Pneumonie nosocomiala
Pneumonie comunitara dobandita
Linezolid Krka este indicat in tratamentul pneumoniei nosocomiale si pneumoniei comunitare dobandite, in cazul in care se cunoaste sau se suspecteaza ca sunt determinate de bacterii Gram pozitiv sensibile. Pentru a determina in ce masura linezolid reprezinta tratamentul adecvat, se va tine seama de rezultatele testelor microbiologice sau de informatiile privind prevalenta rezistentei bacteriilor Gram pozitiv la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele sensibile).
Linezolid nu este activ impotriva infectiilor determinate de germeni Gram negativ. Daca este evidentiata sau suspectata o infectie concomitenta cu germeni Gram negativ, trebuie initiat tratamentul specific impotriva bacteriilor Gram negativ.
Infectii complicate ale tegumentelor si tesuturilor moi (vezi pct. 4.4)
Linezolid Krka este indicat pentru tratamentul infectiilor complicate ale tegumentului si tesuturilor moi numai daca testarea microbiologica a stabilit cu certitudine ca infectia este determinata de bacterii Gram pozitiv sensibile.
Linezolidul nu este activ impotriva infectiilor determinate de germeni Gram negativ. Linezolid trebuie administrat pacientilor cu infectii complicate ale tegumentelor si tesuturilor moi, la care a fost demonstrata sau este posibila existenta unei infectii concomitente cu germeni Gram negativ, doar daca nu sunt disponibile terapii alternative (vezi pct. 4.4). in aceste conditii, trebuie initiat tratamentul concomitent impotriva germenilor Gram negativ.
Tratamentul cu linezolid se initiaza numai in spital si numai la recomandarea unui medic specialist, de exemplu un microbiolog sau un medic specialist in boli infectioase.
Trebuie luate in considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.
Doze
Linezolid Krka comprimate filmate poate fi utilizat ca tratament initial. Pacientii care incep tratamentul cu solutie perfuzabila pot fi trecuti ulterior, atunci cand starea clinica o permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orala. in aceste cazuri nu este necesara ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate dupa administrare orala de aproximativ 100%.
Dozele recomandate si durata tratamentului la adulti
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infectiei si gradul de severitate al acesteia, precum si de raspunsul clinic al pacientului.
Urmatoarele recomandari privind durata tratamentului reflecta datele obtinute din studiile clinice. Durata de tratament poate fi mai scurta in anumite tipuri de infectii, dar acest lucru nu a fost evaluat in studiile clinice.
Durata maxima de tratament este de 28 de zile. Siguranta si eficacitatea linezolidului in cazul administrarii pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
in infectiile cu bacteriemie concomitenta nu sunt necesare doze mai mari decat cele recomandate si nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate de comprimate filmate sunt:
| Tipul infectiei | Doze | Durata tratamentului |
| Pneumonie nosocomiala | 600 mg de 2 ori pe zi | 10-14 zile consecutiv |
| Pneumonie comunitara dobandita | ||
| Infectii cutanate si ale tesuturilor moi, complicate | 600 mg de 2 ori pe zi |
Copii si adolescenti
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii linezolidului la copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani). Datele disponibile momentan sunt descrise in punctele 4.8, 5.1 și 5.2, insa nu se poate face nicio recomandare privind dozele pentru aceasta categorie de pacienti.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei.
Pacienti cu insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Pacienti cu insuficienta renala severa (Clcr < 30 ml/min):
Nu este necesara ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaste semnificatia clinica a expunerii mai mari (de pana la 10 ori) la cei doi metaboliti primari ai linezolidului la pacientii cu insuficienta renala severa, linezolidul trebuie administrat cu prudenta marita la acesti pacienti si numai dupa evaluarea raportului risc/beneficiu.
Avand in vedere ca aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminata in decursul a 3 ore de
hemodializa, la pacientii care efectueaza sedinte de dializa, linezolidul trebuie administrat dupa sedinta de dializa. Metabolitii primari ai linezolidului sunt indepartati partial prin hemodializa, insa concentratiile plasmatice ale acestora dupa sedinta de dializa raman destul de mari, comparativ cu cele observate la pacientii cu functie renala normala sau cu insuficienta renala usoara pana la moderata.
Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenta marita la pacientii cu insuficienta renala severa care efectueaza sedinte de dializa si numai dupa evaluarea raportului risc/beneficiu.
Pana in prezent nu exista date suficiente privind administrarea linezolidului la pacientii care efectueaza sedinte de dializa peritoneala continua in ambulatoriu (DPCA) sau utilizeaza alte tratamente pentru insuficienta renala (altele decat hemodializa).
Pacienti cu insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei. Totusi, deoarece datele clinice sunt limitate, la acesti pacienti linezolidul trebuie administrat numai dupa evaluarea raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Mod de administrare
Doza recomandata de linezolid se administreaza oral, de 2 ori pe zi.
Calea de administrare: administrare orala.
Comprimatele filmate pot fi administrate independent de mese.
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Linezolidul nu trebuie administrat pacientilor tratati cu medicamente care inhiba monoaminooxidazele A sau B (de exemplu fenelzina, izocarboxazida, selegilina, moclobemida) sau in decurs de 2 saptamani de la terminarea tratamentului cu aceste medicamente.
Daca nu exista conditii pentru supraveghere si monitorizare riguroasa a tensiunii arteriale, linezolidul nu trebuie administrat pacientilor cu urmatoarele boli preexistente sau care utilizeaza concomitent urmatoarele medicamente:
Pacienti cu hipertensiune arteriala necontrolata terapeutic, feocromocitom, sindrom carcinoid, tireotoxicoza, depresie in cadrul tulburarii afective bipolare, tulburari schizoafective, stari confuzionale acute.
