaturi (foarte frecvente, 11,2%), agitatie (frecvent, 3,4%), modificari ale dispozitiei (frecvente, 2,1%), labilitate emotionala (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent, 5,6%) si letargie (frecvent, 3,9%). La sugari si copii cu varsta cuprinsa intre 1 luna si sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventa, 11,7%) si tulburarile de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decat la alte categorii de varsta sau fata de profilul general de siguranta.

Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea sigurantei la copii si adolescenti a analizat efectele cognitive si neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani, cu crize convulsive partiale. S- a demonstrat ca levetiracetam nu a fost diferit fata de placebo (non inferioritate) in ceea ce priveste modificarea valorilor initiale ale scorului Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite in populatia per protocol. Rezultatele referitoare la functiile comportamentale si emotionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacientii tratati cu levetiracetam, asa cum a fost masurat printr-o metoda standardizata si sistematica, utilizand un instrument validat (CBCL

Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).Cu toate acestea, subiectii la care s-a administrat levetiracetam intr-un studiu deschis, de urmarire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, in medie, a functiilor comportamentale si emotionale; in special estimarile comportamentului agresiv nu s-au agravat fata de valorile initiale.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Simptome

In cazul supradozajului cu Levetiracetam Accord s-au observat somnolenta, agitatie, agresivitate, reducerea gradului de constienta, deprimare respiratorie si coma.

Abordarea terapeutica in caz de supradozaj

In cazul supradozajului acut, evacuarea continutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducerea emezei. Nu exista antidot specific pentru levetiracetam. In caz de supradozaj cu levetiracetam, tratamentul este simptomatic si poate include hemodializa. Prin dializa se indeparteaza 60% din levetiracetam si 74% din metabolitul principal.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.

Substanta activa, levetiracetamul, este un derivat de pirolidona (enantiomerul S al α-etil-2-oxo- pirolidina acetamida), neinrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.

Mecanism de actiune

Mecanismul de actiune al levetiracetamului este inca necunoscut. Experimentele in vitro si in vivo sugereaza ca levetiracetamul nu modifica caracteristicile de baza ale celulelor si neurotransmisia normala.

Studiile in vitro arata ca levetiracetamul influenteaza concentratiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea partiala a curentului de Ca2+ tip N si prin reducerea eliberarii de calciu din depozitele intraneuronale.

In plus are o actiune partiala de reversibilitate asupra reducerii curentilor de poarta GABA si glicina indusa de zinc si β- carboline. Mai mult, studii in vitro au aratat ca levetiracetamul se leaga de un situs specific la nivelul tesutului cerebral al rozatoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat in fuziunea veziculelor si exocitoza neurotransmitatorilor. Afinitatea levetiracetamului si a substantelor inrudite fata de acest situs se coreleaza cu potenta lor ca protectoare anticonvulsivante intr-un model de epilepsie audiogena indus la soarece. Aceste date sugereaza ca interactiunea intre levetiracetam si proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare sa contribuie la mecanismul de actiune antiepileptic al medicamentului.

Efecte farmacodinamice

In studiile efectuate la animale de laborator, levetiracetamul induce o protectie privind aparitia crizelor partiale si primare generalizate, fara a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o actiune atat in crizele epileptice partiale cat si in cele generalizate (descarcare epileptiforma/raspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de actiune al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Eficacitate si siguranta clinica

Terapie adaugata in crizele convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti cu epilepsie adulti, adolescenti, copii si sugari incepand cu varsta de 1 luna.

Pentru pacientii adulti, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita in 3 studii dublu orb, controlate placebo, in care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate in doua prize, cu o durata totala a tratamentului de pana la 18 saptamani. Intr-o analiza comuna a rezultatelor, s-a observat o scadere cu cel putin 50% - fata de evaluarea initiala - a frecventei saptamanale a crizelor convulsive partiale, la doze constante (12/14 saptamani), la 27,7%, 31,6% si 41,3% dintre pacientii care au primit doze de 1000 mg, 2000 mg si, respectiv, 3000 mg levetiracetam si 12,6% dintre pacientii care au primit placebo.

Copii si adolescenti

Pentru copii si adolescenti (4 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu-orb, controlat placebo, care a inclus 198 pacienti si a avut o durata totala a perioadei de tratament de 14 saptamani. In acest studiu, pacientii au primit o doza fixa de levetiracetam de

60 mg/kg/zi (administrata in doua doze zilnice). Comparativ cu evaluarea initiala, la 44,6% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si 19,6% dintre pacientii care au primit placebo s-a inregistrat o reducere de cel putin 50% a frecventei saptamanale a crizelor convulsive partiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienti nu au mai prezentat crize timp de cel putin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienti nu au mai prezentat crize timp de cel putin un an.

