Lezra 2.5mg, 30 comprimate filmate, Actavis

Indicatii

• Tratamentul adjuvant al cancerului mamar cu receptori hormonali, in stadiu incipient, la femei aflate in postmenopauza.
• Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar dependent hormonal, la femeile aflate in postmenopauza la care s-a administrat anterior terapia adjuvanta standard cu tamoxifen timp de 5 ani.
• Tratamentul de prima intentie al cancerului mamar dependent hormonal, in stadiu avansat, la femei aflate in postmenopauza.
• Tratamentul cancerului mamar in stadiu avansat, la femeile aflate in postmenopauza naturala sau indusa iatrogen, dupa recadere sau dupa progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
• Tratamentul neo-adjuvant al cancerului cu receptori hormonali, negativ pentru HER-2, atunci cand chimioterapia nu este adecvata iar interventia chirurgicala imediata nu este indicata, la femeile aflate in postmenopauza.

Nu s-a demonstrat eficacitatea administrarii medicamentului la paciente cu cancer mamar fara receptori hormonali.
 
Dozaj
Doze

Paciente adulte si varstnice

Doza recomandata de letrozol este de 2,5 mg o data pe zi. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele varstnice.

La pacientele cu boala in stadiu avansat sau metastazata, tratamentul cu letrozol trebuie continuat pana cand este evidenta evolutia favorabila a tumorii.

In schema de tratament adjuvant sau tratament adjuvant extins, se recomanda ca tratamentul cu Lezra sa fie continuat timp de 5 ani sau pana la aparitia recidivei tumorale.

In schema de tratament adjuvant poate fi luat in considerare un tratament secvential (letroconazol timp de 2 ani, urmat de tamoxifen timp de 3 ani) (vezi pct. 4.4 si 5.1).

In schema de tratament neoadjuvant, tratamentul cu Lezra poate fi continuat pentru 4 pana la 8 luni in vederea atingerii unei reduceri optime a tumorii. Daca raspunsul nu este adecvat, tratamentul cu Lezra trebuie intrerupt si trebuie planificata interventia chirurgicala si/sau trebuie discutate cu pacientul optiunile ulterioare de tratament.

Copii si adolescenti

Lezra nu este recomandat pentru utilizare in cazul copiilor si adolescentilor. Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea Lezra la copiii si adolescentii pana la 17 ani. Sunt disponibile date limitate, insa nu se pot face recomandari in privinta dozei.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala cu clearance al creatininei mai mare de 10 ml/minut. Sunt disponibile informatii insuficiente privind insuficienta renala cu clearance al creatininei mai mic de 10 ml/minut (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (clasa A sau B Child-Pugh) nu este necesara ajustarea dozei. Sunt disponibile date limitate privind pacientii cu insuficienta severa. In cazul pacientilor cu insuficienta severa (clasa C Child-Pugh) se impune supraveghere indeaproape (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Mod de administrare

Lezra se administreaza pe cale orala si poate fi luat cu sau fara alimente.

Doza omisa trebuie administrata imediat ce pacientul isi aduce aminte. Cu toate acestea, daca este aproape timpul pentru urmatoarea doza (2 sau 3 ore), doza omisa trebuie sarita iar pacientul trebuie sa urmeze schema normala de tratament. Dozele nu trebuie dublate deoarece la doze zilnice peste cea recomandata de 2,5 mg, s-a observat o expunere sistemica excesiva (vezi pct. 5.2).
 
Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Status endocrin de premenopauza;
• Sarcina (vezi pct. 4.6);
• Alaptare (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Status menopauzal

La pacientele cu status menopauzal incert, inainte de initierea tratamentului cu Lezra, trebuie determinate concentratiile plasmatice de hormon luteinizant (LH), hormon foliculo-stimulent (FSH) si/sau de estradiol. Lezra trebuie adminsitrat doar femeilor cu status de postmenopauza.

