Levitra 10mg, 4 comprimate, Bayer

Indicatii
Tratamentul disfunctiei erectile la barbati adulti. Disfunctia erectila reprezinta incapacitatea de a obtine sau de a mentine o erectie a penisului suficienta pentru o performanta sexuala satisfacatoare.

Pentru ca Levitra sa fie eficace, este necesara stimulare sexuala.

Dozaj
Doze

Utilizare la barbati adulti

Doza recomandata este de 10 mg administrata cand este necesar, cu aproximativ 25-60 minute inainte de activitatea sexuala. In functie de eficacitate si tolerabilitate doza poate fi crescuta la 20 mg sau scazuta la 5 mg. Doza maxima recomandata este de 20 mg. Frecventa maxima de administrare recomandata este de o data pe zi. Levitra poate fi administrata cu sau fara alimente. Debutul actiunii poate fi intarziat in cazul administrarii cu un pranz bogat in lipide. (vezi pct 5.2).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici (cu varsta de 65 ani si peste)

Ajustarea dozelor nu este necesara la persoanele in varsta. Cu toate acestea, o crestere la o doza maxima de 20 mg trebuie facuta cu prudenta in functie de tolerabilitatea individuala (vezi pct. 4.4 si 4.8)

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara si moderata (scor Child-Pugh A-B) trebuie administrata o doza initiala de 5 mg. In functie de eficacitate si tolerabilitate, doza poate fi apoi crescuta. Doza maxima recomandata la pacienti cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh B) este 10 mg (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata.

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic decat 30 ml/min), trebuie administrata o

doza initiala de 5 mg. Pe baza tolerabilitatii si eficacitatii doza poate fi crescuta la 10 mg si 20 mg.

Copii si adolescenti

Levitra nu este indicata pentru utilizare la persoanele cu varsta sub 18 ani. Nu exista nicio indicatie relevanta pentru utilizarea Levitra la copii.

Utilizare la pacienti tratati concomitent cu alte medicamente Utilizarea concomitenta cu inhibitori ai CYP3A4

Atunci cand se administreaza in asociere cu inhibitori CYP3A4, ca eritromicina sau claritromicina, doza de vardenafil nu trebuie sa depaseasca 5 mg (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Administrare orala.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Administrarea concomitenta a vardenafilului cu nitrati sau donori de oxid nitric (cum este nitritul de

amil), in orice forma farmaceutica, este contraindicata (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Levitra este contraindicata la pacientii care au avut episoade de pierdere a vederii la un ochi ca urmare a neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), indiferent daca acest episod are sau nu legatura cu o administrare anterioara de inhibitori de fosfodiesteraza de tip 5 (PDE5) (vezi pct. 4.4).

In general, medicamentele pentru tratamentul disfunctiei erectile nu trebuie administrate la barbatii la care activitatea sexuala nu este recomandata (de exemplu pacienti cu afectiuni cardiovasculare severe cum sunt angina instabila sau insuficienta cardiaca severa [New York Heart Association III sau IV]).

Siguranta administrarii vardenafilului nu a fost studiata la urmatoarele subgrupe de pacienti, ca urmare utilizarea medicamentului fiind contraindicata pana cand sunt disponibile informatii suplimentare:

insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C),

afectiuni renale in stadiul final, care necesita dializa,

hipotensiune arteriala (presiunea arteriala mai mic decat 90/50mmHg),

antecedente recente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic (in ultimele 6 luni),

angina instabila si afectiuni retiniene ereditare degenerative cunoscute cum este retinita

pigmentara.

Administrarea concomitenta a vardenafilului cu inhibitorii potenti ai CYP3A4 - ketoconazol si itraconazol (forme cu administrare orala) este contraindicata la barbatii cu varsta peste 75 ani.

Administrarea concomitenta a vardenafilului cu inhibitori de proteaza HIV cum sunt ritonavir si indinavir este contraindicata, deoarece sunt inhibitori foarte potenti ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) .

Administrarea concomitenta de inhibitori ai PDE5, inclusiv vardenafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, precum riociguat, este contraindicata deoarece poate determina hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct. 4.5).

Atentionari

Pentru a diagnostica disfunctia erectila si a determina eventualele cauze subiacente trebuie efectuate anamneza pacientului si o examinare fizica inainte de a lua in considerare un tratament farmacologic.

Inainte de initierea oricarui tratament pentru disfunctia erectila, medicul trebuie sa evalueze statusul cardiovascular al pacientilor, deoarce exista un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuala (vezi pct. 4.3). Vardenafilul are proprietati vasodilatatoare, determinand scaderi usoare si tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct 5.1). Pacientii cu obstructie a caii de ejectiei a ventriculului stang cum ar fi stenoza aortica si stenoza subaortica hipertrofica idiopatica pot fi sensibili la actiunea vasodilatatatoarelor, inclusiv la inhibitorii de 5-fosfodiesteraza.

Au fost raportate in asociere temporala cu vardenafil efecte cardiovasculare grave, incluzand moarte subita, tahicardie, infarct miocardic, tahiaritmie ventriculara, angina pectorala si afectiuni vasculare cerebrale (inclusiv accident vascular ischemic tranzitoriu si hemoragie cerebrala). Majoritatea pacientilor la care au fost semnalate aceste evenimente aveau factori de risc cardiovascular preexistenti. Cu toate acestea, nu se poate stabili definitiv daca aceste evenimente sunt relationate cu acesti factori de risc, cu vardenafil, cu activitatea sexuala sau cu o combinatie a acestor factori.