Pacienti care utilizeaza oricare dintre urmatoarele medicamente: inhibitori ai recaptarii serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agonisti ai receptorilor serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpatomimetice cu actiune directa sau indirecta (incluzand bronhodilatatoare adrenergice, pseudoefedrina si fenilpropanolamina), medicamente vasopresoare (de exemplu adrenalina, noradrenalina), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamina, dobutamina), petidina sau buspirona.
Datele obtinute din studiile la animale sugereaza ca linezolidul si metabolitii sai pot trece in laptele matern si, ca urmare, alaptarea trebuie intrerupta inainte de sau in timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).
Mielosupresie
La pacientii la care s-a administrat linezolid s-a raportat mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie, pancitopenie si trombocitopenie). in cazurile in care se cunoaste rezultatul final, la intreruperea administrarii de linezolid, parametrii hematologici modificati au crescut spre valorile anterioare tratamentului. Riscul acestor reactii pare sa fie asociat cu durata tratamentului. Pacientii varstnici tratati cu linezolid pot prezenta un risc mai crescut de aparitie a discraziilor sanguine, comparativ cu pacientii tineri. Poate aparea mai frecvent trombocitopenie la pacientii cu insuficienta renala severa, fie ca efectueaza sedinte de dializa, fie ca nu. Prin urmare, se recomanda monitorizarea atenta a hemoleucogramei la pacientii care prezinta anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistente, utilizeaza concomitent medicamente care pot determina scaderea concentratiei de hemoglobina, reduc numarul de globule sanguine sau influenteaza negativ numarul sau functia trombocitelor, prezinta insuficienta renala severa, utilizeaza tratamentul mai mult de 10-14 zile. Linezolid trebuie administrat la acesti pacienti numai cand este posibila monitorizarea atenta a valorilor hemoglobinei, hemoleucogramei si a numarului de trombocite.
Daca in timpul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativa, tratamentul trebuie oprit, daca nu se considera ca este absolut necesara continuarea tratamentului, caz in care trebuie intreprinse monitorizarea intensiva a hemoleucogramei si initiate protocoale de tratament adecvate.
in plus, se recomanda monitorizarea saptamanala a hemoleucogramei complete (incluzand valorile hemoglobinei, trombocitelor si numarul total si diferential al leucocitelor) la pacientii la care se administreaza linezolid, indiferent de rezultatele hemoleucogramei la momentul initial.
in studii cu utilizarea medicamentului ca tratament de ultima instanta s-a raportat o incidenta mai crescuta a anemiei grave la pacientii la care s-a administrat linezolid o perioada mai lunga decat durata maxima recomandata de 28 zile. La acesti pacienti au fost necesare mai des transfuzii de sange.
Ulterior punerii pe piata, s-au raportat, de asemenea, cazuri de anemie la care a fost necesara transfuzia de sange, cel mai mare numar de cazuri aparand la pacientii la care s-a administrat tratament cu linezolid timp de mai mult de 28 zile.
Ulterior punerii pe piata, s-au raportat cazuri de anemie sideroblastica. in cazurile in care se cunostea momentul debutului, cei mai multi dintre pacienti utilizasera tratament cu linezolid timp de mai mult de 28 zile. Cei mai multi dintre pacienti s-au recuperat total sau partial dupa oprirea administrarii linezolid, cu sau fara tratament pentru anemie.
Dezechilibrul ratei mortalitatii intr-un studiu clinic efectuat la pacienti cu infectii sanguine cu microorganisme Gram pozitiv, asociate cu utilizarea cateterelor
La pacientii tratati cu linezolid s-a observat o rata a mortalitatii crescuta, comparativ cu tratamentul cu vancomicina/dicloxacilina/oxacilina, intr-un studiu in regim deschis, efectuat la pacienti grav bolnavi, cu infectii asociate utilizarii cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Factorul principal care a influentat rata mortalitatii a fost statusul infectiilor cu microorganisme Gram pozitiv la momentul initial. Ratele de mortalitate au fost similare la pacientii cu infectii cauzate numai de microorganisme Gram pozitiv (raportul probabilitatilor 0,96; interval de incredere 95%: 0,58-1,59), insa au fost semnificativ mai crescute (p=0,0162) in grupul tratat cu linezolid la pacientii cu infectii cu orice alt germen patogen sau fara niciun germen patogen la momentul initial (raportul probabilitatilor 2,48; interval de incredere 95%: 1,38-4,46). Cel mai mare dezechilibru s-a inregistrat in timpul tratamentului si intr-un interval de 7 zile dupa oprirea administrarii medicamentului de studiu. Mai multi pacienti din grupul tratat cu linezolid au dobandit infectii cu germeni patogeni Gram negativ in timpul studiului si au decedat din cauza infectiilor produse de germeni patogeni Gram negativ si a infectiilor polimicrobiene. Prin urmare, linezolid trebuie utilizat in cazul infectiilor complicate cutanate si ale tesuturilor moi la pacientii cu infectie concomitenta cunoscuta sau posibila cu microorganisme Gram negativ numai daca nu sunt disponibile optiuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1). in aceste cazuri, trebuie initiat concomitent tratamentul impotriva germenilor Gram negativ.
Diaree si colita asociate antibioticelor
S-a raportat colita pseudomembranoasa la aproape toate medicamentele antibacteriene, inclusiv linezolid. Prin urmare, este important sa se ia in considerare acest diagnostic la pacientii care se prezinta cu diaree dupa administrarea oricarui medicament antibacterian. in cazul colitei asociate antibioticelor, suspectata sau confirmata, poate fi necesara oprirea administrarii linezolid. Trebuie instituite masuri de tratament adecvate.
