Leviracetam 1000mg, 30 comprimate filmate, Terapia

Indicatii
Levetiracetam Terapia este indicat ca monoterapie in tratamentul crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacientii adulti si adolescenti incepand cu varsta de 16 ani cu epilepsie nou diagnosticata.

Levetiracetam Terapia este indicat ca terapie adaugata

• in tratamentul crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti cu epilepsie adulti, adolescenti, copii si sugari incepand cu varsta de 1 luna.
• in tratamentul crizelor mioclonice la pacienti cu epilepsie mioclonica juvenila, adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani.
• in tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienti cu epilepsie generalizata idiopatica, adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani.

Dozaj
Doze
Monoterapie la adulti si adolescenti cu varsta peste 16 ani

Doza recomandata pentru inceperea tratamentului este de 250 mg de doua ori pe zi si trebuie crescuta dupa doua saptamani la o doza terapeutica initiala de 500 mg de doua ori pe zi. In functie de raspunsul clinic, doza poate fi ulterior crescuta cu cate 250 mg de doua ori pe zi, la un interval de doua saptamani. Doza maxima este de 1500 mg de doua ori pe zi.

Terapie adaugata la adulti (≥18 ani) si adolescenti (12 - 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste

Doza terapeutica initiala este de 500 mg de doua ori pe zi. Cu aceasta doza se poate incepe tratamentul din prima zi.

In functie de raspunsul clinic si de tolerabilitate, doza zilnica poate fi crescuta pana la 1500 mg de doua ori pe zi. Doza poate fi modificata prin crestere sau scadere cu cate 500 mg de doua ori pe zi, la interval de doua pana la patru saptamani.

Intreruperea tratamentului
Daca administrarea de levetiracetam trebuie oprita, se recomanda intreruperea sa treptata (de exemplu, la adulti si adolescenti cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuari cu cate 500 mg de doua ori pe zi, la interval de doua pana la patru saptamani; la sugari cu varsta mai mare de 6 luni, copii si adolescenti cu greutate mai mica de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie sa depaseasca valoarea de 10 mg/kg, doza fiind administrata de doua ori pe zi, la interval de doua saptamani; la sugari (cu varsta mai mica de 6 luni), diminuarea dozei nu trebuie sa depaseasca valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrata de doua ori pe zi, la interval de doua saptamani).

Grupe speciale de pacienti
Varstnici (peste 65 ani)
La pacientii varstnici cu disfunctie renala se recomanda ajustarea dozei (vezi ”Insuficienta renala” de mai jos).

Insuficienta renala

Doza zilnica trebuie individualizata in raport cu functia renala.

Pentru pacientii adulti se ia in considerare urmatorul tabel si se ajusteaza doza dupa cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesara determinarea clearance-ului creatininei (Clcr) exprimat in ml/min. Acesta poate fi estimat la adulti si adolescenti cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentratia plasmatica a creatininei (mg/dl), dupa urmatoarea formula:

(1) Trebuie utilizat levetiracetam sub forma de solutie orala ȋn cazul dozelor sub 250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de 250 mg, atunci cand nu se poate atinge doza recomandata administrand mai multe comprimate si in cazul pacientilor ce nu pot inghiti comprimatele filmate.
(2) In prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomanda o doza de incarcare de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) In prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomanda o doza de incarcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Dupa sedinta de dializa, se recomanda administrarea unei doze suplimentare de 3,5 pana la 7 mg/kg (0,035 pana la 0,07 ml/kg).
(5) Dupa sedinta de dializa, se recomanda administrarea unei doze suplimentare de 5 pana la 10 mg/kg (0,05 pana la 0,10 ml/kg).

Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienta renala. De aceea, se recomanda o scadere cu 50% a dozei zilnice de intretinere, atunci cand clearance-ul creatininei este mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2.

Copii si adolescenti
Medicul trebuie sa prescrie forma farmaceutica, forma de prezentare si concentratia cea mai adecvata in functie de varsta, greutate si doza.

Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari si copii cu varsta sub 6 ani. Solutia orala de levetiracetam este forma farmaceutica adecvata pentru utilizarea la aceasta grupa de varsta. In plus, comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru inceperea tratamentului la copii cu greutatea mai mica de 25 kg, la pacientii ce nu pot inghiti comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. In toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat levetiracetam solutie orala.