Insuficienta renala

Nu s-a investigat administrarea letrozolului la un numar suficient de paciente cu un clearance al creatininei sub 10 ml/minut. Inainte de administrarea Lezra la astfel de paciente, trebuie evaluat atent raportul risc potential/beneficiu terapeutic.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa C Child-Pugh), expunerea sistemica si timpul de injumatatire terminal au fost aproximativ de doua ori mai mari decat la volutarii sanatosi. Din acest considerent, asemenea pacienti trebuie supravegheati indeaproape (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra sistemului osos

Lezra este un medicament potent in ceea ce priveste efectul de scadere a concentratiei plasmatice de estrogeni. La femeile cu antecedente de osteoporoza si/sau fracturi sau la cele care prezinta risc crescut de aparitie a osteoporozei, densitatea minerala osoasa trebuie evaluata inainte de inceperea tratamentului adjuvant si adjuvant extins iar pacientele trebuie monitorizate privind aparitia osteoporozei in timpul si dupa efectuarea tratamentului cu letrozol. Trebuie inceput tratamentul sau profilaxia adecvate pentru osteoporoza, cu monitorizare atenta. In schemele de tratament adjuvant poate fi luat in considerare un tratament secvential (letrozol timp de 2 ani, urmat de tamoxifen timp de 3 ani), in functie de profilul de siguranta al pacientului (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1).

Tendinita si ruptura de tendon

Pot aparea tendinita si rupturi de tendon (rar). Trebuie initiate monitorizarea atenta a pacientilor si masuri adecvate (de exemplu, imobilizare) pentru tendonul afectat (vezi pct. 4.8).

Alte atentionari

Trebuie evitata co-administrarea de Lezra si tamoxifen, alte tratamente pe baza de anti-estrogeni sau estrogeni, deoarece aceste substante pot diminua activitatea farmacologica a letrozolului (vezi pct. 4.5).

Deoarece comprimatele contin lactoza, Lezra nu este recomandat la pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza.
 
Interactiuni
Metabolizarea letrozolului este partial mediata de CYP2A6 si CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab, nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentratiile plasmatice ale letrozolului. Nu se cunoaste efectul inhibitorilor potenti ai CYP450.

Pana in prezent, nu exista experienta clinica privind utilizarea Lezra in combinatie cu estrogeni sau alte medicamente antineoplazice, altele decat tamoxifen. Tamoxifenul, alti antiestrogeni sau tratamente care contin estrogeni pot diminua actiunea farmacologica a letrozolului. Suplimentar, s-a demonstrat ca administrarea tamoxifenului in asociere cu letrozolul a redus concentratiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitata administrarea concomitenta a letrozolului in asociere cu tamoxifen, alti antiestrogeni sau estrogeni.

Letrozolul inhiba in vitro izoenzimele 2A6 si, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevata clinica este necunoscuta. De aceea, administrarea concomitenta a medicamentelor a caror eliminare este dependenta, in principal, de aceste izoenzime si care au un indice terapeutic mic (de exemplu fenitoina, clopidrogel) trebuie facuta cu precautie.
 
Sarcina
Femei cu status de perimenopauza sau aflate la varsta fertila

Lezra se va administra doar femeilor cu status cert de postmenopauza (vezi pct. 4.4). Deoarece s-au raportat cazuri de reactivare a functiei ovariene in timpul tratamentului cu letrozol, in ciuda unui status postmenopauzal cert, medicul trebuie sa recomande la nevoie contraceptia adecvata.

Sarcina

Pe baza experientei la om, in cadrul careia au fost semnalate cazuri izolate de defecte la nastere (fuziune labiala, ambiguitate genitala), letrozol poate cauza malformatii congenitale atunci cand este

administrat in timpul sarcinii. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Lezra este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 and 5.3).

Alaptarea

Exista informatii insuficiente cu privire la excretia letrozolului si a metabolitilor lui in laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-nascuti/sugari.

Lezra este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Actiunea farmacologica a letrolozului este aceea de reducere a productiei de estrogen prin inhibitia aromatazei. La femeile aflate la premenopauza, inhibitia sintezei estrogenului duce la un feedback de crestere a nivelurilor de gonadotropina (LH, FSH). Nivelul crescut de FSH stimuleaza cresterea foliculara si poate induce ovulatia.
 
Condus auto
Lezra are un efect minor asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Deoarece in cazul utilizarii letrozolului s-a observat aparitia oboselii si ametelilor, iar somnolenta a fost raportata mai putin frecvent, se recomanda precautie in cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Frecventa reactiilor adverse ale letrozolului se bazeaza pe datele provenite din studiile clinice.