Medicamentele pentru tratamentul disfunctiei erectile trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu deformari anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza cavernoasa sau boala Peyronie) sau la pacientii cu afectiuni care pot predispune la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

Nu au fost studiate siguranta si eficacitatea la asocierea Levitra comprimate filmate cu Levitra comprimate orodispersabile sau cu alte tratamente pentru disfunctia erectila. Ca urmare, nu este recomandata folosirea acestor asocieri.

Tolerabilitatea dozei maxime de 20 mg poate fi mai redusa la pacientii varstnici (cu varsta de 65 de ani

si peste) (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Utilizarea concomitenta a alfa-blocantelor

Utilizarea concomitenta a alfa-blocantelor si a vardenafil poate conduce la hipotensiune arteriala simptomatica la anumiti pacienti, ambele fiind vasodilatatoare. Tratamentul concomitent va fi initiat doar in cazul in care pacientul este stabil in cadrul terapiei cu alfa-blocante. La acei pacienti care sunt stabili in cadrul terapiei cu alfa-blocante, administrarea de vardenafil se va incepe cu cea mai mica doza de initiere recomandata – 5 mg comprimate filmate. Vardenafil poate fi administrat oricand cu tamsulosin sau cu alfuzosin. In cazul altor alfa-blocante, atunci cand acestea sunt prescrise simultan cu vardenafil, administrarea alfa-blocantelor trebuie sa se faca la un interval de timp dupa vardenafil (vezi pct. 4.5). La pacientii care deja iau o doza optima de vardenafil, terapia cu alfa-blocante se initiaza cu dozele minime. Cresterea treptata a dozei de alfa-blocant se poate asocia cu scaderea tensiunii arteriale la pacientii care iau vardenafil.

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor CYP3A4

Administrarea concomitenta a vardenafilului cu inhibitori potenti ai CYP3A4 itraconazol si ketoconazol (forme orale) trebuie evitata, doarece in cazul asocierii acestor medicamente se ating concentratii plasmatice foarte mari de vardenafil (vezi pct. 4.5 si 4.3).

Poate fi necesara ajustarea dozei de vardenafil in cazul in care inhibitori moderati ai CYP3A4, ca eritromicina si claritromicina, sunt administrati concomitent (vezi pct. 4.5 si 4.2).

Se asteapta ca administrarea concomitenta de grapefruit sau de suc de grapefruit sa determine cresterea concentratiei plasmatice a vardenafilului. Aceasta asociere trebuie evitata (vezi pct. 4.5).

Efect asupra intervalului QTc

Administrarea de doze unice de 10 mg si 80 mg vardenafil a demonstrat prelungirea intervalului QTc cu o medie de 8 msec si respectiv 10 msec. Administrarea de doze unice de 10 mg vardenafil concomitent cu 400 mg gatifloxacina, o substanta activa cu efect comparabil asupra intervalului QT, a aratat un efect aditiv asupra duratei QTc de 4 msec, comparativ cu administrarea fiecarei substante active in monoterapie. Impactul clinic al acestor modificari la nivelul intervalului QT este necunoscut (vezi pct. 5.1).

Impactul clinic al acestor modificari este necunoscut si nu poate fi generalizat la toti pacientii, pentru toate circumstantele, aceasta depinzand de factorii individuali de risc care pot exista la orice pacient, in orice moment. Medicamentele care prelungesc intervalul QTc, inclusiv vardenafil, vor fi evitate la pacientii care prezinta factori de risc relevant cum ar fi hipokaliemie, prelungire congenitala a intervalului QT sau administrarea concomitenta de medicamente antiaritmice de clasa IA (cum ar fi chinidina, procainamida) sau de clasa III (cum ar fi amiodarona, sotalolul).

Efect asupra vederii

In legatura cu administrarea de Levitra sau de alti inhibitori de 5-PDE au fost raportate pierderea tranzitorie a vederii si episoade de neuropatie optica anterioara ischemica non-arteritica (NAION). Analizele datelor observationale sugereaza un risc crescut de NAION acuta la barbatii cu disfunctie erectila dupa expunere la inhibitorii 5-PDE cum sunt vardenafil, tadalafil si sildenafil (vezi pct. 4.8). Deoarece acest lucru poate fi relevant pentru toti pacientii expusi la vardenafil, pacientul trebuie avertizat ca, in cazul in care se instaleaza pierderea brusca a vederii, trebuie sa opreasca administrarea Levitra si sa se adreseze imediat unui medic (vezi pct. 4.3).

Efect asupra sangerarii

Studiile in vitro pe trombocite umane indica faptul ca vardenafilul nu are efect antiagregant plachetar in monoterapie, dar la concentratii mari (mai mari decat cele terapeutice), vardenafilul potenteaza efectul antiagregant al donorului de oxid nitric, nitroprusiatul de sodiu. La om, vardenafilul administrat in monoterapie sau in asociere cu acidul acetilsalicilic nu are efect asupra timpului de sangerare (vezi pct. 4.5). Nu exista informatii disponibile privind siguranta administrarii vardenafilului la pacientii cu tulburari de coagulare sau ulcer peptic activ. Ca urmare, la acesti pacienti vardenafilul trebuie administrat numai dupa evaluarea atenta a raportului beneficiu/risc.