S-au raportat diaree asociata antibioticelor si colita asociata antibioticelor, inclusiv colita pseudomembranoasa si diaree asociata cu infectia cu Clostridium difficile in asociere cu utilizarea aproape a tuturor antibioticelor, inclusiv a linezolid, iar aceasta poate varia ca intensitate de la diaree usoara la colita letala. Prin urmare, este important sa se ia in considerare acest diagnostic la pacientii la care apare diaree grava in timpul utilizarii linezolid sau ulterior acesteia. Daca se suspecteaza sau confirma diaree asociata antibioticelor sau colita asociata antibioticelor, trebuie oprit tratamentul in curs cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid si trebuie initiate imediat masuri terapeutice adecvate. in aceasta situatie sunt contraindicate medicamentele care inhiba peristaltismul.
Acidoza lactica
in cazul utilizarii de linezolid s-a raportat acidoza lactica. La pacientii la care in timpul tratamentului cu linezolid apar semne si simptome de acidoza metabolica, inclusiv greata sau varsaturi recurente, dureri abdominale, concentratii plasmatice scazute de bicarbonat sau hiperventilatie, trebuie instituita asistenta medicala imediata. Daca apare acidoza lactica, trebuie comparate beneficiile continuarii tratamentului cu linezolid cu riscurile potentiale.
Disfunctie mitocondriala
Linezolid inhiba sinteza proteinelor mitocondriale. Ca rezultat al acestei inhibari, pot aparea reactii adverse, cum sunt acidoza lactica, anemia si neuropatia (optica si periferica), aceste reactii fiind mai frecvente atunci cand medicamentul este utilizat mai mult de 28 zile.
Sindrom serotoninergic
Au existat raportari spontane de cazuri de sindrom serotoninergic asociate cu administrarea concomitenta de linezolid si medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) sau buprenorfina (singura sau in combinatie cu naloxona).
Prin urmare, administrarea concomitenta de linezolid si medicamente serotoninergice este contraindicata (vezi pct. 4.3), cu exceptia cazului in care este esentiala administrarea concomitenta de linezolid si medicamente serotoninergice.
in acele cazuri, pacientii trebuie tinuti sub observatie stricta din punct de vedere al semnelor si simptomelor de sindrom serotoninergic, cum sunt disfunctia cognitiva, hiperpirexia, hiperreflexia si lipsa coordonarii. Daca apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie sa ia in considerare oprirea administrarii unuia dintre medicamente sau a amandurora; daca este oprita administrarea medicamentului serotoninergic administrat concomitent, pot aparea simptome de intrerupere.
Neuropatie periferica si optica
La pacientii tratati cu linezolid s-au raportat neuropatie periferica, precum si neuropatie optica si nevrita optica, care progreseaza uneori pana la pierderea vederii; aceste raportari au aparut in principal in legatura cu pacientii tratati o perioada mai lunga decat durata maxima recomandata de 28 zile.
Trebuie sa li se recomande tuturor pacientilor sa raporteze simptomele de tulburari de vedere, cum sunt modificarea acuitatii vizuale, modificarea vizualizarii culorilor, vederea incetosata sau defectele de camp vizual. in astfel de cazuri se recomanda evaluarea prompta, cu trimitere la un oftalmolog, daca este necesar. in cazul in care un pacient utilizeaza linezolid o perioada mai lunga decat cea recomandata de 28 zile, trebuie monitorizata periodic functia vizuala a acestuia.
Daca apare neuropatie periferica sau optica, trebuie comparate beneficiile continuarii utilizarii linezolid cu riscurile potentiale.
Poate exista un risc crescut de neuropatii cand se administreaza linezolid la pacientii care utilizeaza in prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
Convulsii
S-a raportat aparitia de convulsii la pacientii tratati cu linezolid. in majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacientilor trebuie sa li se recomande sa informeze medicul daca au antecedente de convulsii.
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO), insa la dozele utilizate pentru tratamentul antibacterian nu exercita niciun efect antidepresiv. Exista date foarte
limitate provenind din studii privind interactiunile medicamentoase si cu privire la siguranta utilizarii de linezolid, cand este administrat la pacienti cu afectiuni preexistente si/sau utilizeaza tratamente concomitente care pot determina existenta unui risc al inhibarii MAO. Prin urmare, nu se recomanda utilizarea de linezolid in aceste cazuri, daca nu sunt posibile observarea si monitorizarea indeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Utilizarea cu alimente cu continut crescut de tiramina
Pacientilor trebuie sa li se recomande sa nu consume cantitati mari de alimente cu continut crescut de tiramina (vezi pct. 4.5).
Suprainfectarea
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate in studii clinice.
Utilizarea antibioticelor poate duce ocazional la inmultirea in exces a microorganismelor rezistente. De exemplu, in timpul studiilor clinice, aproximativ 3% dintre pacientii la care s-au administrat dozele de linezolid recomandate, au prezentat candidoza asociata cu utilizarea medicamentului. Daca in timpul tratamentului apare suprainfectarea, trebuie luate masuri adecvate.
Grupe speciale de pacienti
Linezolid trebuie utilizat cu precautie speciala la pacientii cu insuficienta renala severa si numai atunci cand se considera ca beneficiul anticipat depaseste riscul teoretic (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Se recomanda ca linezolid sa fie administrat pacientilor cu insuficienta hepatica severa numai atunci cand beneficiul preconizat depaseste riscul teoretic (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Afectarea fertilitatii
Linezolid a redus reversibil fertilitatea și a determinat o morfologie anormala a spermatozoizilor la masculii adulti de șobolan, in cazul valorilor de expunere aproximativ egale cu cele obtinute dupa administrarea dozelor recomandate la om; nu se cunosc efectele posibile ale linezolidului asupra functiei de reproducere la barbati (vezi pct. 5.3).
Studii clinice
Siguranta si eficacitatea linezolid in cazul administrarii pentru perioade mai lungi de 28 zile nu au fost stabilite.
Studiile clinice controlate nu au inclus pacienti cu leziuni de etiologie diabetica la nivelul picioarelor, escare de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrena. Prin urmare, experienta provenind din utilizarea linezolid pentru tratarea acestor afectiuni este limitata.
Linezolid Krka contine sodiu.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO). Exista date foarte limitate provenind din studii de interactiuni medicamentoase si cu privire la siguranta linezolid cand este administrat la pacienti cu tratamente concomitente care pot determina existenta unui risc al inhibarii MAO. Prin urmare, nu se recomanda utilizarea linezolid in aceste cazuri, daca nu sunt posibile observarea si monitorizarea indeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Interactiuni potentiale care determina cresteri ale tensiunii arteriale
La voluntari sanatosi normotensivi, linezolid a intensificat cresterile tensiunii arteriale induse de utilizarea de pseudoefedrina si clorhidrat de fenilpropanolamina. Administrarea linezolid concomitent cu pseudoefedrina sau fenilpropanolamina a determinat cresteri medii ale tensiunii arteriale sistolice de ordinul a 30-40 mmHg, comparativ cu cresterile de 11-15 mmHg determinate de administrarea linezolid in monoterapie, de 14-18 mmHg la administrarea de pseudoefedrina sau fenilpropanolamina in monoterapie si de 8-11 mmHg la administrarea placebo. Nu s-au efectuat studii similare la subiecti hipertensivi. Se recomanda stabilirea treptata cu atentie a dozelor de medicamente cu actiune vasopresoare, incluzand medicamentele dopaminergice, in vederea obtinerii raspunsului dorit, atunci cand se administreaza concomitent cu linezolid.
Interactiuni serotoninergice potentiale
La voluntari sanatosi s-au studiat interactiunile potentiale inter-medicamente cu dextrometorfan. Subiectilor li s-a administrat dextrometorfan (doua doze de 20 mg la interval de 4 ore), cu sau fara linezolid. Nu s-au observat efecte asociate sindromului serotoninergic (confuzie, delir, neliniste, tremor, eritem facial tranzitoriu, diaforeza, febra) la subiectii sanatosi la care s-au administrat concomitent linezolid si dextrometorfan.
Experienta ulterioara punerii pe piata: a existat un raport referitor la un pacient care a prezentat efecte similare sindromului serotoninergic in timpul administrarii concomitente de linezolid si dextrometorfan, care s-au remis la oprirea utilizarii ambelor medicamente.
S-au raportat cazuri de sindrom serotoninergic in timpul utilizarii clinice concomitente de linezolid cu medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS). Prin urmare, desi administrarea concomitenta a acestora este contraindicata (vezi pct. 4.3), tratamentul pentru pacientii la care utilizarea concomitenta de linezolid cu medicamente serotoninergice este esentiala este descris la pct. 4.4.
Linezolidul trebuie utilizat cu precautie atunci cand este administrat concomitent cu buprenorfina (singur sau in asociere cu naloxona), deoarece riscul de sindrom serotoninergic, o afectiune care poate pune viata in pericol, este crescut (vezi pct. 4.4).
Utilizarea cu alimente cu continut crescut de tiramina
Nu s-a observat vreun raspuns presor semnificativ la subiectii la care s-a administrat linezolid si mai putin de 100 mg de tiramina. Aceasta sugereaza ca este necesar doar sa se evite ingerarea de cantitati excesive de alimente si bauturi cu continut crescut de tiramina (de exemplu branza maturata, extracte de drojdie, bauturi alcoolice nedistilate si produse fermentate din boabe de soia, cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolid nu este metabolizat in mod detectabil prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP) si nu inhiba niciuna dintre izoformele semnificative ale CYP uman (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). in mod similar, linezolid nu induce izoenzimele P450 la sobolani. Prin urmare, nu se preconizeaza interactiuni medicamentoase prin intermediul CYP450 in cazul utilizarii de linezolid.
Rifampicina
Efectele rifampicinei asupra farmacocineticii linezolidului au fost studiate la saisprezece voluntari adulti sanatosi, de sex masculin, carora li s-a administrat linezolid 600 mg de doua ori pe zi, timp de 2,5 zile, cu si fara rifampicina 600 mg, o data pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scaderi ale valorilor C max si ASC pentru linezolid cu un procent mediu de 21% [interval de incredere 90%: 15-27] si, respectiv, cu un procent mediu de 32% [interval de incredere 90%: 27-37]. Mecanismul acestei interactiuni si semnificatia sa clinica nu sunt cunoscute.
Warfarina
La adaugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, la starea de echilibru, a existat o reducere cu 10% a mediei valorilor INR maxime in cazul administrarii concomitente, cu o reducere de 5% a ASC a valorilor INR. Datele provenite de la pacientii la care s-a administrat concomitent warfarina si linezolid sunt insuficiente pentru evaluarea semnificatiei clinice a acestor constatari, daca aceasta exista.
Sarcina
Exista date limitate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Acest risc exista, teoretic, si la om.
Linezolidul nu trebuie administrat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar, adica numai daca beneficiul potential depaseste riscul teoretic.
Alaptarea
Datele obtinute din studiile efectuate la animale sugereaza ca linezolidul si metabolitii sai se pot elimina in laptele uman, alaptarea trebuie intrerupta inainte de si in timpul administrarii.
Fertilitatea
in studiile la animale, linezolidul a determinat o reducere a fertilitatii (vezi pct. 5.3).
Pacientii trebuie avertizati cu privire la posibilitatea aparitiei de ameteli sau simptome de tulburari de vedere (descrise la pct. 4.4 si 4.8) in timpul administrarii de linezolid si trebuie sa li se recomande sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje daca apare vreunul dintre aceste simptome.
Tabelul de mai jos furnizeaza o lista a reactiilor adverse, cu frecvente bazate pe datele complete privind cauzalitatea din studiile clinice care au inclus mai mult de 2000 pacienti adulti, carora li s-au administrat dozele de linezolid recomandate, timp de pana la 28 zile.
Cele mai frecvent raportate reactii adverse au fost diaree (8,4%), cefalee (6,5%), greata (6,3%) și varsaturi (4,0%).
