Indicatii
Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu boala Parkinson care prezinta fluctuatii motorii la sfarsitul intervalului de administrare si care nu pot fi stabilizati prin tratamentul cu levodopa/inhibitor de dopa decarboxilaza (DDC).
Dozaj
Doze
Valoarea optima a dozei zilnice trebuie determinata printr-o modificarea atenta a dozei de levodopa, la fiecare pacient. De preferinta, optimizarea dozei zilnice trebuie sa se faca utilizand una dintre cele
sapte concentratii disponibile ale comprimatelor (Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 75 mg/18,75 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 100 mg/25 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 125 mg/31,25 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 175 mg/43,75 mg/200 mg sau Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacapona).
Pacientii trebuie instruiti sa utilizeze numai un comprimat de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva pentru fiecare administrare. Pacientii care utilizeaza mai putin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili de a prezenta greata si varsaturi. Experienta referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de 200 mg este limitata, dar doza zilnica maxima recomandata pentru entacapona este de 2000 mg, prin urmare, doza maxima este de 10 comprimate pe zi in cazul administrarii Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 75 mg/18,75 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 100 mg/25 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 125 mg/31,25 mg/200 mg si Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg sunt echivalente cu o doza de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze zilnice de carbidopa, doza zilnica maxima recomandata in cazul administrarii Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 175 mg/43,75 mg/200 mg este de 8 comprimate pe zi, iar in cazul administrarii Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 200 mg/50 mg/200 mg este de 7 comprimate pe zi.
De obicei, Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva trebuie utilizat la pacientii tratati cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard si cu entacapona.
Cum se face trecerea pacientilor de la tratamentul cu medicamente care contin levodopa/inhibitor DDC (carbidopa sau benserazida) si entacapona sub forma de comprimate la terapia cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva
Pacientii tratati in prezent cu entacapona si levodopa/carbidopa sub forma de comprimate cu eliberare standard, in doze egale cu concentratiile comprimatelor de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva, pot fi trecuti direct la tratamentul cu comprimate de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva echivalente.
De exemplu, un pacient care utilizeaza un comprimat de levodopa/carbidopa 50 mg/12,5 mg impreuna cu un comprimat de entacapona 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi, in locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa si entacapona.
In cazul initierii tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva la pacientii tratati in prezent cu entacapona si levodopa/carbidopa in doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 50 mg/12,5 mg/200 mg (sau 75 mg/18,75 mg/200 mg sau 100 mg/25 mg/200 mg sau 125 mg/31,25 mg/200 mg sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg), doza de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva trebuie determinata prin ajustare atenta, pentru obtinerea unui raspuns clinic optim. Dupa initierea tratamentului, doza de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva trebuie ajustata pentru a corespunde, cat mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizata in prezent.
In cazul initierii tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva la pacientii tratati in prezent cu entacapona si levodopa/benserazida sub forma de comprimate cu eliberare standard, se recomanda ca administrarea de levodopa/benserazida sa fie intrerupta in seara premergatoare iar administrarea de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva sa inceapa a doua zi dimineata. Doza initiala de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva trebuie sa furnizeze aceeasi cantitate de levodopa sau o cantitate cu putin mai mare (5-10 %).
Cum se face trecerea pacientilor care nu sunt tratati, in prezent, cu entacapona la tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva
Initierea unui tratament cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva poate fi luata in considerare, la doze echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacientii cu boala Parkinson care prezinta fluctuatii motorii la sfarsitul intervalului de administrare si care nu pot fi stabilizati prin tratamentul curent cu levodopa/inhibitor DDC sub forma de comprimate cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomanda o trecere directa de la terapia cu levodopa/inhibitor DDC la tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva in cazul acelor pacienti care prezinta diskinezie sau la care doza zilnica de levodopa este mai mare de 800 mg. La acesti pacienti se recomanda ca, inainte de trecerea la tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva, sa se introduca administrarea de entacapona ca tratament separat (comprimate care contin entacapona) si apoi sa se ajusteze doza de levodopa, daca este necesar.
Entacapona potenteaza efectele levodopa. De aceea, in special la pacientii cu diskinezie, poate fi necesara reducerea dozei de levodopa cu 10-30% in perioada primelor cateva zile, mergand pana la primele cateva saptamani, dupa initierea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva. Doza zilnica de levodopa poate fi redusa prin marirea intervalelor dintre administrari si/sau prin reducerea cantitatii de levodopa per doza, in functie de starea clinica a pacientului.