Interactiuni
Efectele altor medicamente asupra vardenafilului Studii in vitro

Vardenafilul este metabolizat predominant de catre enzimele hepatice cum este izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) si in masura mai mica de catre izoenzimele CYP3A5 si CYP2C. Astfel, inhibitorii acestor enzime pot reduce clearance-ul vardenafilului.

Studii in vivo

Administrarea concomitenta a inhibitorului de proteaza HIV, indinavir (800 mg de trei ori pe zi), un inhibitor potent al CYP 3A4, cu vardenafil (10 mg comprimate filmate) a determinat cresterea de 16 ori a ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp) a vardenafilului si de 7 ori a Cmax (concentratia plasmatica maxima) a vardenafilului. La 24 ore, concentratiile plasmatice ale vardenafilului au scazut la aproximativ 4% din concentratia plasmatica maxima a vardenafilului (Cmax).

Administrarea concomitenta de vardenafil cu ritonavir (administrat 600 mg de doua ori pe zi) a determinat cresterea de 13 ori a concentratiei maxime de vardenafil Cmax si o crestere de 49 de ori a ASC0-24 cand a fost administrat concomitent cu vardenafil 5 mg. Interactiunea este o consecinta a blocarii metabolizarii hepatice a vardenafilului de catre ritonavir, un inhibitor foarte potent al CYP3A4, care inhiba de asemenea si CYP2C9. Ritonavirul prelungeste semnificativ timpul de injumatatire al vardenafilului pana la 25,7 ore (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitenta de ketoconazol (200 mg), un inhibitor potent al CYP3A4 cu vardenafil

(5 mg) a determinat cresterea de 10 ori a ASC a vardenafilului si de 4 ori a Cmax (vezi pct. 4.4).

Desi nu au fost realizate studii specifice de interactiune medicamentoasa, este de asteptat ca administrarea concomitenta a altor inhibitori potenti ai CYP3A4 (cum este itraconazol) sa determine concentratii plasmatice de vardenafil comparabile cu cele produse de ketoconazol. Trebuie evitata utilizarea concomitenta a vardenafilului cu inhibitori potenti ai CYP3A4 cum sunt itraconazol si ketoconazol (forme orale) (vezi pct. 4.3 si 4.4). Administrarea concomitenta a vardenafil cu inhibitorii potenti ai CYP3A4 - ketoconazol si itraconazol (forme cu administrare orala) este contraindicata la barbatii cu varsta peste 75 ani (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitenta a eritromicinei (500 mg de trei ori pe zi), un inhibitor CYP3A4, cu vardenafil (5 mg) a determinat cresterea de 4 ori a ASC si de 3 ori a Cmax a vardenafilului. Cu toate ca nu s-a realizat un studiu specific de interactiune, se poate considera ca administrarea concomitenta a claritromicinei determina efecte similare asupra ASC si Cmax ale vardenafilului. Cand este administrat concomitent cu inhibitori moderati CYP3A4 ca eritromicina sau claritromicina, poate fi necesara ajustarea dozei de vardenafil (vezi pct. 4.2 si 4.4). In cazul administrarii concomitente cu vardenafil (20 mg) la voluntari sanatosi, cimetidina (400 mg de doua ori pe zi), un inhibitor non-specific al citocromului P450, nu a avut efect asupra ASC si Cmax ale vardenafilului.

Sucul de grapefruit fiind un inhibitor slab al CYP3A4 la nivelul peretelui intestinului subtire, poate

determina cresterea moderata a concentratiilor plasmatice ale vardenafilului (vezi pct. 4.4).

Farmacocinetica vardenafilului (20 mg) nu a fost afectata de administrarea concomitenta cu antagonistul receptorilor H2, ranitidina (150 mg de doua ori pe zi), cu digoxina, warfarina, glibenclamida, alcoolul etilic (media concentratiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic, de 73 mg/dl) sau cu doze unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu).

Desi nu au fost realizate studii specifice de interactiune pentru toate medicamentele, analiza farmacocinetica a populatiei a demonstrat ca urmatoarele medicamente administrate concomitent cu vardenafilul nu au efect asupra farmacocineticii acestuia: acidul acetilsalicilic, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IEC), blocantele beta-adrenergice, inhibitorii slabi ai CYP3A4, diureticele si antidiabeticele (sulfoniluree si metformina).

Efectul vardenafilului asupra altor medicamente

Nu exista date privind interactiunea dintre vardenafil si inhibitori non-specifici ai fosfodiesterazei,

cum sunt teofilina sau dipiridamolul.