Pentru sugari si copii (1 luna 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienti si a avut o durata a tratamentului de 5 zile. In acest studiu, pacientilor li s-a administrat o doza zilnica de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg solutie orala, pe baza schemei de crestere a dozei in functie de varsta. In acest studiu s-a

utilizat o doza de 20 mg/kg si zi care se creste pana la 40 mg/kg si zi pentru sugari cu varsta cuprinsa intre o luna si sase luni si doza de 25 mg/kg si zi care se creste pana la 50 mg/kg si zi pentru sugarii si copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 4 ani. Doza zilnica totala s-a administrat in doua prize.

Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost procentul de pacienti care au raspuns la tratament (procentul de pacienti cu reducere 50% a frecventei medii zilnice a crizelor convulsive partiale comparativ cu valorile initiale), evaluata de un examinator central orb, utilizand o inregistrare EEG video timp de 48 de ore. Analiza eficacitatii s-a efectuat la 109 pacienti care aveau cel putin 24 de ore de inregistrari video EEG atat in perioada initiala cat si in perioada de evaluare. 43,6% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si 19,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au fost considerati ca raspunzand la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de varsta. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienti nu au mai prezentat convulsii timp de cel putin 6 luni si 7,8% dintre pacienti nu au mai prezentat convulsii timp de cel putin 1 an.

35 de sugari cu varste mai mici de 1 an cu crize convulsive partiale au fost expusi in studii clinice placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut varste mai mici de 6 luni.

Monoterapia crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti cu epilepsie nou diagnosticati, incepand cu varsta de 16 ani.

Eficacitatea levetiracetamului in monoterapie a fost stabilita intr-un studiu dublu-orb, cu brate paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlata (CR) la care au participat 576 pacienti cu varsta de 16 ani sau peste, avand epilepsie nou sau recent diagnosticata.

Pacientii au prezentat pana in momentul includerii in studiu fie crize convulsive partiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacientii au primit aleator fie carbamazepina CR 400

1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 3000 mg pe zi, pe o durata de pana la 121 saptamani, in functie de raspunsul clinic.

La 73,0% dintre pacientii care au primit levetiracetam si la 72,8% dintre pacientii care au primit carbamazepina CR nu s-au inregistrat crize convulsive pe o perioada de 6 luni; diferenta absoluta ajustata dintre cele doua grupe de tratament a fost de 0,2% (95% IC: -7,8 8,2). Mai mult de jumatate dintre pacienti au ramas fara crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacientii care au primit levetiracetam si 58,5% dintre pacientii care au primit carbamazepina CR).

Intr-un studiu reflectand practica clinica, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi intrerupt la un numar limitat de pacienti care au raspuns favorabil la terapia adaugata cu levetiracetam ( 36 pacienti adulti din 69).

Terapie adaugata in crizele mioclonice la pacienti cu Epilepsie Mioclonica Juvenila adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu orb, controlat placebo, cu o durata de 16 saptamani, la pacienti in varsta de cel putin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizata idiopatica, prezentand crize mioclonice in cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacientilor au fost incadrati drept Epilepsie Mioclonica Juvenila.

In acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat in doza zilnica de 3000 mg si administrat in doua doze. S-a observat o reducere cu cel putin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate saptamanal la 58,3% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si la 23,3% dintre pacientii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului de lunga durata, 28,6% dintre pacienti nu au mai avut crize mioclonice cel putin 6 luni si 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel putin un an.

Terapie adaugata in crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienti cu epilepsie generalizata idiopatica adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu-orb, controlat placebo, pe o durata de 24 saptamani, cu pacienti adulti, adolescenti si un numar limitat de copii cu epilepsie generalizata idiopatica avand crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate in diferite sindroame (epilepsie mioclonica juvenila, epilepsia de tip absenta juvenila, epilepsia de tip absenta a copilului, epilepsia cu crize tonico-clonice la trezire). In acest studiu, levetiracetam a fos utilizat in doze zilnice de 3000 mg pentru adulti si adolescenti si de 60 mg/kg/zi pentru copii, administrat in doua prize pe zi.

S-a observat o reducere cu cel putin 50% a frecventei crizelor TCPG calculate saptamanal la 72,2% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si la 45,2% dintre pacientii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului de lunga durata, 47,4% dintre pacienti nu au mai avut crize tonico-clonice cel putin 6 luni si 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel putin un an.