Ajustarea dozelor in cursul tratamentului
In cazul in care este necesara o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luata in considerare o crestere a frecventei administrarilor si/sau utilizarea unei alte concentratii Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva, in limita recomandarilor schemelor terapeutice.
In cazul in care este necesara o cantitate mai mica de levodopa, doza zilnica totala de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva trebuie redusa fie prin scaderea frecventei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre utilizarea dozelor, fie prin scaderea dozei de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva in cadrul unei administrari.
Daca se utilizeaza si alte medicamente care contin levodopa, concomitent cu comprimatele de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva, trebuie respectate recomandarile privind doza maxima.
Oprirea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva:
In cazul in care tratamentul cu levodopa/ carbidopa/ entacapona este intrerupt si pacientul este trecut la un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fara entacapona, este necesara ajustarea dozei celorlalte tratamente anti-parkinsoniene, in special a dozei de levodopa, pentru a obtine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea levodopa/carbidopa/entacapona nu au fost determinate la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.
Varstnici:
Nu este necesara ajustarea dozelor de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva pentru varstnici.
Insuficienta hepatica
Se recomanda ca Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva sa fie administrat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Poate fi necesara reducerea dozei (vezi pct. 5.2.).
Pentru insuficienta hepatica severa, vezi pct. 4.3.
Insuficienta renala
Insuficienta renala nu influenteaza parametri farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate in mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa si carbidopa la pacientii cu insuficienta renala, prin urmare tratamentul cu levodopa/carbidopa/entacapona trebuie administrat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala severa, inclusiv cei care efectueaza sedinte de dializa (vezi pct. 5.2)
Mod de administrare
Fiecare comprimat trebuie administrat pe cale orala, cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat contine o doza de tratament, comprimatul putand fi administrat numai in intregime.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Insuficienta hepatica severa.
Glaucom cu unghi inchis.
Feocromocitom.
Administrarea concomitenta de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva cu inhibitori neselectivi de monoamin-oxidaza (MAO-A si MAO- B) (de exemplu, fenelzina, tranilcipromina).
Administrarea concomitenta cu un inhibitor MAO-A selectiv si un inhibitor MAO-B selectiv (vezi pct. 4.5).
Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) si/sau rabdomioliza non-traumatica.
Atentionari
Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva nu este recomandat pentru tratarea reactiilor extrapiramidale induse medicamentos.
Tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva trebuie administrat cu precautie la pacientii cu boala cardiaca ischemica, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronsic, boli renale sau endocrine, cu antecedente de ulcer gastroduodenal sau convulsii.
La pacientii cu infarct miocardic in antecedente si care prezinta aritmii atriale, nodale sau ventriculare reziduale, functia cardiaca trebuie monitorizata cu deosebita atentie in perioada initiala de stabilire a dozei.
Toti pacientii tratati cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva trebuie monitorizati cu atentie din punctul de vedere al aparitiei modificarilor psihice, depresiei cu tendinte suicidare si altor comportamente antisociale severe. Pacientii cu psihoza curenta sau in antecedente trebuie tratati cu precautie.
Administrarea concomitenta a antipsihoticelor cu proprietati de blocare a receptorilor dopaminergici, in special antagonistii receptorilor D2, trebuie efectuata cu precautie, cu monitorizarea atenta a pacientului pentru detectarea scaderii efectului antiparkinsonian sau a agravarii simptomelor parkinsoniene.
Pacientii cu glaucom cronic cu unghi deschis pot utiliza tratament cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva, efectuat cu precautie, cu un bun control al presiunii intraoculare si monitorizarea atenta a pacientului pentru detectarea modificarilor presiunii intraoculare.
Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva poate induce hipotensiune arteriala ortostatica. Prin urmare, administrarea Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva trebuie facuta cu precautie la acei pacienti care utilizeaza concomitent alte medicamente ce pot induce hipotensiune arteriala ortostatica.
Administrarea entacaponei in combinatie cu levodopa a fost asociata cu somnolenta si episoade de instalare brusca a somnului la pacientii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestata precautie in cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).
In cadrul studiilor clinice, reactiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu, diskinezia, au fost mai des intalnite la pacientii care au utilizat concomitent entacapona si agonisti de dopamina (cum este bromcriptina), selegilina sau amantadina, prin comparatie cu cei la care s-a administrat placebo concomitent cu aceasta combinatie. Este posibil sa fie necesara ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene in cazul in care se efectueaza inlocuirea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva la un pacient care nu utilizeaza entacapona.
Rabdomioliza secundara diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost rareori observata la pacientii cu boala Parkinson. De aceea, in cazul oricarei reduceri bruste a dozei sau al intreruperii tratamentului cu levodopa, pacientii trebuie tinuti sub o atenta observatie,
in special cei care utilizeaza si neuroleptice. SNM, incluzand rabdomioliza si hipertermia, se caracterizeaza prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificari ale starii psihice (de exemplu, agitatie, confuzie, coma), hipertermie, disfunctie a sistemului nervos vegetativ (tahicardie, labilitate a valorilor tensiunii arteriale) si crestere a creatin-fosfokinazei serice. In cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome si/sau constatari pot fi evidente.
Diagnosticarea precoce este importanta pentru abordarea terapeutica eficace a SNM. In cazul intreruperii bruste a tratamentului cu medicamente antiparkinsoniene, a fost raportata aparitia unui sindrom asemanator cu sindromul neuroleptic malign, incluzand rigiditate musculara, crestere a temperaturii corporale, modificari psihice si crestere a concentratiilor plasmatice ale creatin-fosfokinazei. Nici SNM si nici rabdomioliza nu au fost raportate in asociere cu tratamentul cu entacapona in cadrul studiilor clinice controlate in care tratamentul cu entacapona a fost intrerupt brusc. De la introducerea pe piata a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, in special ca urmare a opririi sau intreruperii bruste a tratamentului cu entacapona si alte medicamente dopaminergice utilizate concomitente. Daca se considera necesar acest lucru, inlocuirea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva cu cel cu levodopa si inhibitor DDC, fara entacapona sau alt tratament dopaminergic, trebuie efectuata lent, putand fi necesara o crestere a dozei de levodopa.
Daca este necesara anestezia generala, tratamentul cu levodopa/carbidopa/entacapona poate fi continuat atat timp cat pacientului i se poate permite sa utilizeze in continuare lichide si medicamente administrate pe cale orala. In cazul in care tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva trebuie intrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeasi doza zilnica, de indata ce administrarea orala a medicamentelor redevine posibila.
In perioadele prelungite de tratament cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva se recomanda evaluarea periodica a functiilor hepatica, hematopoietica, cardiovasculara si renala.
La pacientii care au prezentat diaree, se recomanda monitorizarea greutatii pentru a evita o posibila scadere excesiva a greutatii. Diareea persistenta sau de lunga durata, care apare in timpul administrarii entacaponei, poate fi un semn de colita. In cazul aparitiei diareei persistente sau de lunga durata, administrarea medicamentului trebuie intrerupta si trebuie avute in vedere efectuarea unui tratament si a unor investigatii diagnostice adecvate.
Pacientii trebuie monitorizati in mod regulat pentru a se depista evolutia tulburarilor legate de controlul impulsurilor. Pacientii si persoanele care au grija de acestia trebuie sa stie ca pot aparea simptome comportamentale ale tulburarilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitatea, dependenta compulsiva de a cheltui sau de a cumpara, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv la pacientii tratati cu agonisti ai dopaminei si/sau alte tratamente dopaminergice ce contin levodopa, inclusiv Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva . Daca apar astfel de simptome, se recomanda revizuirea tratamentului.
Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare de tipul dependentei care duce la utilizarea excesiva a medicamentului, observata la unii pacienti tratati cu carbidopa/levodopa. Inainte de initierea tratamentului, pacientii si persoanele care asigura ingrijirea acestora trebuie atentionati cu privire la riscul potential de aparitie a SDD (vezi, de asemenea, pct. 4.8).
La pacientii care prezinta anorexie progresiva, astenie si scadere in greutate intr-o perioada de timp relativ scurta, trebuie avuta in vedere o evaluare medicala generala, inclusiv a functiei hepatice.
Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive in cazul testului urinar pentru cetone cu bandelete de testare, aceasta reactie nefiind modificata prin fierberea mostrei de urina.
Utilizarea metodelor cu glucoz-oxidaza poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.
Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza- galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate contine rosu allura AC (E129). Poate cauza reactii alergice.
Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate contine carmoizina (E122). Poate cauza reactii alergice.
Interactiuni
Alte medicamente antiparkinsoniene
Pana in prezent nu exista indicii ale unor interactiuni care sa contraindice utilizarea concomitenta a medicatiei antiparkinsoniene standard si a levodopa/carbidopa/entacapona.