Studii in vivo

Intr-un studiu efectuat la 18 barbati sanatosi, nu a fost observata potentarea efectului hipotensiv al nitroglicerinei administrate sublingual (0,4 mg) in cazul administrarii vardenafil (10 mg) la diferite intervale de timp (1-24 ore) inainte de administrarea dozei de nitroglicerina. La subiecti sanatosi, de varsta medie, efectul de scadere a tensiunii arteriale a nitratilor administrati sublingual (0,4 mg), luati la 1-4 ore dupa administrarea de vardenafil a fost potentata de o doza de 20 mg vardenafil comprimate filmate. Acest efect nu a fost observat cand a fost administrata o doza de 20 mg vardenafil comprimate filmate cu 24 de ore inainte de nitroglicerina. Totusi, nu exista informatii privind posibila potentare a efectului hipotensiv al nitratilor de catre vardenafil la pacienti, de aceea administrarea concomitenta este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Nicoradil este o substanta cu actiune si compozitie hibrida, de deschizator al canalelor de potasiu si nitrat. Datorita componentei nitrat, nicoradil are potentialul de a interactiona cu vardenafilul.

Pentru ca monoterapia cu alfa-blocante poate determina scaderea marcata a tensiunii arteriale, determinand in mod special hipotensiune arteriala posturala si sincopa, au fost facute studii de

interactiune ale acestora cu vardenafilul. In doua studii efectuate la voluntari sanatosi normotensivi, carora li s-a administrat tamsulozin sau terazosin, a fost raportata hipotensiune arteriala (in unele cazuri simptomatica) la un numar semnificativ de subiecti, dupa administrarea concomitenta de vardenafil. La subiectii tratati cu terazosin a fost observata hipotensiune arteriala mai frecvent atunci cand au fost administrate simultan vardenafil si terazosin decat atunci cand administrarea s-a facut la un interval de 6 ore.

Pe baza rezultatelor studiilor de interactiune cu vardenafil la pacienti cu hiperplazie benigna de prostata (HBP) ce erau tratati cu tamsulozin, terazosin sau alfuzosin:

Cand s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) in doze de 5, 10 sau 20 mg pe fondul unui tratament de intretinere cu tamsulozin, nu a fost remarcata nicio scadere simptomatica a tensiunii arteriale, desi 3 din cei 21 de pacienti tratati au avut episoade trecatoare de tensiune arteriala sistolica mai mica de 85 mmHg.

Cand doza de 5 mg de vardenafil (comprimate filmate) a fost administrata simultan cu o doza de 5 sau 10 mg de terazosin, 1 din 21 de pacienti a manifestat hipotensiune arteriala posturala simptomatica. Cand intre administrarea dozei de 5 mg vardenafil si doza de terazosin a existat o diferenta de 6 ore, nu s-a observat hipotensiune arteriala.

Cand s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) in doze de 5 sau 10 mg concomitent cu terapia preexistenta stabilizata cu alfuzosin, comparativ cu placebo, nu a fost remarcata nicio scadere simptomatica a tensiunii arteriale.

Astfel, tratamentul concomitent trebuie initiat doar daca starea pacientului este stabilizata sub terapia cu alfa-blocante. La acesti pacienti, care sunt stabili sub tratament cu alfa-blocante, administrarea vardenafilului trebuie initiata cu cea mai mica doza recomandata, de 5 mg. Levitra poate fi administrata in orice moment fata de administrarea tamsulozin sau alfuzosin. In cazul altor alfa- blocante este necesar un interval de timp intre administrarea acestora si vardenafil, daca acesta este prescris concomitent (vezi pct. 4.4).

Nu au fost observate interactiuni semnificative in cazul in care warfarina (25 mg), care este metabolizata de CYP2C9, sau digoxina (0,375 mg) au fost administrate concomitent cu vardenafil (20 mg comprimate filmate). Biodisponibilitatea relativa a glibenclamidei (3,5 mg) nu a fost afectata de administrarea concomitenta cu vardenafil (20 mg). Intr-un studiu specific, la pacienti hipertensivi,

in care vardenafilul (20 mg) a fost administrat concomitent cu nifedipina cu eliberare lenta (30 mg sau 60 mg), a existat o reducere suplimentara, de 6 mmHg, a tensiunii arteriale sistolice in decubit dorsal si o reducere de 5 mmHg a tensiunii arteriale diastolice in decubit dorsal, insotite de cresterea cu 4 batai/minut a frecventei cardiace.

In cazul administrarii vardenafilului (20 mg comprimate filmate) concomitent cu alcoolul etilic (media concentratiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic, de 73 mg/dl), vardenafilul nu a potentat efectele alcoolului etilic asupra tensiunii sanguine si frecventei cardiace, iar farmacocinetica vardenafilului nu a fost alterata.

Vardenafilul (10 mg) nu a potentat cresterea timpului de sangerare determinata de acidul acetilsalicilic (2 x 81 mg).