Monoterapie
Siguranta si eficacitatea Levetiracetam Terapia administrat in monoterapie la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani nu au fost inca stabilite.
Nu exista date disponibile.

Terapie adaugata la sugari si copii mici cu varsta cuprinsa intre 6 si 23 luni, copii (2 pana la 11 ani) si adolescenti (12 pana la 17 ani) cu greutate mai mica de 50 kg

Levetiracetam solutie orala este forma farmaceutica adecvata pentru utilizare la sugari si copii cu varsta sub 6 ani.
Pentru copii cu varsta de 6 ani si peste, trebuie utilizata o solutie orala pentru doze mai mici de 250 mg, pentru doze a caror valoare nu este multiplu de 250 mg, atunci cand doza recomandata nu poate fi atinsa luand mai multe comprimate si in cazul pacientilor care nu pot inghiti comprimatele filmate.
Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace. Doza de initiere pentru un copil sau adolescent cu greutatea de 25 de kg trebuie sa fie 250 mg de doua ori pe zi, cu o doza maxima de 750 mg de doua ori pe zi.
Dozele recomandate la copii cu greutate de 50 kg si peste sunt similare celor pentru adulti.

Terapie adaugata la sugari cu varsta cuprinsa intre o luna si 6 luni
Solutia orala este forma farmaceutica adecvata la sugari.

Mod de administrare
Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orala, inghitite cu o cantitate suficienta de lichid si pot fi administrate cu sau fara alimente. Dupa administrarea orala este posibil sa se simta gustul amar al levetiracetamului. Doza zilnica este administrata in doua prize egale.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la alti derivati de pirolidona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1.

Atentionari
Insuficienta renala

Administrarea de levetiracetam la pacientii cu insuficienta renala poate necesita ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta hepatica severa se recomanda evaluarea functiei renale inainte de stabilirea dozei (vezi pct. 4.2).

Afectiune renala acuta

Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociata cu o afectiune renala acuta, cu un timp pana la debut variind de la cateva zile la cateva luni.

Hemoleucograma

In general, la inceputul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scadere a numarului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoza, leucopenie, trombocitopenie si pancitopenie) in asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomanda efectuarea hemoleucogramei complete la pacientii care prezinta slabiciune importanta, febra cu valori mari, infectii recurente sau tulburari de coagulare (vezi pct. 4.8).

Comportamente anormale si agresive

Levetiracetamul poate provoca simptome psihotice si anomalii comportamentale, inclusiv iritabilitate si agresivitate. Pacientii tratati cu levetiracetam trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor psihiatrice care sugereaza schimbari importante de dispozitie si/sau personalitate. Daca sunt observate astfel de comportamente, trebuie luata in considerare adaptarea tratamentului sau oprirea treptata.

Daca se ia in considerare oprirea administrarii, va rugam sa consultati pct. 4.2.

Suicid

La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativa de suicid, ideatie suicidara si comportament suicidar. In urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, in care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a gandurilor suicidare si comportamentului suicidar.

Mecanismul care a determinat aparitia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor de depresie si/sau ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie avuta in vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si persoanelor care au grija de acestia) trebuie sa li se recomande sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei semnelor de depresie si/sau ideatie suicidara si comportament suicidar.

Copii si adolescenti

Forma farmaceutica de comprimat filmat nu este adecvata pentru utilizare la sugari si copii cu varsta sub 6 ani.

Datele disponibile la copii nu sugereaza o influenta a levetiracetamului asupra cresterii si pubertatii. Totusi, raman necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de invatare, inteligentei, cresterii, functiilor endocrine, pubertatii si potentialului fertil.

Interactiuni
Medicamente antiepileptice

Datele din studiile clinice desfasurate inainte de punerea pe piata, efectuate la adulti, indica faptul ca levetiracetamul nu influenteaza concentratiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoina, carbamazepina, acid valproic, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina si primidona) si ca aceste medicamente antiepileptice nu influenteaza farmacocinetica levetiracetamului.

In concordanta cu datele obtinute la pacientii adulti, nici in cazul copiilor si adolescentilor care au utilizat levetiracetam in doze de pana la 60 mg/kg pe zi, nu au existat dovezi de interactiuni medicamentoase semnificative clinic.