Proprietati farmacocinetice
Levetiracetamul este un compus foarte solubil si permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate intra- si interindividuala mica. Nu exista o modificare a clearance-ului dupa administrari repetate. Nu exista dovezi privind o variabilitate relevanta legata de rasa, sex sau ritm circadian.

Profilul farmacocinetic la voluntarii sanatosi este comparabil cu cel al pacientilor cu epilepsie.

Din cauza faptului ca viteza absorbtiei este liniara si completa, concentratia plasmatica poate fi calculata din doza de levetiracetam administrata pe cale orala, exprimata ca mg/kg. Prin urmare, nu este necesara monitorizarea concentratiei plasmatice de levetiracetam.

S-a observat o corelatie semnificativa atat la adulti cat si la copii intre concentratia plasmatica si cea de la nivelul secretiei salivare (raport concentratie salivara/ concentratie plasmatica cuprins intre 1 si 1,7 pentru comprimate si la 4 ore dupa administrarea solutiei orale).

Adulti si adolescenti

Absorbtie

Levetiracetamul este rapid absorbit dupa administrare orala. Biodisponibilitatea dupa administrare orala este apropiata de 100%.

Concentratia plasmatica maxima (Cmax) se obtine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obtine dupa 2 zile de administrare de doua ori pe zi.

Concentratia plasmatica maxima (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, dupa administrarea unei doze de 1000 mg o data pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.

Gradul absorbtiei nu depinde de doza si nu este modificat de consumul de alimente. Distributie

Nu exista date privind distributia tisulara la om.

Atat levetiracetamul cat si metabolitul sau activ nu se leaga semnificativ de proteinele plasmatice (mai putin de 10%). Volumul de distributie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 0,7 l/kg, o valoare apropiata de volumul total al apei in organism.

Metabolizare

Levetiracetamul nu este metabolizat in proportie mare la om. Calea metabolica principala (24% din doza administrata) este reprezentata de hidroliza enzimatica a gruparii acetamida. Producerea metabolitului principal, ucb L057, nu se realizeaza pe calea izoenzimelor citocromului hepatic P450. Hidroliza gruparii acetamida a fost observata intr-un numar mare de tesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Au fost identificati alti doi metaboliti de importanta minora. Unul dintre acestia s-a obtinut prin hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doza), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9% din doza). Alti metaboliti neidentificati reprezinta aproximativ 0,6% din doza.

Nu s-a observat o interconversie enantiomerica in vivo intre levetiracetam si metabolitul sau primar.

In vitro s-a observat ca levetiracetamul si metabolitul sau principal nu inhiba activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 si 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 si UGT1A6) si epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenteaza in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.

In culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2, SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determina o usoara inductie a CYP2B6 si CYP3A4. Datele in vitro si datele despre interactiunile in vivo referitoare la anticonceptionale orale, digoxina si warfarina indica faptul ca nu este de asteptat o inductie enzimatica semnificativa in vivo. Prin urmare, interactiunea Levetiracetam Accord cu alte substante sau invers este putin probabila.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare la adult, este de 7 ± 1 ore si nu variaza in functie de doza, cale de administrare sau administrare repetata. Clearance-ul mediu total pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min si kg.

Calea principala de eliminare este prin urina, reprezentand aproximativ 95% din doza (aproximativ 93% este excretat in primele 48 ore). Excretia prin materiile fecale reprezinta aproximativ 0,3% din doza.

Excretia urinara cumulata, a levetiracetamului si a metabolitului sau principal, reprezinta aproximativ 66%, respectiv 24% din doza, in primele 48 ore.

Clearance-ul renal al levetiracetamului si al ucb L057 este 0,6 si respectiv 4,2 ml/min si kg, indicand faptul ca levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulara, cu o reabsorbtie tubulara ulterioara si ca metabolitul principal este excretat atat prin filtrare glomerulara cat si prin secretie tubulara activa. Eliminarea levetiracetamului este corelata cu clearance-ul creatininei.

Varstnici

La varstnici, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare creste cu aproximativ 40% (10 pana la 11 ore), din cauza scaderii functiei renale la acest grup de pacienti (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

Atat clearence-ul aparent total al levetiracetamului cat si cel al metabolitului sau principal sunt corelate cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa (vezi pct. 4.2) se recomanda ajustarea dozei zilnice de intretinere a Levetiracetam Accord in functie de clearance-ul creatininei.