Atunci cand este utilizata in doze mari, entacapona poate modifica absorbtia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost observata nicio interactiune cu carbidopa in conditiile schemei terapeutice recomandate (200 mg de entacapona de pana la 10 ori pe zi). Interactiunea dintre entacapona si selegilina a fost investigata in cadrul unor studii cu doze repetate, efectuate la pacienti cu boala Parkinson tratati cu levodopa/inhibitor DDC si nu a fost observata nicio interactiune. Atunci cand selegilina este utilizata concomitent cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva, doza zilnica de selegilina nu trebuie sa depaseasca 10 mg.
Este necesara precautie in cazul in care substantele active de mai jos sunt administrate concomitent cu tratamentul cu levodopa.
Antihipertensive
In cazul in care levodopa este adaugata la tratamentul pacientilor care utilizeaza deja antihipertensive, poate aparea hipotensiune arteriala posturala simptomatica. Poate fi necesara o ajustare a dozei medicamentului antihipertensiv.
Antidepresive
Rareori, au fost raportate reactii incluzand hipertensiune arteriala si diskinezie in cazul utilizarii concomitente a antidepresivelor triciclice si a levodopa/carbidopa. Interactiunile dintre entacapona si imipramina si cele dintre entacapona si moclobemida au fost investigate in cadrul unor studii cu doza unica efectuate la voluntari sanatosi. Nu au fost observate interactiuni farmacodinamice. Un numar semnificativ de pacienti cu boala Parkinson au fost tratati cu o combinatie de levodopa, carbidopa si entacapona concomitent cu cateva substante active ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptarii noradrenalinei, cum sunt desipramina, maprotilina si venlafaxina si medicamente care sunt metabolizate de catre COMT (de exemplu, substante cu structura catecolica, paroxetina). Nu au fost observate interactiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, administrarea concomitenta a acestor medicamente cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva trebuie efectuata cu precautie (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4).
Alte substante active
Antagonistii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice si antiemetice), fenitoina si papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacientii care utilizeaza aceste medicamente concomitent cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva trebuie observati indeaproape pentru detectarea scaderii raspunsului terapeutic.
In vitro, datorita afinitatii entacaponei fata de citocromul P450 2C9 (vezi pct. 5.2), Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva are potentialul de a interfera cu substantele active a caror metabolizare este dependenta de aceasta izoenzima, cum este L-warfarina. Totusi, in cadrul unui studiu de interactiune, efectuat la voluntari sanatosi, entacapona nu a modificat concentratiile plasmatice ale L-warfarinei, in timp ce ASC pentru D-warfarina a crescut, in medie, cu 18% [II90 11- 26 %]. Valorile INR au crescut, in medie, cu 13 % [II90 6-19 %]. Astfel, se recomanda verificarea INR in cazul initierii tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva la pacientii care utilizeaza warfarina.
Alte tipuri de interactiuni
Intrucat levodopa intra in competitie cu anumiti aminoacizi, absorbtia Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva poate fi modificata la unii pacienti care au o dieta hiperproteica.
Daca se administreaza concomitent cu fier, levodopa si entacapona pot forma chelati in tractul gastrointestinal. De aceea, se recomanda administrarea Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva si a
preparatelor care contin fier la un interval de cel putin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).
Date obtinute in vitro
Entacapona se leaga de situsul II de legare al albuminei umane, care leaga si alte cateva medicamente, incluzand diazepamul si ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, la concentratiile terapeutice ale medicamentelor, nu sunt de asteptat fenomene semnificative de dislocare. In concordanta cu aceste date, pana in prezent, nu au existat indicii ale unor asemenea interactiuni.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea combinatiei levodopa/carbidopa/entacapona la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere ale substantelor componente administrate in monoterapie (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut. Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca beneficiul pentru mama depaseste riscul potential pentru fat.
Alaptarea
Levodopa se excreta in laptele matern la om. Exista dovezi conform carora alaptarea este inhibata in cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa si entacapona sunt excretate in lapte la animale, dar nu se cunoaste daca ele sunt excretate in laptele matern la om. Siguranta levodopa, carbidopa sau entacapona la sugari nu este cunoscuta. Femeile nu trebuie sa alapteze in timpul tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva.
Fertilitatea
In cadrul studiilor non-clinice efectuate cu entacapona, carbidopa sau levodopa, administrate in monoterapie, nu s-au observat niciun fel de reactii adverse asupra fertilitatii. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale cu asocierea entacapona, levodopa si carbidopa.