Pana la aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol conform schemelor de tratament ale cancerului metastazat si aproximativ 80% dintre pacientele tratate conform schemei de tratament adjuvant au prezentat reactii adverse. Majoritatea reactiilor adverse s-a manifestat in timpul primelor saptamani de tratament.

In studiile clinice, reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost bufeurile,hipercolesterolemia, artralgiile, oboseala, hiperhidroza si greata.

Reactiile adverse importante care pot aparea la utilizarea de letrozol sunt: evenimente legate de sistemul osos, cum sunt osteoporoza si/sau fracturi si evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare si tromboembolice). Categoria de frecventa pentru aceste reactii adverse este descrisa in Tabelul 1.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Frecventa reactiilor adverse ale letrozolului se bazeaza in principal pe datele provenite din studiile clinice.

Urmatoarele reactii adverse enumerate in Tabelul 1 au fost raportate in cadrul studiilor clinice si dupa punerea pe piata a letrozolului:

Tabelul 1

Reactiile adverse sunt clasificate in ordinea frecventei, mai intai cele mai frecvente, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 pana la mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 pana la mai mic 1/100, rare (mai mare sau egal 1/10000 pana la mai mic 1/1000) foarte rare (mai mic sau egal 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).

Infectii si infestari

Mai putin frecvente: infectii ale tractului urinar

Tumori benigne, maligne si nespecificate (inclusiv chisturi si polipi)

Mai putin frecvente: durere tumorala1

Tulburari hematologice si limfatice

Mai putin frecvente: leucopenie

Tulburari ale sistemului imunitar

Cu frecventa necunoscuta: reactii anafilactice

Tulburari metabolice si de nutritie

Foarte frecvente: hipercolesterolemie

Frecvente: anorexie, cresterea apetitului alimentar

Tulburari psihice

Frecvente: depresie

Mai putin frecvente: anxietate (incluzand nervozitate), iritabilitate

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee, ameteli

Mai putin frecvente: somnolenta, insomnie, afectare a memoriei, disestezie (incluzand parestezie, hipoestezie), tulburari ale gustului, accident vascular cerebral, sindrom de tunel carpian

Tulburari oculare

Mai putin frecvente: cataracta, iritatie oculara, vedere incetosata

Tulburari cardiace

Frecvente: palpitatii1

Mai putin frecvente: tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv angina de novo sau agravata, angina care necesita interventie chirurgicala, infarct miocardic si ischemie miocardica)

Tulburari vasculare

Foarte frecvente: bufeuri

Frecvente: hipertensiune arteriala

Mai putin frecvente: tromboflebita (incluzand tromboflebita superficiala si profunda), Rare: embolie pulmonara, tromboza arteriala, accident vascular cerebral

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Mai putin frecvente: dispnee, tuse

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente: greata, dispepsie1, constipatie, dureri abdominale, diaree, varsaturi

Mai putin frecvente: xerostomie, stomatita1

Tulburari hepatobiliare

Mai putin frecvente: cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie, icter

Cu frecventa necunoscuta: hepatita

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte frecvente: transpiratie in exces

Frecvente: alopecie, eruptii cutanate tranzitorii (incluzand eruptii cutanate tranzitorii eritematoase, maculo-papulare, psoriaziforme si veziculare), xerodermie

Mai putin frecvente: prurit, urticarie

Cu frecventa necunoscuta: angioedem, necroliza epidermica toxica, eritem polimorf

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Foarte frecvente: artralgii

Frecvente: mialgii, durere osoasa1, osteoporoza, fracturi osoase, artrita

Mai putin frecvente: tendinita

Rare: ruptura de tendon

Cu frecventa necunoscuta tenosinovita stenozanta

Tulburari renale si ale cailor urinare

Mai putin frecvente: crestere a frecventei mictiunilor

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Frecvente: sangerari vaginale

Mai putin frecvente: scurgeri vaginale, uscaciune a mucoasei vaginale, mastodinie

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: oboseala (incluzand astenie, stare generala de rau) Frecvente: edeme periferice, dureri toracice

Mai putin frecvente: edem generalizat, uscaciune a mucoaselor, sete, pirexie

Investigatii diagnostice

Frecvente: crestere in greutate

Mai putin frecvente: scadere in greutate

1 Reactii adverse raportate doar in contextul metastazei

Unele reactii adverse au fost semnalate cu frecvente diferite in cadrul schemei de tratament adjuvant. Urmatoarele tabele furnizeaza informatii despre diferentele dintre monoterapia cu letrozol comparativ cu tamoxifen si respectiv tratamentul secvential cu letrozol-tamoxifen:

Tabelul 2. Monoterapia adjuvanta cu letrozol, comparativ cu monoterapia cu tamoxifen-reactii adverse cu diferente semnificative

Tabelul 3. Tratementul secvential comparativ cu monoterapia cu letrozol - rectii adverse cu diferente semnificative

Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii adverse cardiace

In cadrul schemei de tratament adjuvant, in plus fata de datele prezentate in Tabelul 2, au fost raportate urmatoarele efecte adverse pentru letrozol, respectiv tamoxifen (la o durata mediana a tratamentului de 60 de luni plus 30 de zile): angina necesitand interventie chirurgicala (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienta cardiaca (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune (5,6% comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/atac ishemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).

In cadrul shemei de tratament adjuvant extins pentru letrozol (durata medie a tratamentului de 5 ani), respectiv placebo (durata medie a tratamentului de 3 ani), au fost raportate: angina necesitand interventie chirurgicala (0,8% comparativ cu 0.6%); angina de novo sau agravata (1,4% comparativ cu 1.0%); infarct miocaric (1,0% comparativ cu 0,7%); evenimente tromboembolice* (0,9% comparativ cu 0,3%); accident cerebral/atac ischemic tranzitoriu* (1,5% comparativ cu 0,8%).

Evenimentele marcate cu* au fost semnificative din punct de vedere statistic in cele doua brate de tratament.

Reactii adverse legate de sistemul osos

Pentru date de siguranta referitoare la sistemul osos, in cadrul schemei de tratament adjuvant, vezi Tabelul 2.

In schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au prezentat fracturi osoase sau osteoporoza (fracturi osoase 10,4% si osteoporoza 12,2%) comparativ cu pacientele din bratul in cadrul caruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediana a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Aceasta permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro
 
Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu se cunoaste un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: terapie endocrina, antagonisti hormonali si substante inrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG04

Efecte farmacodinamice

Eliminarea stimularii cresterii tumorale mediate de estrogeni este o conditie necesara pentru obtinerea raspunsului terapeutic la nivel tumoral in cazurile in care cresterea tesutului tumoral este dependenta de prezenta estrogenilor. La femeile aflate in postmenopauza, estrogenii sunt sintetizati, in principal, prin actiunea aromatazei, care transforma hormonii androgeni suprarenalieni – in principal androstendiona si testosteronul - in estrona si estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor in tesuturile periferice si in tesutul tumoral poate fi obtinuta, in consecinta, prin inhibarea specifica a aromatazei. Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. Acesta inhiba aromataza prin legarea competitiva de gruparea hem a subunitatii citocromului P450 a aromatazei, determinand reducerea biosintezei estrogenului in toate tesuturile in care este prezent.

Administrarea la femeile sanatoase aflate in postmenopauza a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol a determinat scaderea concentratiilor plasmatice ale estronei si estradiolului cu 75-78% respectiv, 78% comparativ cu valorile initiale. Scaderea maxima este atinsa dupa 48-78 ore.

La pacientele aflate in postmenopauza cu cancer de san in stadiu avansat, administrarea dozelor zilnice de 0,1 mg pana la 5 mg a determinat la toate pacientele tratate scaderea concentratiilor plasmatice ale estradiolului, estronei si sulfatului de estrona cu 75-95% comparativ cu valorile initiale. In cazul administrarii dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentratiilor plasmatice ale estronei si sulfatului de estrona sunt sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicand faptul ca in cazul administrarii acestor doze s-a obtinut o supresie estrogenica mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenica s-a mentinut pe toata durata tratamentului.

Letrozolul inhiba cu o specificitate mare activitatea aromatazei. Nu s-a observat influentarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificari semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului si ACTH- ului sau ale activitatii reninei plasmatice la pacientele aflate in postmenopauza, tratate cu o doza zilnica de letrozol de 0,1 mg pana la 5 mg. Testul de stimulare a ACTH efectuat dupa 6 si 12 saptamani de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg si 5 mg nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesara administrarea suplimentara de corticosteroizi si mineralcorticoizi.

Nu s-au observat modificari ale concentratiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstenodiona si testosteron) la femeile sanatoase aflate in postmenopauza, dupa administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol iar la pacientele aflate in postmenopauza, tratate cu doze zilnice de 0,1 pana la 5 mg nu s-au observat modificari ale concentratiei plasmatice a androstendionei, indicand ca blocarea biosintezei estrogenilor nu determina acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol pacientelor nu modifica concentratiile plasmatice ale LH si FSH si nici functia tiroidiana, conform evaluarii prin testul de captare a TSH, T4 si T3.

Tratamentul adjuvant

Studiul BIG 1-98

BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, in care peste 8000 paciente in postmenopauza cu neoplasm mamar cu receptori hormonali in stadiu incipient au fost alocate aleatoriu pentru urmatoarele tratamente:

A. tamoxifen administrat timp de 5 ani; B. letrozol administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravietuirea fara boala (SFB); criteriile finale de eficacitate secundare au fost timpul pana la metastaza la distanta (TMD), supravietuirea totala (ST), supravietuirea fara boala la distanta (SFBD), supravietuirea fara boala sistemica (SFBS), cancerul mamar contralateral invaziv si timpul pana la recurenta cancerului mamar.

[...]

Actualizarea pe termen lung a analizei bratelor de monoterapie (ABM) privind eficacitatea monoterapiei cu letrozol comparativ cu cea cu tamoxifen (durata medie a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentata in Tabelul 5.

Tabelul 5. Analiza bratelor de monoterapie: Supravietuirea fara boala si supravietuirea totala la un timp mediu de monitorizare de 96 de luni (populatie in intentie de tratament)

1 Test de rang logaritmic, stratificat prin randomizare si utilizare de chimioterapie (da/nu)

2 Evenimente SFB: recurenta loco-regionala, metastaza la distanta, cancer contralateral invaziv de san, a doua tumora primara (in afara sanului), deces din orice cauza fara vreun eveniment canceros anterior.

3 Observatiile din bratul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu letrozol

[...]

Tratamentul de prima intentie

Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol cu administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de prima intentie la femeile aflate in postmenopauza cu cancer mamar in stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului in ceea ce priveste timpul pana la progresia bolii (criteriu final principal) si in ceea ce priveste raspunsul obiectiv total, timpul pana la esecul terapeutic si beneficiul clinic.

Rezultatele sunt prezentate in Tabelul 9:

Tabelul 9. Rezultatele la un timp mediu de monitorizare de 32 de luni

Timpul pana la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecventa de raspuns a fost semnificativ mai mare la pacientele carora li s-a administrat letrozol indiferent daca s-a administrat sau nu terapie antiestrogenica adjuvanta. Timpul pana la progresia bolii a fost semnificativ mai lung in cazul administrarii letrozolului, indiferent de localizarea principala a bolii. La pacientele care prezentau doar boala a tesuturilor moi ,valoarea mediana a fost de 12,1 luni in cazul administrarii letrozolului si 6,4 luni in cazul administrarii tamoxifenului, iar la pacientele cu metastaze viscerale valoarea mediana a fost de 8,3 luni in cazul administrarii letrozolului si 4,6 luni in cazul administrarii tamoxifenului.

Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celalalt tip de tratament, pana la aparitia progresiei bolii sau retragerea din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente tipul de tratament inceput a fost schimbat cu celalalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, dupa incrucisare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediana a perioadei de tratament pana in momentul schimbarii a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen) si 13 luni (schimbarea tamoxifenului cu letrozol).

Tratamentul de prima intentie cu letrozol efectuat la pacientele cu cancer mamar in stadiu avansat a determinat o valoare mediana a supravietuirii totale de 34 luni comparativ cu 30 luni in cazul utilizarii tamoxifenului (p=0,53 conform testului logrank, fara semnificatie statistica). Lipsa unui avantaj terapeutic in cazul administrarii letrozolului in ceea ce priveste supravietuirea totala poate fi explicata pe baza protocolului studiului, care permite incrucisarea bratelor de tratament.

Tratament de a doua intentie

S-au efectuat doua studii clinice bine controlate, pentru a compara administrarea a doua doze de letrozol (0,5 mg si 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv de aminoglutetimida la femei aflate in postmenopauza cu cancer mamar in stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul pana la progresia bolii nu a fost diferit in mod semnificativ intre bratul la care s-a administrat 2,5 mg letrozol si bratul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferente semnificative din punct de vedere statistic in favoarea administrarii a 2,5 mg letrozol comparativ cu administrarea de acetat de megestrol in ceea ce priveste frecventa raspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ cu 16%, p=0,04) si a timpului pana la esecul tratamentului (p=0,04). Supravietuirea totala nu a fost semnificativ diferita intre cele 2 brate ale studiului (p=0,2).

In cel de-al doilea studiu, frecventa de raspuns nu a fost diferita semnificativ intre grupul la care s-a administrat 2,5 mg letrozol si cel la care s-a administrat aminoglutetimida (p=0,06). Administrarea a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic administrarii aminoglutetimidei in ceea ce priveste timpul pana la progresia bolii (p=0,008), timpul pana la esecul tratamentului (p=0,003) si supravietuirea totala (p=0,002).

Cancerul mamar la barbati

Nu a fost studiata utilizarea letrazolului la barbatii cu cancer mamar.
 
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Letrozolul este absorbit rapid si complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea absoluta medie: 99,9%). Consumul de alimente scade usor viteza de absorbtie a letrozolului (valoarea mediana a tmax: 1 ora in cazul administrarii in conditii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore in cazul administrarii dupa masa; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l in cazul administrarii in conditii de repaus alimentar comparativ cu 98,7±18,6 nmol/l in cazul administrarii dupa masa), dar gradul de absorbtie (ASC) nu este modificat. Efectul minor al alimentelor asupra vitezei de absorbtie este considerat fara semnificatie clinica si, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Distributie

Legarea de proteinele plasmatice a letrozolului este de aproximativ 60%, in principal de albumina (55%). Concentratia de letrozol in eritrocite reprezinta aproximativ 80% din concentratia plasmatica. Dupa administrarea a 2,5 mg letrozol marcat radioactiv cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea plasmatica corespunde letrozolului nemodificat. In consecinta, expunerea sistemica la metaboliti este redusa. Letrozolul este distribuit rapid si in proportie mare la nivelul tesuturilor. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizare

Clearance-ul metabolic pana la obtinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea principala de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/ora), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/ora). Izoenzimele 3A4 si 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile sa transforme letrozolul in acest metabolit. Formarea de metaboliti minori neidentificati si excretia directa renala si in materiile fecale detin doar un rol minor in eliminarea totala a letrozolului. In interval de 2 saptamani dupa administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C la voluntare sanatoase aflate in postmenopauza, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regasita in urina si 3,8 ± 0,9% in materiile fecale. Cel putin 75% din radioactivitatea regasita in urina de pana la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doza) a fost atribuita metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% unor metaboliti neidentificati si 6% letrozolului nemodificat.

Eliminare

Timpul aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 2 zile. Dupa administrarea zilnica a 2,5 mg, concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse in decurs de 2-6 saptamani. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decat concentratia plasmatica masurata dupa administrarea unei doze unice de 2,5 mg si sunt de 1,5 pana la 2 ori mai mari decat valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentratiei plasmatice realizate dupa administrarea unei doze unice, indicand o usoara neliniaritate in farmacocinetica letrozolului, dupa administrarea zilnica a 2,5 mg. Deoarece concentratiile plasmatice constante sunt mentinute in timp, se poate concluziona ca nu are loc o acumulare continua de letrozol.

Linearitate/non-linearitate

Farmacocinetica letrozolului a fost proportionala cu doza dupa administrarea de doze unice pana la 10 mg (interval de dozare: 0,01 mg pana la 30 mg) si doze zilnice de pana la 1,0 mg (interval de dozare: 0,1 pana la 5 mg). Dupa o doza orala unica de 30 mg, valoarea ASC a crescut usor. Excesul poate fi un rezultat al saturatiei procesului metabolic de eliminare. Starea de echilibru a fost atinsa la 1-2 luni, pentru toate dozele testate (0,1-5,0 mg zilnic).