Cele mai frecvent raportate reactii adverse care au dus la intreruperea tratamentului au fost cefalee, diaree, greata si varsaturi. Aproximativ 3% dintre pacienti au intrerupt tratamentul deoarece au prezentat reactii adverse legate de administrarea medicamentului.
Reactiile adverse suplimentare, raportate din experienta ulterioara punerii pe piata sunt incluse in tabel la categoria de frecventa „Cu frecventa necunoscuta”, deoarece frecventa reala nu poate fi estimata din datele disponibile.
Reactiile adverse urmatoare au fost observate și raportate pe parcursul tratamentului cu linezolid și sunt clasificate in functie de frecventa:
Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 si < 1/10),
Mai putin frecvente (≥1/1000 si ≤ 1/100), Rare (≥ 1/10000 si ≤ 1/1000),
Foarte rare (≤ 1/10000),
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
| Clasificarea pe aparate, sisteme si organe | Frecvente (≥1/100 și<1/10) | Mai putin frecvente (≥1/1000 și<1/100) | Rare(≥1/10000 și <1/1000) | Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile) |
| Infectii si | Candidoza | Vaginita | Colita asociata | |
| infestari | orala, | antibioticelor, inclusiv | ||
| candidoza | colita | |||
| vaginala, | pseudomembranoasa* | |||
| candidiaza, infectii fungice | ||||
| Tulburari hematologice si limfatice | Anemie*† | Leucopenie*, neutropenie, trombocitopenie*, eozinofilie | Pancitopenie* | Mielosupresie*, anemie sideroblastica* |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Anafilaxie | |||
| Tulburari metabolice si denutritie | Hiponatremie | Acidoza lactica* | ||
| Tulburari psihice | Insomnie | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee, perturbarea gustului (gust metalic), ameteli | Convulsii*, hipoestezie, parestezie | Sindrom serotoninergic**, neuropatie periferica* | |
| Tulburari oculare | Vedere incetosata* | Modificari legate de defectul de camp vizual* | Neuropatie optica*, nevrita optica*, pierdere a vederii*, modificare a acuitatii vizuale*, modificare a vizualizarii culorilor* | |
| Tulburari acustice si vestibulare | Tinitus | |||
| Tulburari cardiace | Aritmie (tahicardie) | |||
| Tulburari vasculare | Hipertensiune arteriala | Accidente ischemice tranzitorii, flebita, tromboflebita | ||
| Tulburari gastro- intestinale | Diaree, greata, varsaturi, durere abdominala localizata sau generala, constipatie, dispepsie | Pancreatita, gastrita, distensie abdominala, xerostomie, glosita, scaune moi, stomatita, modificari ale culorii limbii sau afectiuni la nivelul limbii | Modificari ale culorii smaltului dintilor | |
| Tulburari hepatobiliare | Rezultate anormale ale probelor hepatice; valori plasmatice crescute ale AST, ALT sau | Valori crescute ale bilirubinemiei totale | ||
| ale fosfatazei alcaline | ||||
| Afectiunicutanate si ale tesutului subcutanat | Prurit, eruptie cutanata tranzitorie | Urticarie, dermatita, diaforeza | Afectiuni buloase, cum sunt sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica, angioedem, alopecie | |
| Tulburari renalesi ale cailor urinare | Valori crescute ale BUN | Insuficienta renala, valori crescute ale creatininemiei, poliurie | ||
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Afectiune vulvovaginala | |||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Febra, durere localizata | Frisoane, fatigabilitate, durere la locul de injectare, sete crescuta | ||
| Investigatii diagnostice | ChimieValori crescute ale concentratiilor plasmatice ale LDH, creatin- kinazei, lipazei, amilazei sau glicemiei postprandiale. Valori scazute ale concentratiilor plasmatice ale proteinelor totale, albuminei, sodiului sau calciului.Valori crescute sau scazuteale concentratiilor plasmatice ale potasiului si bicarbonatului.Hematologie Numar crescut de neutrofile sau eozinofile. Valori scazute | ChimieValori crescute ale concentratiilor plasmatice ale sodiului sau calciului. Valori scazute ale glicemiei postprandiale.Valori crescute sau scazute ale concentratiilor plasmatice ale clorului.Hematologie Valori crescute ale numarului de reticulocite.Valori scazute ale numarului de | ||
| ale hemoglobinei, hematocritului sau ale numarului de eritrocite.Valori crescute sau scazute ale numarului de trombocite sau leucocite. | neutrofile. |
* Vezi pct. 4.4.
** Vezi pct. 4.3 si 4.5
† Vezi mai jos
Urmatoarele reactii adverse la linezolid au fost considerate grave in cazuri izolate: durere abdominala localizata, accidente ischemice tranzitorii si hipertensiune arteriala.
†in studiile clinice controlate in care s-a administrat linezolid timp de pana la 28 zile, s-a raportat anemie la 2% dintre pacienti. intr-un program cu utilizarea medicamentului ca tratament de ultima instanta, efectuat la pacienti cu infectii care pun viata in pericol si cu comorbiditati subiacente, procentul de pacienti la care a aparut anemie la administrarea de linezolid timp de 28 zile a fost de 2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) cand tratamentul a durat >28 zile. Procentul de cazuri in care s-a raportat anemie grava asociata medicamentului si care a necesitat transfuzii de sange a fost de 9% (3/33) la pacientii tratati timp de 28 zile si de 15% (8/53) la cei tratati >28 zile.
Copii și adolescenti
Datele referitoare la siguranta provenite din studii clinice efectuate la mai mult de 500 pacienti copii si adolescenti (de la nastere la varsta de 17 ani) nu indica faptul ca profilul de siguranta al linezolid pentru pacientii copii si adolescenti difera de cel pentru pacientii adulti.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Nu se cunoaste niciun antidot specific.