Condus auto
Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva poate avea influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Administrate in asociere levodopa, carbidopa si entacapona pot cauza ameteli si hipotensiune arteriala ortostatica simptomatica. Prin urmare, este necesara precautie in cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Pacientii tratati cu Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva si care prezinta somnolenta si/sau episoade de instalare brusca a somnului trebuie instruiti sa nu conduca vehicule si sa evite sa desfasoare activitati (de exemplu, folosirea utilajelor) in care o scadere a atentiei i-ar putea supune, pe ei sau pe altii, unui risc de vatamare corporala grava sau deces, pana la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate in cazul utilizarii combinatiei levodopa/carbidopa/entacapona sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienti; simptomele gastro-intestinale incluzand greata si diareea, care apar la aproximativ 15% si, respectiv 12% din pacienti; durerile musculare, musculoscheletale si ale tesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienti; precum si o coloratie rosie-bruna, inofensiva a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienti. In cadrul studiilor clinice cu levodopa/carbidopa/entacapona sau cu entacapona in asociere cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reactii adverse grave de tipul hemoragiei gastro-intestinale (mai putin frecventa) sau angioedemului (rar). In cazul administrarii de levodopa/carbidopa/entacapona pot aparea hepatita grava cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza si sindrom neuroleptic malign, desi nu au fost identificate
cazuri in datele provenite din studiile clinice.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Datele privind reactiile adverse de mai jos, listate in Tabelul 1, au fost acumulate atat din datele insumate a unsprezece studii clinice efectuate in regim dublu-orb, la 3320 pacienti (1810 pacienti tratati cu levodopa/carbidopa/entacapona sau cu entacapona in asociere cu levodopa/inhibitor de DDC, si 1420 pacienti la care s-a administrat placebo in asociere cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolina combinata cu levodopa/inhibitor de DDC), precum si din experienta ulterioara punerii pe piata, de la punerea pe piata a entacaponei in cadrul combinatiei entacapona cu levodopa/inhibitor de DDC.
Reactiile adverse sunt prezentate in ordinea frecventei, incepand cu cele mai frecvente, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile, intrucat nu poate fi dedusa o estimare valida din studiile clinice sau epidemiologice).
Tabelul 1. Reactii adverse
Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente: Anemie
Mai putin frecvente: Trombocitopenie
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: Scadere a greutatii corporale*, scadere a apetitului alimentar*
Tulburari psihice
Frecvente: Depresie, halucinatii, stare confuzionala*, vise anormale*, anxietate, insomnie
Mai putin frecvente: Psihoza, agitatie*
Cu frecventa necunoscuta: Comportament suicidar, Sindromul de dereglare a dopaminei
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Diskinezie*
Frecvente: Simptome parkinsoniene agravate (de exemplu, bradikinezie)*, tremor, fenomen on-off, distonie, tulburari mintale (de exemplu, tulburari de memorie, dementa), somnolenta, ameteli*, cefalee
Cu frecventa necunoscuta: Sindrom neuroleptic malign*
Tulburari oculare
Frecvente: Vedere incetosata
Tulburari cardiace
Frecvente: Manifestari ale bolii cardiace ischemice, altele decat infarctul miocardic (de exemplu, angina pectorala)**, ritm cardiac neregulat
Mai putin frecvente: Infarct miocardic**
Tulburari vasculare:
Frecvente: Hipotensiune arteriala ortostatica, hipertensiune arteriala Mai putin frecvente: Hemoragie gastro-intestinala
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburari gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree*, greata*
Frecvente: Constipatie*, varsaturi*, dispepsie, durere si disconfort abdominal*, xerostomie*
Mai putin frecvente: Colita*, disfagie
Tulburari hepatobiliare
Mai putin frecvente: Rezultate anormale ale testelor hepatice*
Cu frecventa necunoscuta: Hepatita cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: Eruptie cutanata tranzitorie*, hiperhidroza
Mai putin frecvente: Modificari de culoare, altele decat modificari ale culorii urinei (de exemplu modificari ale culorii pielii, unghiilor, parului, transpiratiei)*
Rare: Angioedem
Cu frecventa necunoscuta: Urticarie*
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheletale si ale tesutului conjunctiv* Frecvente: Spasme musculare, artralgie
Cu frecventa necunoscuta: Rabdomioliza*
Tulburari renale si ale cailor urinare
Foarte frecvente: Cromaturie*
Frecvente: Infectii ale tractului urinar Mai putin frecvente: Retentie urinara
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: Dureri toracice, edem periferic, cadere, tulburari ale mersului, astenie, oboseala
Mai putin frecvente: Stare generala de rau
*Reactii adverse care sunt atribuite in principal entacaponei sau care sunt mai frecvente (cu o diferenta de frecventa de cel putin 1% in datele obtinute in studiile clinice) in cazul utilizarii entacaponei in monoterapie, comparativ cu administrarea combinatiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi punctul c.
**Ratele incidentelor infarctului miocardic si ale altor manifestari ale bolii cardiace ischemice (0,43% si, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfasurate in regim dublu-orb, in care au fost inrolati 2082 pacienti cu fluctuatii motorii la sfarsitul intervalului de administrare, care utilizau entacapona.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Reactiile adverse care sunt atribuite in principal entacaponei sau sunt mai frecvente in cazul utilizarii entacaponei in monoterapie, comparativ cu administrarea combinatiei levodopa/inhibitor de DDC sunt indicate printr-un asterisc in Tabelul 1, punctul 4.8 b. Unele din aceste reactii adverse se leaga de activitatea dopaminergica crescuta (de exemplu diskinezie, greata si varsaturi) si apar cel mai adesea la inceputul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea si frecventa acestor reactii dopaminergice. Putine reactii adverse sunt cunoscute ca fiind atribuibile direct substantei active entacapona, acestea incluzand diareea si coloratia rosie-bruna a urinei. In unele cazuri, entacapona poate sa provoace si alte modificari de culoare, de exemplu, a pielii, unghiilor, parului si transpiratiei. Alte reactii adverse indicate printr-un asterisc in Tabelul 1, punctul 4.8 b, sunt marcate fie pe baza aparitiei lor mai frecvente (cu o diferenta de frecventa de cel putin 1%), in datele provenite din studiile clinice, in cazul utilizarii entacaponei in monoterapie, comparativ cu administrarea combinatiei levodopa/inhibitor de DDC, fie pe baza raportarilor de siguranta in cazuri individuale, primite dupa punerea pe piata a entacaponei.
Convulsiile au aparut rareori in cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.
Tulburari legate de controlul impulsurilor: dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitatea, dependenta compulsiva de a cheltui sau de a cumpara, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot aparea la pacientii tratati cu agonisti ai dopaminei si/sau alte tratamente dopaminergice ce contin levodopa, inclusiv Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva (vezi pct. 4.4).
Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare de tipul dependentei observata la unii pacienti tratati cu carbidopa/levodopa. Pacientii afectati prezinta un model compulsiv de utilizare necorespunzatoare a medicamentelor dopaminergice peste dozele adecvate pentru controlul simptomelor motorii care in unele cazuri duce la diskinezie severa (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Combinatia terapeutica de entacapona cu levodopa a fost asociata cu cazuri izolate de somnolenta excesiva pe perioada zilei si episoade de instalare brusca a somnului.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare:
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Datele ulterioare punerii pe piata includ cazuri izolate de supradozaj, in care cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa si entacapona au fost de cel putin 10000 mg si, respectiv, 40000 mg. In aceste cazuri de supradozaj, simptomele si semnele acute au inclus agitatie, stare de confuzie, coma, bradicardie, tahicardie ventriculara, respiratie de tip Cheyne-Stokes, modificari ale culorii pielii, limbii si conjunctivei, precum si cromaturie. Abordarea terapeutica a supradozajului acut cu levodopa/carbidopa/entacapona este similara cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totusi, piridoxina nu este eficienta in contracararea actiunii levodopa/carbidopa/entacapona.
Se recomanda spitalizare si masuri generale de sustinere, cu lavaj gastric imediat si administrare de doze repetate de carbune activ, in perioada urmatoare. Aceste masuri pot accelera eliminarea entacaponei, in special prin scaderea absorbtiei/reabsorbtiei acesteia din tractul gastrointestinal.
Trebuie urmarita indeaproape functionarea in parametri normali a sistemelor respirator, circulator si renal si trebuie luate masurile adecvate de sustinere. Trebuie initiata monitorizarea ECG, pentru urmarirea cu atentie a pacientului cu privire la posibilele aparitii ale aritmiilor. Daca este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avuta in vedere posibilitatea ca pacientul sa fi luat si alte substante active, in plus fata de Levodopa/Carbidopa/Entacapona Teva. Eficacitatea dializei in cadrul tratarii supradozajului nu este cunoscuta.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente anti-parkinsoniene, dopamina si derivati de dopamina, codul ATC: N04BA03.