Grupuri speciale de pacienti

Varstnici

Varsta nu influenteaza farmacocinetica letrozolului.

Insuficienta renala

Intr-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienta renala (clearance al creatininei pe 24 de ore cuprins intre 9 si 116 ml/minut), nu s-au observat modificari ale farmacocienticii letrozolului dupa administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol. In plus fata de studiul de mai sus, care a evaluat influenta insuficientei renale asupra letrozulului, a fost efectuata o analiza covariata pe datele provenite din doua studii pivot (Studiul AR/BC2 si studiul AR.BC3). Clearance-ul calculat al creatininei (CLcr) (studiul AR/BC2 interval 19 pana la 187 ml/minut; studiul AR/BC3 interval: 10 pana la 180 ml/minut) nu a indicat o asociere semnificativa statistic intre concentratiile plasmatice de letrozol la starea de echilibru (Cmin). In plus, datele din studiul AR/BC2 si studiul AR/BC3 asupra terapiei de a doua linie a carcinomului mamar metastatic nu au indicat niciun efect al letrozolului asupra CLcr sau o insuficienta renala. Prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (CLcr mai mare sau egal 10 ml/minut). Sunt dinsponibile date limitate privind pacientii cu insuficienta renala severa (CLcr mai mic 10 ml/minut).

Insuficienta hepatica

In cadrul unui studiu similar care a inclus subiecti cu grade diferite de insuficienta hepatica, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienta hepatica moderata (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decat la voluntarii sanatosi, dar s-au incadrat in intervalul de valori observate la voluntarii fara insuficienta hepatica.

Intr-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului dupa administrare orala a unei doze unice la 8 subiecti de sex masculin cu ciroza hepatica si insuficienta hepatica severa (clasa C Child Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntarii sanatosi (n=8), ASC si t½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. Ca urmare, la astfel de pacienti se recomanda administrarea cu precautie a letrozolului si doar dupa evaluarea atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic.

Date preclinice de siguranta
Intr-o serie de studii preclinice de siguranta desfasurate la speciile de animale standard, nu au fost evidentiate semne ale toxicitatii sistemice sau la nivelul organului tinta.

Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acuta la rozatoarele expuse la doze de pana la 2000 mg/kg. Letrozolul a determinat la caini semne de toxicitate moderata, la doza de 100 mg/kg.

Principalele observatii din studiile de toxicitate dupa administrarea de doze repetate efectuate la sobolani si caini, cu durata de pana la 12 luni, pot fi atribuite actiunii farmacologice a substantei studiate. Doza la care nu s-au observat reactii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Administrarea pe cale orala a letrozolului la femele de sobolan a determinat scaderea numarului de imperecheri si de sarcini si pierderea sarcinii inainte de implantare.

Studiile efectuate atat in vitro cat si in vivo privind potentialul mutagen al letrozolului nu au indicat semne de genotoxicitate.

Intr-un studiu de carcinogenitate efectuat la sobolan, cu durata de 104 saptamani, nu au aparut tumori datorate tratamentului la sobolanii masculi. La femelele de sobolan, a fost observata o incidenta scazuta a tumorilor mamare maligne si benigne, la toate dozele de letrozol.

Intr-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 saptamani, nu au fost observate tumori asociate tratamentului la sobolanii masculi. La femelele de sobolan a fost observata o crestere in raport cu doza a incidentei de tumori ovariene cu origine in celulele granuloase/tecale, pentru toate dozele de letrozol testate. Se considera ca aceste tumori au fost asociate inhibitiei farmacologice a sintezei estrogenice si pot fi o urmare a concentratiilor crescute de hormon luteinizant rezultate in urma scaderii estrogenului circulant.

Administrarea orala a letrozolului la femelele gestante de sobolan a determinat o usoara crestere a incidentei malformatiilor fetale la animale tratate. Cu toate acestea, nu s-a putut explica daca aceasta a fost o consecinta indirecta a proprietatilor farmacologice (inhibare a biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Observatiile preclinice au fost limitate la cele asociate actiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind singura problema de siguranta la om rezultata din studiile la animale.