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Totusi, urmatoarele informatii se pot dovedi utile: Se recomanda tratament de sustinere a functiilor vitale, cu mentinerea filtrarii glomerulare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminata in decursul a 3 ore de hemodializa, dar nu sunt disponibile date privind eliminarea linezolidului prin dializa peritoneala sau hemoperfuzie. Cei doi metaboliti primari ai linezolidului se elimina, de asemenea, intr-o anumita masura, prin hemodializa.
La sobolan, semnele de toxicitate aparute dupa administrarea de linezolid in doze de 3000 mg/kg pe zi au fost scaderea activitatii motorii si ataxia, in timp ce cainii tratati cu doze de 2000 mg/kg pe zi au prezentat varsaturi si tremor.
Grupa farmacoterapeutica: alte antibacteriene, codul ATC: J01XX08. Mecanism de actiune
Linezolid este un medicament antibacterian de sinteza, care apartine unei noi clase de antimicrobiene, oxazolidinone. Acesta manifesta activitate in vitro impotriva bacteriilor aerobe Gram pozitiv si a microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhiba selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin intermediul unui mecanism de actiune unic. in mod specific, se leaga la un situs de pe ribozomul bacterian (23S al subunitatii 50S) si impiedica formarea unui complex de initiere functional al 70S, care reprezinta o componenta esentiala a procesului de translatie.
Efectul post-antibiotic (EPA) in vitro al linezolid pentru Staphylococcus aureus a fost de aproximativ 2 ore. La determinarea pe modele la animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus aureus si si de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. in studiile la animale, parametrul farmacodinamic cheie referitor la eficacitate a fost timpul in care concentratia plasmatica a linezolidului a depasit concentratia inhibitorie minima (CIM) pentru microorganismul care determina infectia.
Valorile prag
Valorile prag pentru concentratia inhibitorie minima (CIM) stabilite de „Comisia Europeana pentru testarea susceptibilitatii antimicrobiene” (EUCAST) pentru stafilococi si enterococi sunt Susceptibil ≤ 4 mg/l si Rezistent > 4 mg/l. Pentru streptococi (inclusiv S. pneumoniae) valorile prag sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l si Rezistent > 4 mg/l.
Valorile prag neasociate unei specii pentru CIM sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l si Rezistent > 4 mg/l. Valorile prag neasociate unei specii au fost determinate, in principal, pe baza datelor de farmacocinetica/farmacodinamie si sunt independente de distributiile CIM pentru anumite specii. Acestea trebuie utilizate numai pentru microorganismele pentru care nu s-a stabilit o valoare prag specifica, nu si pentru speciile la care testarea de susceptibilitate nu este recomandata.
Sensibilitate
Specii sensibile
Microorganisme Gram pozitiv aerobe:Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Stafilococi coagulazo-negativi Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococi de grup C Streptococi de grup G
Microorganisme Gram pozitiv anaerobe: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus species CategoriePrevalenta rezistentei dobandite poate varia geografic si in functie de timp, pentru specii selectate, si sunt de dorit informatii locale privind rezistenta, in special cand sunt tratate infectii severe. Dupa cum este necesar, trebuie solicitat sfatul unui expert atunci cand prevalenta locala a rezistentei este de natura sa determine nesiguranta cu privire la utilitatea medicamentului, cel putin pentru unele tipuri de infectii.
Specii rezistente Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria species Enterobacteriaceae Pseudomonas species
* Eficacitatea clinica a fost demonstrata pentru izolate bacteriene sensibile, in cadrul indicatiilor clinice terapeutice aprobate.
Cu toate ca linezolid manifesta in vitro o anumita activitate impotriva Legionella, Chlamydia pneumoniae si Mycoplasma pneumoniae, exista date insuficiente pentru a demonstra eficacitatea clinica.
Rezistenta
Rezistenta incrucisata
Mecanismul de actiune al linezolid difera de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro cu izolate clinice (incluzand stafilococi rezistenti la meticilina, enterococi rezistenti la vancomicina si streptococi rezistenti la penicilina si eritromicina) indica faptul ca linezolid este, de obicei, activ impotriva microorganismelor rezistente la una sau mai multe alte clase de medicamente antimicrobiene.
Rezistenta la linezolid este asociata cu mutatii punctiforme la nivelul subunitatii 23S a ARN ribozomal.
La fel cum a fost documentat in cazul altor antibiotice, in cazul utilizarii la pacienti cu infectii dificil de tratat si/sau pe perioade de timp prelungite, s-a observat pentru linezolid aparitia unor reduceri ale susceptibilitatii.
S-a raportat rezistenta la linezolid pentru enterococi, Staphylococcus aureus si stafilococi coagulazo- negativi. Aceasta a fost asociata, in general, cu perioade prelungite ale tratamentului si cu prezenta unor materiale de protezare sau abcese nedrenate. Cand se depisteaza in spital microorganisme rezistente la antibiotice, este importanta accentuarea protocoalelor de control al infectiilor.
Informatii din studiile clinice
Studii efectuate la copii si adolescenti:
intr-un studiu in regim deschis efectuat la copii cu varsta de la nastere pana la 11 ani, a fost comparata eficacitatea linezolidului (10 mg/kg la 8 ore) cu cea a vancomicinei (10-15 mg/kg la 6-24 ore) in ceea ce priveste tratarea infectiilor cauzate de germeni patogeni Gram pozitiv, suspectati sau dovediti a fi rezistenti (inclusiv pneumonie nosocomiala, infectii complicate cutanate si ale structurilor pielii, bacteriemie asociata utilizarii cateterelor, bacteriemie de cauza necunoscuta si alte infectii). Ratele de vindecare clinica la populatia evaluabila din punct de vedere clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid si de 84,5% (60/71) pentru vancomicina (Ii 95%: -4,9, 14,6).
Substanta activa linezolid este reprezentata in principal de (s)-linezolid, care este activ din punct de vedere biologic si este metabolizat, formand derivati inactivi.