O evaluare retrospectiva a interactiunilor farmacocinetice la copii si adolescenti (cu varsta de 4 pana la 17 ani) cu epilepsie a confirmat ca tratamentul adaugat cu levetiracetam administrat oral nu a influentat concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale carbamazepinei si valproatului administrate concomitent. Totusi, datele existente sugereaza ca, in cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor.

Probenecid

Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), o substanta care blocheaza secretia tubulara renala, inhiba clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu si pe cel al levetiracetamului. Totusi, concentratia plasmatica a acestui metabolit ramane scazuta.

Metotrexat

S-a raportat ca administrarea concomitenta de levetiracetam si metotrexat diminueaza clearance-ul metotrexatului, avand ca rezultat o concentratie sanguina crescuta/prelungita a metotrexatului pana la valori potential toxice. Concentratiile sanguine ale metotrexatului si levetiracetamului trebuie sa fie monitorizate atent la pacientii tratati concomitent cu cele doua medicamente.

Contraceptive orale si alte interactiuni farmacocinetice

Administrarea unei doze zilnice de 1000 mg levetiracetam nu a influentat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant si progesteronul) nu au fost modificati. Administrarea unei doze zilnice de 2000 mg levetiracetam nu a influentat farmacocinetica digoxinei si warfarinei; timpul de protrombina nu a fost modificat.

Administrarea concomitenta cu digoxina, contraceptive orale si warfarina nu a influentat farmacocinetica levetiracetamului.

Laxative

Au existat raportari izolate despre diminuarea eficacitatii levetiracetamului atunci cand laxativul osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea, macrogolul nu trebuie administrat pe cale orala cu o ora inainte si o ora dupa administrarea levetiracetamului.

Alimente si alcool etilic

Cantitatea de levetiracetam absorbita nu a fost modificata de ingestia concomitenta de alimente, dar viteza absorbtiei a fost usor redusa.

Nu sunt disponibile date privind interactiunea dintre levetiracetam si alcool etilic.

Sarcina
Femei cu potential fertil

Femeile cu potential fertil trebuie sa primeasca recomandari medicale de specialitate. Tratamentul cu levetiracetam trebuie reevaluat atunci cand o femeie intentioneaza sa ramana gravida. Ca si in cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, intreruperea brusca a tratamentului cu levetiracetam trebuie evitata, intrucat aceasta poate conduce la aparitia crizelor de intrerupere, care pot avea consecinte grave asupra femeii si asupra copilului nenascut. Monoterapia trebuie preferata ori de cate ori este posibil, deoarece terapia cu mai multe medicamente antiepileptice (MAE) ar putea fi asociata cu un risc mai mare de malformatii congenitale fata de monoterapie, in functie de antiepilepticele asociate.

Sarcina

Un numar mare de date post-autorizare privind femeile gravide expuse la monoterapie cu levetiracetam (mai mult de 1800, la mai mult de 1500 dintre acestea expunerea survenind in cursul primului trimestru) nu sugereaza o crestere a riscului de malformatii congenitale majore. Sunt disponibile doar dovezi limitate privind dezvoltarea neurologica a copiilor expusi in utero la monoterapie cu Levetiracetam Terapia. Cu toate acestea, studii epidemiologice actuale (realizate pe aproximativ 100 de copii) nu sugereaza un risc crescut de tulburari sau intarzieri in dezvoltarea neurologica.

Levetiracetamul poate fi utilizat in timpul sarcinii daca, dupa o evaluare atenta, se considera ca este necesar din punct de vedere clinic. In acest caz, se recomanda cea mai mica doza eficace.

Modificarile fiziologice din timpul sarcinii pot influenta concentratia plasmatica a levetiracetamului. A fost observata scaderea concentratiilor plasmatice ale levetiracetamului in timpul sarcinii. Aceasta scadere este mai pronuntata in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina (pana la 60% din concentratia plasmatica initiala inainte de sarcina). Gravidei tratate cu levetiracetam, trebuie sa i se asigure o urmarire clinica adecvata.

Alaptarea

Levetiracetamul este excretat in laptele matern uman. In consecinta, nu se recomanda alaptarea in cursul tratamentului.

Cu toate acestea, daca tratamentul cu levetiracetam este necesar in timpul alaptarii, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luand in considerare importanta alaptarii.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidentiat efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice, iar riscul potential la om nu este cunoscut.

Condus auto
Levetiracetam are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilitati individuale diferite, unii pacienti pot prezenta, in special la inceputul tratamentului sau dupa cresterea dozei, somnolenta sau alte simptome la nivelul sistemului nervos central. De aceea, pacientii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a acestor simptome. Pacientii sunt sfatuiti sa nu conduca vehicule sau sa nu foloseasca utilaje pana cand nu se stabileste ca abilitatea lor pentru aceste activitati nu este afectata.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringita, somnolenta, cefalee, fatigabilitate si ameteli. Profilul reactiilor adverse prezentat mai jos se bazeaza pe analiza coroborata a datelor ce provin din studii clinice controlate cu placebo, pentru toate indicatiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienti tratati cu levetiracetam. La aceste date se adauga utilizarea levetiracetam in studii de extensie corespunzatoare, de tip deschis, precum si date provenite din utilizarea dupa punerea pe piata.

Profilul de siguranta al levetiracetam este, in general, similar la toate categoriile de varsta (pacienti adulti, adolescenti si copii) si pentru toate indicatiile aprobate in epilepsie.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse raportate in studiile clinice (la adulti, adolescenti, copii si sugari mai mari de 1 luna) si din experienta de dupa punerea pe piata sunt consemnate in urmatorul tabel, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa.

Reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii si frecventa este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000).

* Prevalenta este semnificativ mai mare la pacientii japonezi, in comparatie cu pacientii non-japonezi. Descrierea anumitor reactii adverse

Riscul de aparitie a anorexiei este mai mare in cazul in care levetiracetam este administrat concomitent cu topiramat.

In cateva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la intreruperea tratamentului cu levetiracetam. In cateva cazuri de pancitopenie a fost identificata supresia maduvei hematogene.

Cazurile de encefalopatie au aparut, in general, la inceputul tratamentului (la cateva zile pana la cateva luni) si au fost reversibile dupa intreruperea tratamentului.

Copii si adolescenti

Un numar total de 190 pacienti cu varsta cuprinsa intre 1 luna si sub 4 ani au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate cu placebo si studii deschise de extensie. Saizeci (60) dintre acesti pacienti au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo. Un numar total de 645 pacienti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo si studii deschise de extensie. Dintre acestia, 233 pacienti au fost tratati cu levetiracetam in studii controlate placebo. Pentru ambele categorii de varsta, la aceste date se adauga experienta utilizarii levetiracetam dupa punerea pe piata.

In plus, 101 sugari cu varste mai mici de 12 luni au fost expusi intr-un studiu de siguranta post- autorizare. Nu s-au identificat motive noi de ingrijorare privind siguranta pentru sugarii cu varste mai mici de 12 luni cu epilepsie.

Profilul reactiilor adverse al levetiracetam este, in general, similar pentru toate categoriile de varsta si indicatiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranta la copii si adolescenti din studiile clinice controlate placebo au fost in concordanta cu profilul de siguranta al levetiracetam la adulti, cu exceptia reactiilor adverse comportamentale si psihice, care au fost mai frecvente la copii si adolescenti decat la adulti. La copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani, reactiile adverse raportate mai frecvent decat la alte categorii de varsta sau fata de profilul general de siguranta au fost urmatoarele: varsaturi (foarte frecvente, 11,2%), agitatie (frecvent, 3,4%), modificari ale dispozitiei (frecvente, 2,1%), labilitate emotionala (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent, 5,6%) si letargie (frecvent, 3,9%). La sugari si copii cu varsta cuprinsa intre 1 luna si sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventa, 11,7%) si tulburarile de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decat la alte categorii de varsta sau fata de profilul general de siguranta.

Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea sigurantei la copii si adolescenti, a analizat efectele cognitive si neuropsihice ale tratamentului cu levetiracetam la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani, cu crize convulsive partiale. S-a demonstrat ca utilizarea de levetiracetam nu a fost diferita fata de administrarea de placebo (non inferioritate) in ceea ce priveste modificarea valorilor initiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” in populatia per protocol. Rezultatele referitoare la functiile comportamentale si emotionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacientii tratati cu levetiracetam, asa cum a fost masurat printr-o metoda standardizata si sistematica, utilizand un instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate acestea, in medie, subiectii la care s-a administrat levetiracetam intr-un studiu deschis, de urmarire pe termen lung, nu au prezentat o agravare a functiilor comportamentale si emotionale; in special estimarile comportamentului agresiv nu s-au agravat fata de valorile initiale.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site- ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptome

In cazul supradozajului cu levetiracetam, s-au observat stare de somnolenta, agitatie, agresivitate, reducere a gradului de constienta, deprimare respiratorie si coma.