Riociguat

Studiile preclinice au aratat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale in cazul administrarii concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. In cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o crestere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. In cadrul populatiei studiate nu s-a evidentiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrari concomitente. Administrarea concomitenta de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv vardenafil, este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Sarcina
Nu este indicata utilizarea Levitra la femei. Nu exista studii cu vardenafil la gravide. Nu exista date disponibile cu privire la fertilitate.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Deoarece in cadrul studiilor clinice cu vardenafil s-au raportat ameteli si tulburari de vedere, pacientii trebuie sa fie atenti la felul in care reactioneaza la administrarea Levitra inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In cadrul studiilor clinice, reactiile adverse raportate in cazul administrarii Levitra comprimate filmate sau Levitra 10 mg comprimate orodispersabile au fost, in general, tranzitorii si usoare pana la moderate. Cea mai frecventa reactie adversa raportata, care apare la ≥ 10% dintre pacienti, este cefaleea.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse sunt enumerate in functie de conventia MedDRA legata de frecventa: foarte frecvente (mai mare sau egal decat 1/10), frecvente (mai mare sau egal decat 1/100 si mai mic decat 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal decat 1/1000 si mai mic decat 1/100), rare (mai mare sau egal decat 1/10000 si mai mic decat 1/1000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

S-au raportat urmatoarele reactii adverse:

Descrierea reactiilor adverse selectate

In cadrul studiilor clinice si din raportarile spontane ulterioare punerii pe piata au fost raportate hemoragie peniana, hematospermie si hematurie in timpul utilizarii tuturor inhibitorilor PDE5, inclusiv vardenafil.

La o doza de 20 mg Levitra comprimate filmate, pacientii in varsta (≥ 65 ani) au avut cu frecventa mai mare cefalee (16,2% fata de 11,8%) si ameteli (3,7% fata de 0,7%) comparativ cu pacientii tineri (mai mic decat 65 ani). In general, incidenta reactiilor adverse (in special „ameteli") s-a dovedit a fi usor mai mare la pacientii cu antecedente de hipertensiune arteriala.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In studii cu doza unica efectuate la voluntari, doze de vardenafil (comprimate filmate) de pana la 80 mg pe zi au fost tolerate fara aparitia de reactii adverse severe.

In cazul administrarii vardenafilului in doze mai mari si mai frecvent decat regimul de doze recomandat (40 mg comprimate filmate de doua ori pe zi) au fost raportate cazuri de dureri lombare severe. Acestea nu au fost asociate cu toxicitate musculara sau neurologica.

In caz de supradozaj, daca este necesar, trebuie instituite masurile standard de sustinere. Nu este de asteptat ca dializa renala sa accelereze clearance-ul, deoarece vardenafilul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si nu se elimina semnificativ prin urina.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: preparate urologice, medicamente pentru tratamentul disfunctiei erectile, codul ATC: G04BE09.

Vardenafilul este un medicament administrat pe cale orala pentru imbunatatirea functiei erectile la barbatii cu disfunctie erectila. In conditii naturale, cu stimulare sexuala, reface functia erectila afectata, prin cresterea fluxului sanguin catre penis.

Erectia penisului este un proces hemodinamic. In timpul stimularii sexuale este eliberat oxid nitric. Acesta activeaza enzima guanilatciclaza determinand o valoare crescuta a guanozinmonofosfatului ciclic (GMPc) in corpul cavernos. Acesta determina relaxarea muschilor netezi, permitand cresterea fluxului sanguin in penis. Cantitatea de GMPc este determinata de rata sintezei mediata de guanilat ciclaza si de rata degradarii mediata de catre fosfodiesterazele (PDEs) care hidrolizeaza GMPc.

Vardenafilul este un inhibitor potent si selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), cea mai importanta PDE in corpul cavernos la om. Vardenafilul creste mult efectul oxidului nitric endogen in corpul cavernos prin inhibarea PDE5. Cand este eliberat oxidul nitric ca raspuns la stimularea sexuala, inhibarea PDE5 de catre vardenafil determina cresterea valorilor GMPc din corpul cavernos. Astfel, este necesara stimulare sexuala pentru ca vardenafilul sa aiba efecte terapeutice benefice.

Studiile in vitro au demonstrat ca vardenafilul actioneaza mai puternic asupra PDE5 decat asupra altor fosfodiesteraze cunoscute (de 15 ori mai mult decat asupra PDE6, de 130 ori mai mult decat asupra PDE1, de 300 ori mai mult decat asupra PDE11 si de 1000 de ori mai mult decat asupra PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 si PDE10).

In cadrul unui studiu de pletismografie peniana (RigiScan), vardenafilul administrat in doza de 20 mg, la unii barbati, a determinat erectii considerate suficiente pentru penetrare (60% rigiditate prin RigiScan) inca din primele 15 minute dupa administrare. Raspunsul global la vardenafil al acestor pacienti a devenit semnificativ statistic, comparativ cu placebo, la 25 minute dupa administrare.

Vardenafilul determina scaderi usoare si tranzitorii ale tensiunii arteriale care, in majoritatea cazurilor, nu determina efecte clinice. Media scaderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice in decubit dorsal dupa administrarea a 20 mg si 40 mg vardenafil a fost de - 6,9 mmHg pentru doza de 20 mg, respectiv de - 4,3 mmHg pentru 40 mg vardenafil, comparativ cu placebo. Aceste efecte corespund efectelor vasodilatatoare ale inhibitorilor PDE5 si se datoreaza, probabil, cresterii valorilor cGMP in celulele musculare netede din peretele vascular. Doze orale unice si multiple de vardenafil de pana la 40 mg nu au determinat modificari clinice relevante ale ECG la voluntarii sanatosi de sex masculin.