Absorbtie
Dupa administrare pe cale orala, linezolidul se absoarbe rapid si in proportie mare. Concentratiile plasmatice maxime se ating in interval de 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea linezolidului (dupa administrare orala si intravenoasa, conform unui studiu incrucisat) este completa (aproximativ 100%). Absorbtia nu este in mod semnificativ influentata de alimente, iar absorbtia in cazul utilizarii suspensiei orale este similara cu cea a comprimatelor filmate.
S-a determinat ca Cmax si Cmin plasmatice, (media si [deviatia standard]) la starea de echilibru, dupa administrarea intravenoasa de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost de 15,1 [2,5] mg/l si, respectiv, de 3,68 [2,68] mg/l.
intr-un alt studiu, dupa administrarea orala a dozei de 600 mg de 2 ori pe zi, pana la atingerea starii de echilibru, valorile determinate ale Cmax si Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l si, respectiv, de 6,15 [2,94] mg/l. Starea de echilibru este atinsa in a doua zi de tratament.
Distributie
La starea de echilibru, volumul aparent de distributie este in medie de 40-50 litri la adultii sanatosi, echivalent cu apa totala din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% si nu este dependenta de concentratia plasmatica.
Dupa administrarea de doze repetate, la un numar limitat de subiecti din studiile efectuate la voluntari, s-au determinat concentratiile de linezolid in diferite lichide ale organismului. Raportul concentratiilor de linezolid in saliva si in secretia glandelor sudoripare fata de concentratia plasmatica a fost de 1,2:1 si, respectiv, de 0,55:1. Raportul dintre concentratiile maxime la starea de echilibru Cmax in lichidul interstitial si lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 si, respectiv, 0,15:1. intr-un studiu clinic restrans, efectuat la subiecti cu sunt ventriculo-peritoneal si meninge neinflamat semnificativ, dupa administrarea de doze repetate, raportul concentratiilor maxime de linezolid la starea de echilibru Cmax in lichidul cefalorahidian si in plasma a fost de 0,7:1.
Metabolizare
Linezolidul este metabolizat in principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducand in principal la formarea a doi derivati inactivi cu inel deschis ai acidului carboxilic; metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-142300) si metabolitul hidroxietilglicina (PNU-142586). Metabolitul hidroxietilglicina (PNU-142586) este metabolitul predominant la om si se considera ca se formeaza prin intermediul unui proces non-enzimatic. Metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-142300) este prezent in proportie mai mica. Au fost descrisi si alti metaboliti minori, inactivi.
Eliminare
La pacientii cu functie renala normala sau insuficienta renala usoara pana la moderata, in conditii aferente starii de echilibru, linezolidul se excreta in principal in urina, sub forma de PNU-142586 (40%), medicament sub forma nemodificata (30%) si PNU-142300 (10%). in materiile fecale nu se regaseste in principiu medicament sub forma nemodificata, aproximativ 6% si 3% din fiecare doza aparand sub forma PNU-142586 si respectiv PNU-142300.
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru linezolid atinge o medie de aproximativ 5-7 ore.
Clearance-ul non-renal reprezinta aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolid. S-a observat un grad redus de non-liniaritate a clearance-ului, la cresterea dozelor de linezolid.
Acesta pare sa fie determinat de clearance-ul renal si clearance-ul non-renal mai reduse la concentratii plasmatice mai mari de linezolid. Totusi, diferenta la nivelul clearance-ului este redusa si nu se reflecta in timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare aparent.
Grupe speciale de pacienti
Pacienti cu insuficienta renala
Dupa administrarea unei doze unice de 600 mg, a existat o crestere de 7-8 ori a expunerii la cei doi metaboliti principali ai linezolidului in plasma la pacientii cu insuficienta renala severa (adica clearance-ul creatininei < 30 ml/min). Totusi, nu a existat nicio crestere a ASC a medicamentului sub forma nemodificata. Desi o parte din metabolitii majori ai linezolidului se elimina prin hemodializa, concentratiile plasmatice ale metabolitilor dupa administrarea de doze unice de 600 mg, au fost in continuare considerabil mai crescute dupa dializa, comparativ cu cele observate la pacienti cu functie renala normala sau insuficienta renala usoara pana la moderata.
La 24 de pacienti cu insuficienta renala severa, dintre care 21 efectuau regulat sedinte de hemodializa, concentratiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliti majori dupa administrarea medicamentului timp de mai multe zile au fost de aproximativ 10 ori mai mari decat cele observate la pacientii cu functie renala normala. Concentratiile plasmatice maxime de linezolid nu au fost modificate.
Semnificatia clinica a acestor constatari nu a fost stabilita, deoarece datele disponibile referitoare la siguranta sunt limitate in prezent (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Pacienti cu insuficienta hepatica
Datele limitate indica faptul ca farmacocinetica linezolidului, a PNU-142300 si PNU-142586 nu este modificata la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica linezolidului la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluata. Totusi, avand in vedere ca linezolidul este metabolizat prin intermediul unui proces non- enzimatic, nu se preconizeaza ca disfunctia hepatica sa influenteze semnificativ metabolizarea acestuia (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Copii si adolescenti
Datele privind siguranta si eficacitatea linezolidului la copii si adolescenti (cu varsta < 18 ani) sunt insuficiente si, prin urmare, utilizarea de linezolid la aceasta grupa de varsta nu este recomandata (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili recomandarile privind dozele sigure si eficace. Studiile de farmacocinetica arata ca dupa administrarea de doze unice sau repetate la copii (cu varste cuprinse intre o saptamana si 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului (pe baza greutatii exprimate in kg) a fost mai mare la copii decat la adulti, insa a scazut odata cu cresterea varstei.
La copiii cu varsta cuprinsa intre o saptamana si 12 ani, administrarea dozei de 10 mg/kg la interval de 8 ore a dus la o expunere aproximativ egala cu cea atinsa la administrarea dozei de 600 mg de doua ori pe zi la adulti.
La nou-nascuti cu varsta sub 1 saptamana, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza greutatii exprimate in kg) creste rapid in prima saptamana de viata. Prin urmare, nou-nascutii la care se administreaza doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore, zilnic, vor prezenta cea mai crescuta expunere sistemica in prima zi dupa nastere. Totusi, nu se preconizeaza acumularea excesiva in cazul acestei scheme de administrare a dozelor in prima saptamana de viata, deoarece clearance-ul creste rapid in acea perioada.
La adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similara cu cea observata la adulti dupa administrarea unei doze de 600 mg. Prin urmare, adolescentii la care se administreaza doza de 600 mg la interval de 12 ore, zilnic, vor prezenta o expunere similara cu cea observata la adultii la care se administreaza aceeasi doza.
La pacientii copii si adolescenti cu sunturi ventriculo-peritoneale la care s-a administrat doza de linezolid de 10 mg/kg fie la interval de 12 ore, fie la interval de 8 ore, s-au observat concentratii variabile de linezolid in lichidul cefalo-rahidian dupa administrarea de doze unice sau repetate de linezolid. Concentratiile terapeutice nu au fost atinse sau mentinute constant in LCR. Prin urmare, utilizarea linezolid pentru tratamentul empiric al pacientilor copii si adolescenti cu infectii la nivelul sistemului nervos central nu este recomandata.
Pacienti varstnici
Farmacocinetica linezolidului nu este semnificativ modificata la pacientii varstnici cu varsta de 65 ani si peste.
Paciente
Femeile prezinta un volum al distributiei usor mai redus decat cel al barbatilor, iar valoarea medie a clearance-ului este mai scazuta cu aproximativ 20% la corectarea in functie de greutatea corporala. Concentratiile plasmatice sunt mai crescute la femei, iar acest lucru poate fi atribuit partial diferentelor de greutate corporala. Totusi, datorita faptului ca valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare al linezolid nu este semnificativ diferita la barbati comparativ cu femeile, nu se preconizeaza o valoare substantial mai crescuta a concentratiilor plasmatice la femei fata de cea considerata a fi bine tolerata si, prin urmare, nu sunt necesare ajustari ale dozelor.
Date preclinice de sigurantaLinezolid a determinat scaderi ale fertilitatii si performantei reproductive la sobolanii adulti, in cazul administrarii de doze care determina expuneri aproximativ egale cu cele preconizate la om. La animalele mature din punct de vedere sexual aceste efecte au fost reversibile. Totusi, aceste efecte nu au fost reversibile la animalele tinere tratate cu linezolid, pe parcursul a aproape intregii perioade de maturizare sexuala. S-au observat o morfologie anormala a spermatozoizilor in testiculele sobolanilor adulti, precum si hipertrofie a celulelor epiteliale si hiperplazie la nivelul epididimului. Linezolid pare sa afecteze maturizarea spermatozoizilor la sobolani. Administrarea suplimentara de testosteron nu a influentat efectele linezolidului asupra potentialului fertil. La cainii tratati timp de o luna nu a fost observata hipertrofia epididimului, desi au fost vizibile modificari ale greutatii prostatei, testiculelor si a epididimului.
Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate la soareci si sobolani nu au evidentiat efecte teratogene la valori de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele preconizate la om. Aceleasi concentratii de linezolid au provocat toxicitate materna la soareci si au fost corelate cu cresterea ratei mortalitatii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspat fatati, greutate mica a fetusilor si accentuarea predispozitiei genetice normale a variatiilor sternale la pui. La sobolani a fost observata o usoara toxicitate materna la valori de expunere mai mici decat cele obtinute in cazul administrarii de doze terapeutice. A fost observata toxicitate fetala usoara, manifestata prin greutate mica la nastere, osificare redusa a sternului, scadere a ratei de supravietuire a puilor si intarzieri ale cresterii. La imperechere, acesti pui au prezentat in mod dependent de doza o crestere a ratei avorturilor, ceea ce corespunde cu scaderea fertilitatii. La iepure, greutatea mica la nastere a aparut doar in prezenta toxicitatii materne (semne clinice, reducerea ratei cresterii greutatii si a consumului de hrana) la valori de expunere de 0,06 ori mai mici fata de cele obtinute in cazul administrarii dozelor terapeutice la om, calculat pe baza ASC. Este cunoscuta sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor.
Linezolidul si metabolitii acestuia se elimina in laptele sobolanilor cu lactatie, iar concentratiile observate au fost mai crescute decat concentratiile plasmatice materne. Linezolid a produs mielosupresie reversibila la sobolani si caini.
La sobolanii la care s-a administrat oral linezolid timp de 6 luni s-a observat degenerare axonala usoara pana la moderata, nereversibila, a nervilor sciatici, la doze de 80 mg/kg pe zi; s-a observat, de asemenea, degenerare minima a nervului sciatic la un exemplar de sex masculin, la aceasta concentratie a dozelor, la necropsia efectuata la analiza interimara la 3 luni. S-a efectuat evaluarea morfologica sensibila a tesuturilor fixate cu perfuzie pentru a detecta dovezi de degenerare a nervului optic. La 2 din 3 sobolani de sex masculin a fost evidenta degenerarea minima pana la moderata a nervului optic, dupa 6 luni de administrare a dozelor, insa legatura directa cu medicamentul a fost echivoca, din cauza naturii acute a constatarii si distributiei sale asimetrice. Degenerarea nervului optic observata a fost comparabila microscopic cu degenerarea nervului optic spontana unilaterala raportata la sobolanii care imbatranesc si poate reprezenta o exacerbare a modificarilor subiacente obisnuite.
Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc particular pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind toxicitatea dupa doze repetate si genotoxicitatea, altele decat cele prezentate la alte puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate/oncogenitate, din cauza duratei scurte de administrare si a lipsei de genotoxicitate in cadrul studiilor standard.