La subiectii cu boala renala in stadiul final cu anurie, timpul de injumatatire plasmatica a fost de aproximativ 25 ore, in perioada dintre doua sedinte de dializa, respectiv de 3,1 ore in cadrul aceleiasi sedinte de dializa.

Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, in cadrul unei sesiuni de dializa cu durata de 4 ore.

Insuficienta hepatica

La subiectii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata nu s-au observat modificari semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiectilor cu insuficienta hepatica severa, clearance- ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficientei renale concomitente (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Copii (4 12 ani)

Dupa administrarea orala a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6-12 ani), timpul de injumatatire plasmatica al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent total ajustat in functie de greutate a fost cu 30% mai mare decat la adultii cu epilepsie.

Dupa administrarea de doze repetate (20 pana la 60 mg/kg si zi) la copii cu epilepsie (intre 4 si 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentratia plasmatica maxima se obtine la 0,5 pana la 1 ora de

la administrare. S-a obsrvat o crestere liniara si proportionala cu doza a concentratiei plasmatice maxime si ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore, iar clearance-ul aparent total de 1,1ml/min si kg.

Sugari si copii (1 luna - 4 ani)

Dupa administrarea la copii cu epilepsie (1 luna-4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din solutia orala 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentratia plasmatica maxima s-a obtinut la aproximativ 1 ora de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de injumatatire plasmatica mai scurt (5,3 ore) fata de adulti (7,2 ore) si un clearance aparent mai rapid (1,5 ml/min si kg) decat la adulti (0, 96 ml/min si kg).

Intr-o analiza farmacocinetica populationala, efectuata la pacientii cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 16 ani, greutatea corporala a fost corelata semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu cresterea greutatii corporale) si cu volumul aparent de distributie. De asemenea, varsta a avut o influenta asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari si s-a redus cu inaintarea in varsta, devenind nesemnificativ in jurul varstei de 4 ani.

In ambele analize farmacocinetice populationale, a existat o crestere de aproximativ 20% a clearance- ului aparent al levetiracetamului, cand a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale privind evaluarea sigurantei farmacologice, genotoxicitatii si carcinogenitatii.

Reactii adverse neobservate in studii clinice dar observate in cadrul experimentelor la sobolan si in proportie mai mica la soarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om si cu posibila relevanta clinica, au fost modificari hepatice indicand un raspuns adaptativ, cum sunt: cresterea masei hepatice, hipertrofie centrolobulara, infiltrare grasa si cresterea concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.

Nu au fost observate reactii adverse asupra fertilitatii si performantei reproductive la masculii si femelele de sobolan la doze de pana la 1800 mg/kg si zi (de 6 ori doza zilnica maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2 de suprafata corporala) la genitori si la generatia F1 de urmasi.

Au fost efectuate doua studii cu privire la dezvoltare embrio-fetala (DEF) la sobolani, utilizand doze de 400, 1200 si 3600 mg/kg si zi. Numai intr-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg si zi a existat o scadere usoara a greutatii fetusilor, asociata cu o crestere limitata a anomaliilor /tulburarilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalitatii embrionului si nicio crestere a incidentei malformatiilor. Valoarea la care nu se observa reactii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg si zi pentru femelele gestante de sobolan (de 12 ori doza zilnica maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2 de suprafata corporala) si de 1200 mg/kg si zi pentru fetus.

Au fost efectuate patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetala la iepuri, utilizand doze de 200, 600, 800, 1200 si 1800 mg/kg si zi. Doza de 1800 mg/kg si zi a determinat o toxicitate materna marcata si o scadere a greutatii fetusilor asociate cu o incidenta crescuta a fetusilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observa reactii adverse a fost mai mic de 200 mg/kg si zi pentru femele si 200 mg/kg si zi pentru fetus (echivalenta cu doza zilnica maxima recomandata la om exprimata in mg/m2 de suprafata corporala).

Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- si postnatala a fost efectuat la sobolani utilizand levetiracetam in doze de 70, 350 si 1800 mg/kg si zi. Valoarea la care nu se observa reactii adverse a fost

1800 mg/kg si zi pentru femelele F0 si pentru supravietuirea, cresterea si dezvoltarea puilor F1 pana la intarcare (de 6 ori doza zilnica maxima recomandata la om exprimata in mg/m2 de suprafata corporala).

Studii efectuate la nou-nascutii si la puii de caine si sobolan cu doze de pana la 1800 mg/kg si zi (de 6 17 ori doza zilnica maxima recomandata la om exprimata in mg/m2 de suprafata corporala), au demonstrat ca nu au fost observate reactii adverse cu privire la vreunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.