Un studiu clinic cu doza unica, dublu-orb, incrucisat, randomizat, cu 59 barbati sanatosi, a comparat efectul asupra intervalului QT al vardenafilului (10 mg si 80 mg), sildenafilului (50 mg si 400 mg) si placebo. A fost inclusa pentru control activ intern moxifloxacina (400 mg). Efectele asupra intervalulului QT au fost masurate la o ora dupa administrare (tmax mediu pentru vardenafil).

Obiectivul acestui studiu a fost sa excluda un efect mai mare de 10 msec (astfel incat sa se demonstreze lipsa efectului) pentru o doza unica de 80 mg vardenafil administrata oral asupra intervalului QTc comparativ cu placebo, masurata prin schimbarea in formula de corectie Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) fata de linia de baza si la o ora dupa administrare. Rezultatele pentru vardenafil au aratat o crestere in QTc (Fridericia) de 8 msec (II 90%: 6-9) si de 10 msec (II 90% 8-11) pentru doze de 10 si 80 mg comparativ cu placebo si o crestere de 4 msec (II 90%: 3-6) si 6 msec (II 90%: 4-7) pentru doze de 10 si 80 mg comparativ cu placebo la o ora dupa administrare. La tmax, doar schimbarea medie a QTcF pentru vardenafil 80 mg a fost in afara limitei stabilite (media 10 msec, II 90% 8-11).

Cand se utilizeaza formule de corectie individuala, nicio valoare nu este in afara limitei.

Intr-un studiu separat dupa punerea pe piata, la 44 voluntari sanatosi, doze unice de 10 mg vardenafil sau 50 mg sildenafil au fost administrate concomitent cu 400 mg gatifloxacina, un medicament cu efect comparabil asupra intervalului QT. Atat vardenafilul cat si sildenafilul au prezentat un efect de prelungire a intervalului QTc Fridericia de 4 msec (vardenafil), respectiv 5 msec (sildenafil), comparativ cu fiecare medicament administrat singur. Impactul clinic al acestor modificari la nivelul intervalului QT este necunoscut.

Informatii suplimentare din studii clinice cu vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile Eficacitatea si siguranta vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile au fost demonstrate in mod separat intr-un grup populational mare, in doua studii care au inclus 701 pacienti randomizati, cu disfunctie erectila, carora li s-a administrat tratament timp de pana la 12 saptamani. Distributia pacientilor in subgrupuri predefinite a cuprins pacienti varstnici (51%), pacienti cu antecedente de diabet zaharat (29%), dislipidemie (39%) si hipertensiune arteriala (40%).

In datele globale obtinute din cele doua studii clinice efectuate cu vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile, scorurile IIEF-EF au fost semnificativ mai mari atunci cand s-a administrat vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile, comparativ cu placebo.

Un procent de 71% din toate incercarile de a avea un act sexual, raportate in studiile clinice, au prezentat succes la penetrare, comparativ cu 44% din toate incercarile in grupul la care s-a administrat placebo. Aceste rezultate au fost reflectate, de asemenea, in subgrupuri, la pacienti varstnici (65%), la pacienti cu antecedente de diabet zaharat (63%), pacienti cu antecedente de dislipidemie (66%) si hipertensiune arteriala (70%) din toate incercarile raportate de avea un act sexual au prezentat succes la penetrare.

Aproximativ 63% din toate incercarile de a avea un act sexual, raportate in cazul administrarii vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile, au avut succes in ceea ce priveste mentinerea erectiei, comparativ cu aproximativ 26% din toate incercarile de a avea un act sexual in grupul controlat cu placebo. In subgrupurile predefinite, 57% (pacienti varstnici), 56% (pacienti cu antecedente de diabet zaharat), 59% (pacienti cu antecedente de dislipidemie) si 60% (pacienti cu antecedente de hipertensiune arteriala) din toate incercarile raportate in cazul administrarii vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile au prezentat succes in ceea ce priveste mentinerea erectiei.

Informatii suplimentare in studii clinice

In studiile clinice, vardenafilul a fost administrat la peste 17000 barbati cu disfunctie erectila (DE), cu varste cuprinse intre 18 si 89 ani, multi dintre acestia cu afectiuni multiple asociate. Peste 2500 de pacienti au fost tratati cu vardenafil o perioada mai mare sau egala cu 6 luni. Dintre acestia, 900 de pacienti au fost tratati pentru o perioada mai mare sau egala cu 1 an.

Au fost reprezentate urmatoarele grupuri de pacienti: pacienti varstnici (22%), cu hipertensiune arteriala (35%), diabet zaharat (29%), afectiuni cardiace ischemice si alte boli cardiovasculare (7%), afectiuni pulmonare cronice (5%), hiperlipidemie (22%), depresie (5%), prostatectomie radicala (9%). Urmatoarele grupe nu au fost bine reprezentate in studiile clinice: varstnici (75 ani, 2,4%) si pacienti

cu anumite afectiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii clinice la pacienti cu afectare a maduvei spinarii sau afectini ale SNC, insuficienta hepatica sau renala severa, la cei supusi interventiilor chirurgicale pelvine (cu exceptia prostatectomiei cu pastrarea ramurilor nervoase) traumatismelor sau radioterapiei si la cei cu dorinta redusa de relatii sexuale sau diformitati anatomice ale penisului.