Abordarea terapeutica in caz de supradozaj

In cazul supradozajului acut, evacuarea continutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducere de varsaturi. Nu exista antidot specific pentru levetiracetam. In caz de supradozaj cu levetiracetam, tratamentul este simptomatic si poate include hemodializa. Prin dializa se indeparteaza 60% din levetiracetam si 74% din metabolitul primar.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.

Substanta activa, levetiracetam, este un derivat de pirolidona (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-1- pirolidin-acetamida), neinrudit din punct de vedere chimic cu alte substante active antiepileptice existente.

Mecanism de actiune

Mecanismul de actiune al levetiracetamului este inca necunoscut. Experimentele in vitro si in vivo sugereaza ca levetiracetamul nu modifica caracteristicile de baza ale celulelor si neurotransmisia normala.

Studiile in vitro arata ca levetiracetamul influenteaza concentratiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea partiala a curentului de Ca2+ tip –N si prin reducerea eliberarii de calciu din depozitele intraneuronale.

In plus are o actiune partiala de reversibilitate asupra reducerii curentilor de poarta GABA si glicina indusa de zinc si β- carboline. Suplimentar, studiile in vitro au aratat ca levetiracetamul se leaga de un situs specific la nivelul tesutului cerebral al rozatoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerata a fi implicata in fuziunea veziculelor si exocitoza neurotransmitatorilor. Afinitatea levetiracetamului si a substantelor inrudite fata de acest situs se coreleaza cu potenta lor ca protectoare anticonvulsivante intr-un model de epilepsie audiogena indus la soarece. Aceste date sugereaza ca interactiunea intre levetiracetam si proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare sa contribuie la mecanismul de actiune antiepileptic al medicamentului.

Efecte farmacodinamice

In studiile efectuate la animalele de laborator, levetiracetamul induce o protectie privind aparitia crizelor partiale si primare generalizate, fara a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv.

La om, s-a observat o actiune atat in crizele epileptice partiale cat si in cele generalizate (descarcare epileptiforma/raspuns fotoparoxistic), care a confirmat spectrul larg al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Eficacitate si siguranta clinica

Terapia adaugata in crizele convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti cu epilepsie adulti, adolescenti, copii si sugari incepand cu varsta de 1 luna:

La pacientii adulti, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita in 3 studii dublu – orb, controlate cu placebo, in care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate in doua prize, cu o durata totala a tratamentului de pana la 18 saptamani. Intr-o analiza comuna a rezultatelor, s-a observat o scadere, cu cel putin 50% fata de evaluarea initiala, a frecventei saptamanale a crizelor convulsive partiale, la doze constante (12/14 saptamani), la 27,7%, 31,6% si 41,3% dintre pacientii carora li s-au administrat doze de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg si, respectiv, 3000 mg si la 12,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienti si a avut o durata totala a perioadei de tratament de 14 saptamani. In acest studiu, pacientilor li s-a administrat o doza fixa de levetiracetam de 60 mg/kg si zi, administrata in doua prize zilnice.

Comparativ cu evaluarea initiala, la 44,6% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si la 19,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo s-a inregistrat o reducere de cel putin 50% a frecventei saptamanale a crizelor convulsive partiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienti nu au mai prezentat crize timp de cel putin 6 luni iar 7,2% dintre pacienti nu au mai prezentat crize timp de cel putin un an.

La sugari si copii (1 luna – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienti si a avut o durata a tratamentului de 5 zile. In acest studiu, pacientilor li s-a administrat o doza zilnica de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50mg/kg sub forma de solutie orala, pe baza schemei de crestere a dozei in functie de varsta. In acest studiu, pentru sugari cu varsta cuprinsa intre o luna si sase luni s-a utilizat o doza de 20 mg/kg si zi, care a fost crescuta pana la 40 mg/kg si zi, si o doza de 25 mg/kg si zi, care a fost crescuta pana la 50 mg/kg si zi, pentru sugari si copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 4 ani. Doza zilnica totala s-a administrat in doua prize.

Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost procentul de pacienti care au raspuns la tratament (procentul de pacienti cu reducere ≥ 50% a frecventei medii zilnice a crizelor convulsive partiale, comparativ cu valorile initiale), evaluat in regim orb de un examinator central, utilizand o inregistrare EEG video cu o durata de 48 de ore. Analiza eficacitatii s-a efectuat la 109 pacienti care aveau cel putin 24 de ore de inregistrari video EEG, atat in perioada initiala cat si in perioada de evaluare.

43,6% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si 19,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au fost considerati ca raspunzand la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de varsta. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienti nu au mai prezentat convulsii timp de cel putin 6 luni si 7,8% dintre pacienti nu au mai prezentat convulsii timp de cel putin 1 an.

35 de sugari cu varsta mai mica de 1 an cu crize convulsive partiale au fost expusi in studii clinice placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut varsta mai mica de 6 luni.

Monoterapia crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacienti cu epilepsie nou diagnosticata, incepand cu varsta de 16 ani

Eficacitatea levetiracetamului administrat in monoterapie a fost stabilita intr-un studiu dublu-orb, cu grupuri paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlata (EC), care a inclus 576 pacienti cu varsta de 16 ani sau mai mare, avand epilepsie nou sau recent diagnosticata. Pacientii au prezentat pana in momentul includerii in studiu fie crize convulsive partiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacientilor li s-a administrat aleator fie carbamazepina EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durata de pana la 121 saptamani, in functie de raspunsul clinic.

La 73,0% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si la 72,8% dintre pacientii tratati cu carbamazepina EC nu s-au inregistrat convulsii pe o perioada de 6 luni; diferenta absoluta ajustata dintre cele doua grupuri de tratament a fost de 0,2% (II 95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumatate dintre pacienti nu au mai prezentat convulsii timp de 12 luni (56,6% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si 58,5% dintre pacientii tratati cu carbamazepina EC).

In cadrul unui studiu reflectand practica clinica, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi intrerupt la un numar limitat de pacienti care au raspuns favorabil la terapia adaugata cu levetiracetam (36 pacienti adulti din 69).

Terapia adaugata in crizele mioclonice la pacienti cu epilepsie mioclonica juvenila, adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu – orb, controlat cu placebo, cu o durata de 16 saptamani, efectuat la pacienti cu varsta de cel putin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizata idiopatica, prezentand crize mioclonice in cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacientilor au fost incadrati cu diagnosticul de epilepsie mioclonica juvenila.

In acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat in doza zilnica de 3000 mg si administrat in doua prize. S-a observat o reducere cu cel putin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate saptamanal la 58,3% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si la 23,3% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienti nu au mai avut crize mioclonice cel putin 6 luni si 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel putin un an.

Terapia adaugata in crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienti cu epilepsie generalizata idiopatica, adulti si adolescenti incepand cu varsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilita intr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durata de 24 saptamani, care a inclus pacienti adulti, adolescenti si un numar limitat de copii cu epilepsie generalizata idiopatica, avand crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate in diferite sindroame (epilepsie mioclonica juvenila, epilepsia juvenila cu episoade de absenta, epilepsie a copilului cu episoade de absenta, epilepsie cu crize tonico-clonice la trezire). In acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat in doze zilnice de 3000 mg la adulti si adolescenti si de 60 mg/kg si zi la copii, dozele fiind administrate in doua prize zilnice.

S-a observat o reducere cu cel putin 50% a frecventei crizelor TCPG calculate saptamanal la 72,2% dintre pacientii tratati cu levetiracetam si la 45,2% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienti nu au mai avut crize tonico- clonice cel putin 6 luni si 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel putin un an.

Proprietati farmacocinetice
Levetiracetamul este o substanta foarte solubila si permeabila. Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate intra- si interindividuala mica. Nu exista o modificare a clearance-ului dupa administrarea de doze repetate. Nu exista dovezi privind o variabilitate relevanta legata de rasa, sex sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sanatosi este comparabil cu cel al pacientilor cu epilepsie.

Datorita faptului ca rata absorbtiei este liniara si completa, concentratia plasmatica poate fi calculata pe baza dozei de levetiracetam administrata pe cale orala, exprimata in mg/kg. De aceea nu este necesara monitorizarea concentratiei plasmatice a levetiracetamului.

Atat la adulti cat si la copii, s-a observat o corelatie semnificativa intre concentratia plasmatica si cea de la nivelul secretiei salivare (raport concentratie salivara/ concentratie plasmatica cuprins intre 1 si 1,7 pentru comprimate si la 4 ore dupa administrarea solutiei orale).

Adulti si adolescenti

Absorbtie

Levetiracetamul este rapid absorbit dupa administrare orala. Biodisponibilitatea dupa administrarea orala este apropiata de 100%.

Concentratia plasmatica maxima (Cmax) se obtine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obtine dupa 2 zile de administrare, de doua ori pe zi.

Concentratia plasmatica maxima (Cmax) atinge valoarea de 31 μg/ml, respectiv 43 μg/ml, dupa administrarea unei doze de 1000 mg o data pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.

Cantitatea absorbita nu depinde de doza si nu este modificata de ingestia de alimente.

Distributie

Nu exista date privind distributia tisulara la om.

Atat levetiracetamul cat si metabolitul sau principal nu se leaga semnificativ de proteinele plasmatice (mai mic de 10%). Volumul de distributie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare apropiata de volumul total al apei in organism.

Metabolizare

Levetiracetamul nu este metabolizat in proportie mare la om. Calea metabolica principala (24% din doza administrata) este reprezentata de hidroliza enzimatica a gruparii acetamida. Producerea metabolitului principal, ucb L057, nu se realizeaza la nivelul citocromului hepatic P450. Hidroliza gruparii acetamida a fost observata intr-un numar mare de tesuturi, inclusiv celulele sanguine.

Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Au fost identificati alti doi metaboliti de importanta minora. Unul dintre acestia s-a obtinut prin hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doza), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9% din doza).

Alti metaboliti neidentificati reprezinta aproximativ 0,6% din doza.

Nu s-a observat o interconversie enantiomerica in vivo intre levetiracetam si metabolitul sau principal.

In vitro s-a observat ca levetiracetam si metabolitul sau principal nu inhiba activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 si 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 si UGT1A6) si epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenteaza in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.

In culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2, SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determina o usoara inductie a CYP2B6 si CYP3A4. Datele in vitro si datele despre interactiunile in vivo referitoare la anticonceptionale orale, digoxina si warfarina indica faptul ca nu este de asteptat o inductie enzimatica semnificativa in vivo. De aceea, interactiunea levetiracetamului cu alte substante sau invers este putin probabila.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare la adult, este de 7±1 ore si nu variaza in functie de doza, cale de administrare sau administrarea de doze repetate. Clearance-ul mediu al levetiracetamului este de 0,96 ml/min si kg.

Calea principala de eliminare este prin urina, reprezentand aproximativ 95% din doza (aproximativ 93% se excreta in primele 48 ore). Excretia prin materiile fecale reprezinta aproximativ 0,3% din doza.

Excretia urinara cumulata, a levetiracetamului si a metabolitului sau principal, reprezinta aproximativ 66%, respectiv 24% din doza, in primele 48 ore.

Clearance-ul renal al levetiracetamului si al ucb L057 este 0,6 si respectiv 4,2 ml/min si kg, indicand faptul ca levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulara, cu o reabsorbtie tubulara ulterioara si ca metabolitul principal este excretat atat prin filtrare glomerulara cat si prin secretie tubulara activa. Eliminarea levetiracetamului este corelata cu clearance-ul creatininei.

Varstnici

La varstnici, timpul de injumatatire plasmatica creste cu aproximativ 40% (10 pana la 11 ore), din cauza scaderii functiei renale la acesti pacienti (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

Eliminarea levetiracetamului si a metabolitului sau principal este corelata cu clearance-ul creatininei. In consecinta, la pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa (vezi pct. 4.2) se recomanda ajustarea dozei zilnice de intretinere de levetiracetam in functie de clearance-ul creatininei.

La pacientii cu boala renala in stadiu final anuric, timpul de injumatatire plasmatica a fost de aproximativ 25 de ore in perioada dintre doua sedinte de dializa si de 3,1 ore in cadrul aceleiasi sedinte de dializa.

Procentul de eliminare a levetiracetamului a fost de 51% in cadrul unei sedinte de dializa cu durata de 4 ore.