Conform cunostintelor disponibile in prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depletia de dopamina la nivelul corpului striat. Dopamina nu traverseaza bariera hematoencefalica. Levodopa, precursorul dopaminei, traverseaza bariera hematoencefalica si amelioreaza simptomele bolii. Intrucat levodopa este metabolizata intens la nivel periferic, numai o mica parte din doza administrata ajunge la nivelul sistemului nervos central, in cazul administrarii de levodopa fara inhibitori ai enzimelor de metabolizare.
Carbidopa si benserazida sunt inhibitori ai DDC periferice, cu rolul de a reduce metabolizarea periferica a levodopa la dopamina, crescand astfel cantitatea de levodopa disponibila pentru creier. Reducerea decarboxilarii levodopa cu ajutorul administrarii concomitente cu inhibitor al DDC face posibila utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducand astfel incidenta reactiilor adverse, precum greata.
Odata cu inhibarea decarboxilazei de catre un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT) devine principala cale metabolica periferica pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolit al levodopa cu potential nociv. Entacapona reprezinta un inhibitor COMT reversibil, specific si cu actiune predominant periferica, destinat administrarii concomitente cu levodopa. Entacapona micsoreaza rata clearance-ului levodopa din fluxul sanguin, determinand o valoare crescuta a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) in cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. In consecinta, raspunsul clinic obtinut dupa administrarea fiecarei doze de levodopa este unul sporit si prelungit.
Dovezile privind efectele terapeutice ale levodopa/carbidopa/entacapona se bazeaza pe doua studii dublu-orb de faza III, in care la 376 de pacienti cu boala Parkinson ce prezentau fluctuatii motorii la sfarsitul intervalului de administrare s-au administrat fie entacapona, fie placebo, in asociere cu fiecare doza de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnica, cu si fara entacapona, a fost inregistrata de pacienti in jurnalele de studiu. In primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnica a perioadei ON cu 1 ora 20 minute (II 95% 45 minute, 1 ora 56 minute) fata de valoarea initiala. Aceasta corespunde unei cresteri de 8,3% a proportiei zilnice reprezentate de perioada ON. In mod corespunzator, scaderea proportiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% in grupul tratat cu entacapona si de 0% in cel la care s-a administrat placebo. In cel de-al doilea studiu, proportia medie zilnica a perioadei ON a crescut cu 4,5% (II 95% 0,93%, 7,97 %) fata de valoarea initiala.
Aceasta se traduce printr-o crestere medie a perioadei ON zilnice de 35 minute. In mod corespunzator, scaderea proportiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% in grupul tratat cu entacapona si de 5% in cel la care s-a administrat placebo. Deoarece efectele comprimatelor de levodopa/carbidopa/entacapona sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de entacapona 200 mg administrate concomitent cu comprimatele cu eliberare standard disponibile pe piata care contin combinatia carbidopa/levodopa, in doze corespunzatoare, aceste rezultate pot fi utilizate si pentru descrierea efectelor levodopa/carbidopa/entacapona.
Proprietati farmacocinetice
Caracteristici generale ale substantelor active
Absorbtie/distributie:
Exista variatii substantiale inter- si intra- individuale in ceea ce priveste absorbtia levodopa, carbidopa si entacaponei. Atat levodopa cat si entacapona prezinta un ritm rapid de absorbtie si eliminare. Ritmul de absorbtie si eliminare pentru carbidopa este putin mai mic in comparatie cu levodopa. In cazul administrarii separate, fara celelalte doua substante active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa si de 35 % pentru entacapona, dupa administrarea orala a unei doze de 200 mg. Mesele bogate in aminoacizi neutri, cu molecula mare, pot intarzia sau reduce absorbtia levodopa. Consumul concomitent de alimente nu influenteaza in mod semnificativ absorbtia entacaponei. Volumul de distributie are valori moderat scazute atat pentru levodopa (Vd 0,36 1,6 l/kg) cat si pentru entacapona (Vdse 0,27 l/kg), in timp ce referitor la carbidopa nu exista date disponibile.
Levodopa se leaga de proteinele plasmatice numai in proportie mica, de aproximativ 10-30 %, iar pentru carbidopa aceasta proportie este de aproximativ 36%, in timp ce entacapona se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), in principal de albumina serica. La concentratii terapeutice, entacapona nu disloca alte substante active cu grad semnificativ de legare (de exemplu, warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) si nici nu este dislocata intr-o masura semnificativa de niciuna dintre aceste substante, in cazul in care acestea sunt administrate la concentratii terapeutice sau mai mari.