In timpul studiilor pivot, tratamentul cu vardenafil (comprimate filmate) a determinat imbunatatirea functiei erectile, comparativ cu placebo. La un mic numar de pacienti care au incercat actul sexual la

4-5 ore dupa administrare, rata de succes a penetrarii si mentinerea erectiei au fost mult mai mari decat

la placebo.

In cadrul studiilor cu doza fixa (comprimate filmate) intr-o populatie larga de barbati cu disfunctie erectila, 68% (5 mg), 76% (10 mg) si 80% (20 mg) dintre pacienti au avut o penetratie de succes (SEP2), comparativ cu 49% la placebo, pe o perioada de studiu de trei luni. Capacitatea de a mentine erectia (SEP3) in aceasta populatie larga cu DE a fost de 53% (5 mg), 63% (10 mg) si 65% (20 mg), comparativ cu 29% la placebo.

In datele insumate din studiile principale de eficacitate, proportiile de pacienti, care au avut o penetrare de succes cu vardenafil, au fost urmatoarele: disfunctie erectila psihogena (77-87%), disfunctie erectila mixta (69-83%), disfunctii erectile organice (64-75%), varstnici (52-75%), afectiuni cardiace ischemice (70-73%), hiperlipidemie (62-73%), afectiuni pulmonare cronice (74-78%), depresie

(59-69%) si pacienti tratati concomitent cu antihipertensive (62-73%).

Intr-un studiu clinic la pacienti cu diabet zaharat, vardenafilul a imbunatatit semnificativ scorul functiei erectile, capacitatea de a obtine si mentine o erectie suficient de lunga pentru succesul unui act sexual normal si o rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg si

20 mg. Rata de raspuns pentru capacitatea de a obtine si mentine o erectie a fost de 61% si 49% la

10 mg si de 64% si 54% la 20 mg vardenafil, comparativ cu 36% si 23% la placebo, la pacienti care au

terminat cele trei luni de tratament.

Intr-un studiu clinic la pacienti post-prostatectomie, vardenafilul a imbunatatit semnificativ scorul functiei erectile, capacitatea de a obtine si mentine o erectie suficient de lunga pentru succesul unui act sexual si o rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg si 20 mg. Rata de raspuns pentru capacitatea de a obtine si mentine o erectie a fost de 47% si 37% la 10 mg si 48% si 34% la 20 mg vardenafil, comparativ cu 22% si 10% la placebo, la pacienti care au terminat cele trei luni de tratament.

Intr-un studiu clinic cu doze variabile la pacienti cu leziuni ale maduvei spinarii, vardenafil a imbunatatit semnificativ scorul functiei erectile, capacitatea de a obtine si mentine o erectie suficient de lunga pentru penetrare si rigiditate peniana in comparatie cu placebo. Numarul de pacienti care au revenit la un scor IIEF normal (≥ 26) a fost de 53% pentru vardenafil in comparatie cu 9% pentru placebo. Ratele de raspuns pentru capacitatea de a obtine si de a mentine erectia au fost de 76% si 59% pentru vardenafil in comparatie cu 41 si 22% pentru placebo, in cazul pacientilor care au urmat trei luni de tratament : aceste diferente au fost semnificative clinic si statistic (p mai mic decat 0,001).

Siguranta si eficacitatea vardenafilului s-au mentinut in studiile pe termen lung. Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in tratamentul disfunctiei erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti.

Proprietati farmacocinetice
Studiile de bioechivalenta au aratat ca vardenafil 10 mg comprimat orodispersabil nu este bioechivalent cu vardenafil 10 mg comprimate filmate. Prin urmare, forma orodispersabila nu trebuie utilizata ca echivalent la vardenafil 10 mg comprimate filmate.

Absorbtie

In cazul administrarii vardenafil comprimate filmate, vardenafilul este absorbit rapid, la unii barbati concentratiile plasmatice maxime realizandu-se inca din primele 15 minute dupa administrare orala. Totusi, in conditii de repaus alimentar, in 90% din cazuri, concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in 30-120 minute (cu o medie de 60 minute) de la administrare pe cale orala. Biodisponibilitatea orala absoluta medie este de 15%. Dupa administrarea pe cale orala a vardenafilului, ASC si Cmax cresc aproape proportional cu doza in intervalul de doze recomandat (5-20 mg).

Cand vardenafil comprimate filmate sunt administrate cu o masa bogata in lipide (continand 57% lipide), viteza absorbtiei este redusa, cu o crestere a tmax mediu de 1 ora si o reducere medie a Cmax de 20%. ASC a vardenafilului nu este afectata. Dupa o masa continand 30% lipide, viteza si marimea absorbtiei vardenafilului (tmax, Cmax si ASC) sunt neschimbate, comparativ cu administrarea in conditii de repaus alimentar.

Vardenafilul este absorbit rapid dupa administrarea Levitra 10 mg comprimate orodispersabile fara apa. Timpul median pentru atingerea Cmax a variat intre 45 si 90 minute si a fost similar sau usor intarziat (cu 8 pana la 45 minute), comparativ cu cel inregistrat in cazul administrarii de comprimate filmate. ASC medie a vardenafilului a crescut cu 21 pana la 29% (pacienti de varsta medie si varstnici cu DE) sau pana la 44% (subiecti sanatosi tineri) in cazul administrarii comprimatelor orodispersabile de 10 mg, comparativ cu administrarea de comprimate filmate, ca rezultat al absorbtiei orale locale a unei cantitati mici de medicament, la nivelul cavitatii bucale. Nu a existat o diferenta consistenta in ceea ce priveste Cmax intre comprimatele orodispersabile si comprimatele filmate.