Insuficienta hepatica

La subiectii cu insuficienta hepatica usoara si moderata, nu s-au observat modificari semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiectilor cu insuficienta hepatica severa, clearance- ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50%, ca urmare a insuficientei renale concomitente (vezi pct 4.2)

Copii si adolescenti

Copii (4 - 12 ani)

Dupa administrarea orala a unei doze unice (20 mg/kg) la copiii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de injumatatire plasmatica al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat in functie de greutate a fost cu aproximativ 30% mai mare decat la adultii cu epilepsie.

Dupa administrarea de doze repetate (20 pana la 60 mg/kg si zi) la copii cu epilepsie (cu varsta cuprinsa intre 4 si 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) se obtine la 0,5 pana la 1 ora de la administrare. S-a observat o crestere liniara si proportionala cu doza a Cmax si a ASC. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul aparent a fost de 1,1 ml/min si kg.

Sugari si copii (cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 4 ani)

Dupa administrarea la copii cu epilepsie (1 luna - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din solutia orala 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentratia plasmatica maxima (Cmax) s-a obtinut la aproximativ 1 ora de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de injumatatire plasmatica mai scurt (5,3 ore) fata de adulti (7,2 ore) si un clearance mai rapid (1,5 ml/min si kg) decat la adulti (0,96 ml/min si kg).

Intr-o analiza farmacocinetica populationala, efectuata la pacientii cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 16 ani, greutatea corporala a fost corelata semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut proportional cu cresterea greutatii) si cu volumul aparent de distributie. De asemenea, varsta a avut o influenta asupra ambilor parametri. Acest efect a fost mai pronuntat la copiii mai mici si s-a redus cu inaintarea in varsta, devenind nesemnificativ in jurul varstei de 4 ani.

In ambele analize farmacocinetice populationale, a existat o crestere de aproximativ 20% a clearance- ului aparent al levetiracetamului, atunci cand a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic.

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice au aratat, pe baza studiilor conventionale de siguranta farmacologica, genotoxicitate si carcinogenitate, ca nu exista un risc special la om, privind acest medicament.

Reactiile adverse neobservate in studiile clinice dar observate in cadrul experimentelor efectuate la sobolan si, in proportie mai mica, la soarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om si cu posibila relevanta clinica, au fost modificari hepatice indicand un raspuns adaptativ, cum sunt: crestere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulara, infiltrare grasa si crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice.

Nu au fost observate reactii adverse asupra fertilitatii si functiei de reproducere la masculii si femelele de sobolan in cazul administrarii de doze de pana la 1800 mg/kg si zi (de 6 ori doza zilnica maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2 de suprafata corporala), atat la parinti cat si la generatia F1.

Au fost efectuate doua studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetala (DEF) la sobolani la care s-au administrat doze de 400, 1200 si 3600 mg/kg si zi. Numai intr-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg si zi a existat o scadere usoara a greutatii fetusilor, asociata cu o crestere limitata a modificarilor/anomaliilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalitatii embrionului si nicio crestere a incidentei malformatiilor. Valoarea la care nu se observa reactii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg si zi pentru femelele gestante de sobolan (de 12 ori doza zilnica maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2 de suprafata corporala) si de 1200 mg/kg si zi pentru fetusi.

Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetala au fost efectuate la iepuri la care s-au administrat doze de 200, 600, 800, 1200 si 1800 mg/kg si zi. Doza de 1800 mg/kg si zi a determinat o toxicitate materna marcata si o scadere a greutatii fetusilor, asociate cu o incidenta crescuta a fetusilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observa reactii adverse a fost mai mic de 200 mg/kg si zi pentru femele si de 200 mg/kg si zi pentru fetusi (echivalenta cu doza zilnica maxima recomandata la om exprimata in mg/m2 de suprafata corporala).

Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- si postnatala a fost efectuat la sobolani, utilizand doze de levetiracetam de 70, 350 si 1800 mg/kg si zi. Valoarea la care nu se observa reactii adverse a fost ≥ 1800 mg/kg si zi pentru femelele F0 si pentru supravietuirea, cresterea si dezvoltarea puilor F1 pana la intarcare (de 6 ori doza zilnica maxima recomandata la om exprimata in mg/m2 de suprafata corporala).

Studiile efectuate la nou-nascutii si puii de caine si sobolan cu doze de pana la 1800 mg/kg si zi (de 6 – 17 ori doza zilnica maxima recomandata la om exprimata in mg/m2 de suprafata corporala), au demonstrat ca nu au fost observate reactii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.