Metabolizare si eliminare:
Levodopa este metabolizata extensiv, cu producerea a diversi metaboliti: cele mai importante cai de metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilaza (DDC) si O- metilarea prin catecol-O- metiltransferaza (COMT).
Carbidopa este metabolizata la doi metaboliti principali, care sunt excretati in urina sub forma de glucuronoconjugati si compusi neconjugati. Aproximativ 30 % din totalul dozei excretate urinar este reprezentata de carbidopa in forma nemodificata.
Entacapona este metabolizata aproape complet inainte de excretarea prin urina (10 pana la 20%) si prin bila/materii fecale (80 pana la 90%). Principala cale metabolica este glucuronoconjugarea entacaponei si a metabolitului sau activ, izomerul cis, fiind responsabila pentru aproximativ 5% din cantitatea plasmatica totala.
Valoarea totala a clearance-ului pentru levodopa se situeaza in jurul valorilor de 0,55 - 1,38 l/kg si ora, iar pentru entacapona in jurul valorii de 0,70 l/kg si ora. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2) este de 0,6 - 1,3 ore pentru levodopa, de 2 -3 ore pentru carbidopa si de 0,4 - 0,7 ore pentru entacapona, in conditii de administrare separata.
Datorita valorilor mici ale timpilor de injumatatire plasmatica prin eliminare, nu are loc o acumulare reala de levodopa sau entacapona in cazul administrarii de doze repetate.
Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microsomale din tesut hepatic uman au indicat faptul ca entacapona inhiba citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scazut sau absent al inhibarii celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A si CYP2C19); vezi pct. 4.5
Caracteristici la grupele speciale de pacienti
Varstnici: in conditiile administrarii fara carbidopa si entacapona, absorbtia levodopa este mai mare, iar eliminarea se face mai incet la varstnici decat la subiectii tineri. Pe de alta parte, in cazul administrarii combinate a carbidopa cu levodopa, absorbtia levodopa este similara la varstnici si la tineri, dar ASC ramane de 1,5 ori mai mare la varstnici din cauza scaderii, odata cu varsta, a activitatii DDC si a clearance-ului. Nu exista diferente semnificative din punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau entacapona intre pacientii tineri (45 - 64 de ani) si cei varstnici (65 - 75 de ani).
Sex: metabolizarea levodopa este semnificativ mai mare la femei decat la barbati. In cadrul studiilor de farmacocinetica asupra levodopa/carbidopa/entacapona, metabolizarea levodopa a fost semnificativ mai mare la femei decat la barbati, in principal determinata de diferenta de greutate corporala, in timp ce, pe de alta parte, nu a fost constatata nicio diferenta de la un sex la altul pentru carbidopa si entacapona.
Insuficienta hepatica: metabolizarea entacaponei este incetinita la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh clasa A si B), ceea ce duce la o crestere a concentratiei plasmatice de entacapona, atat in faza de absorbtie cat si in cea de eliminare (vezi pct. 4.2 si 4.3). Nu au fost raportate studii de farmacocinetica efectuate in mod special pentru carbidopa si levodopa la pacienti cu insuficienta hepatica; cu toate acestea, se recomanda ca administrarea levodopa/carbidopa/entacapona sa se faca cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata.
Insuficienta renala: insuficienta renala nu modifica parametri farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii de farmacocinetica efectuate in mod special pentru carbidopa si levodopa la pacienti cu insuficienta renala. Cu toate acestea, poate fi luat in considerare un interval intre administrarea dozelor de levodopa/carbidopa/entacapona mai lung la pacientii care efectueaza sedinte de dializa (vezi pct. 4.2).
Date preclinice de siguranta
Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa si entacapona, testate separat sau in combinatie, nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate si potentialul carcinogen. In cadrul studiilor privind toxicitatea dupa doze repetate de entacapona, a fost observata anemie, cel mai probabil determinata de proprietatile entacaponei de chelare a fierului. Referitor la toxicitatea entacaponei asupra functiei de reproducere, au fost observate scaderea greutatii fetusilor si o usoara intarziere a dezvoltarii osoase la iepurii tratati cu doze care au avut ca rezultat valori ale expunerii sistemice aflate in intervalul celor determinate de utilizarea de doze terapeutice la om. Atat levodopa cat si combinatiile de carbidopa si levodopa au cauzat malformatii scheletale si viscerale la iepuri.