La subiectii carora li se administreaza vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile impreuna cu o masa bogata in lipide nu s-a observat niciun efect asupra ASC si tmax al vardenafilului, in timp ce Cmax a fost redus cu 35% in conditiile prezentei alimentelor. Pe baza acestor rezultate, vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile poate fi luat cu sau fara alimente.

Daca vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile sunt administrate cu apa, ASC se reduce cu 29%, Cmax ramane nemodificata si tmax median este redus cu 60 minute, comparativ cu administrarea fara apa. Vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile trebuie administrate fara lichide.

Distributie

La starea de echilibru, volumul aparent de distributie mediu pentru vardenafil este 208 l, indicand distributie tisulara.

Vardenafilul si metabolitul sau principal (M1) se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 95% pentru vardenafil sau M1). In cazul vardenafil ca si al M1, legarea de proteine este independenta de concentratia totala a medicamentului.

Pe baza determinarii cantitatii de vardenafil in sperma subiectilor sanatosi la 90 minute dupa administrare, in sperma pacientilor nu poate sa apara o cantitate mai mare de 0,00012% din doza administrata.

Metabolizare

Vardenafilul din compozitia comprimatelor filmate este metabolizat in principal la nivel hepatic, de catre izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) si in proportie mai mica de catre izoenzimele CYP 3A5 si CYP P2C.

La om, singurul metabolit circulant principal (M1) rezulta din dezetilarea vardenafilului si este metabolizat ulterior, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 4 ore. Parti din M1 se afla sub forma de glucuronoconjungat in sistemul circulator. Metabolitul M1 are un profil

de selectivitate pentru fosfodiesteraza similar cu vardenafilul si o potenta, in vitro, pentru fosfodiesteraza de tip 5 de aproximativ 28% comparativ cu vardenafilul, contribuind la efectul terapeutic cu aproximativ 7%.

Valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare a vardenafilului la pacientii carora li s-a administrat Levitra 10 mg comprimate orodispersabile a fost cuprins intre 4 – 6 ore. Timpul de injumatatire prin eliminare al metabolitului M1 este cuprins intre 3 si 5 ore, similar medicamentului de origine.

Eliminare

Clearance-ul total al vardenafilului este de 56 l/ora, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 4-5 ore. Dupa administrare orala, vardenafilul este excretat sub forma de metaboliti predominant prin materiile fecale (aproximativ 91-95% din doza administrata) si intr-o masura mai mica prin urina (aproximativ 2-6% din doza administrata).

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienti

Varstnici

Clearance-ul hepatic al vardenafilului la voluntari varstnici sanatosi (≥ 65 ani) a fost redus, comparativ cu voluntarii sanatosi mai tineri (18-45 de ani). In medie, barbatii in varsta carora li s-a administrat vardenafil comprimate filmate au avut o ASC cu 52% mai mare si o Cmax cu 34% mai mare decat barbatii mai tineri (vezi pct. 4.2).

ASC si Cmax ale vardenafilului la pacientii varstnici (65 ani sau peste) carora li s-a administrat vardenafil comprimate orodispersabile au crescut cu 31 pana la 39%, respectiv cu 16 pana la 21%, comparativ cu pacientii cu varsta egala sau mai mica de 45 ani. Nu s-a demonstrat ca vardenafilul se acumuleaza in plasma la pacientii cu varsta egala sau mai mica de 45 ani sau cu varsta egala sau mai mare de 65 ani, ca urmare a administrarii vardenafil 10 mg comprimate orodispersabile, o data pe zi, timp de zece zile.

Insuficienta renala

La voluntari cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), farmacocinetica vardenafilului a fost similara cu cea de la grupul de control cu functie renala normala. La voluntari cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic decat 30 ml/min), ASC medie a crescut cu 21%, iar Cmax medie a scazut cu 23%, comparativ cu voluntarii fara insuficienta renala. Nu a fost observata o corelatie semnificativa statistic intre clearance-ul creatininei si expunerea la vardenafil (ASC si Cmax) (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica vardenafilului nu a fost studiata la pacientii care necesita dializa (vezi pct. 4.3).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh A si B), clearance-ul vardenafilului a fost redus in functie de gradul insuficientei hepatice. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara (Child-Pugh A), ASC si Cmax medii au crescut cu 17%, respectiv 22%, comparativ cu subiectii sanatosi din grupul de control. La pacientii cu insuficienta moderata (Child-Pugh B), ASC si Cmax medii au crescut cu 160%, respectiv 133%, comparativ cu subiectii sanatosi din grupul de control (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiata farmacocinetica vardenafilului la pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3).

Informatii suplimentare

Datele obtinute in vitro indica faptul ca efectele vardenafilului asupra substraturilor glicoproteinei P mai sensibile decat la digoxina nu pot fi excluse. Dabigatran etexilat este un exemplu pentru substraturi inalt sensibile de glicoproteina P intestinala.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere.