Lipocomb 20mg/10mg, 30 capsule, Egis

Indicatii
Lipocomb este indicat ca adjuvant al regimului alimentar in tratamentul hipercolesterolemiei ca terapie de substitutie la pacientii adulti controlati in mod adecvat cu substantele individuale administrate concomitent, la aceleasi concentratii ca si in combinatia in doza fixa, dar administrate separat.

Dozaj
Doze
Lipocomb este indicat la pacientii adulti a caror hipercolesterolemie este controlata in mod adecvat cu monocomponentele medicamentului administrate separat, la aceleasi concentratii ca in combinatia recomandata.

Pacientul trebuie sa urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului cu Lipocomb.

Doza zilnica recomandata este de 1 capsula, din concentratia recomandata, cu sau fara alimente. Lipocomb nu este indicat pentru initierea tratamentului. Initierea tratamentului sau ajustarea dozelor daca este necesara, trebuie sa se efectueze numai prin administrarea separata a monocomponentelor, si dupa stabilirea dozelor adecvate, se poate trece daca este posibil la combinatia in doza fixa cu concentratia corespunzatoare.

Lipocomb 10 mg/10 mg si Lipocomb 20 mg/10 mg capsule nu sunt indicate in tratamentul pacientilor care necesita doze de 40 mg de rosuvastatina.

Lipocomb trebuie administrat fie cu cel putin 2 ore inainte, fie cu mai mult de 4 ore dupa utilizarea unui chelator de acizi biliari.

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Lipocomb la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Utilizarea la pacientii varstnici
La pacientii cu varsta peste 70 ani, se recomanda administrarea unei doze initiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinatia in doza fixa nu este indicata pentru initierea tratamentului. Initierea tratamentului sau ajustarea dozelor daca este necesara, trebuie sa se efectueze numai prin administrarea separata a monocomponentelor, si dupa stabilirea dozelor adecvate, se poate trece daca este posibil la combinatia in doza fixa cu concentratia corespunzatoare.

Administrarea la pacientii cu insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance creatinina mai putin de 60 ml/min), doza initiala recomandata este de rosuvastatina 5 mg.
Combinatia in doza fixa nu este indicata pentru initierea tratamentului. Initierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie sa se faca numai prin administrarea separata a monocomponentelor.
La pacientii cu insuficienta renala severa este contraindicata administrarea rosuvastatinei, in orice doza. (vezi pct. 4.3 si pct.5.2).

Administrarea la pacientii cu insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu Lipocomb nu este recomandat la pacientii cu disfunctie hepatica moderata (scor Child- Pugh 7-9) sau severa (scor Child-Pugh mai mare de 9) (vezi pct. 4.4 si 5.2). Lipocomb este contraindicat la pacientii cu afectiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Rasa
La subiectii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2). La pacientii de origine asiatica, este recomandata administrarea unei doze initiale de rosuvastatina 5 mg. Combinatia in doza fixa nu este indicata pentru initierea tratamentului. Initierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie sa se faca numai prin administrarea separata a monocomponentelor.

Polimorfisme genetice
Este cunoscut faptul ca polimorfismele genetice specifice pot conduce la o crestere a expunerii la rosuvastatina (vezi pct. 5.2). Pentru pacientii cunoscuti ca avand astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomanda o doza minima zilnica de Lipocomb.

Administrarea la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie
La pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie, doza initiala recomandata este de rosuvastatina 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinatia in doza fixa nu este indicata pentru initierea tratamentului. Initierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie sa se faca numai prin administrarea separata a monocomponentelor.

Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 si BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliza) este crescut in cazul in care Lipocomb este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creste concentratia plasmatica a rosuvastatinei din cauza interactiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina si anumiti inhibitori de proteaza ce includ combinatii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, si/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 si 4.5). Ori de cate ori este posibil, trebuie sa fie luata in considerare administrarea unor medicamente alternative si, daca este necesar, intreruperea temporara a tratamentului cu Lipocomb. In situatiile in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu Lipocomb este inevitabila, trebuie sa se evalueze cu atentie beneficiile si riscurile tratamentului concomitent si ajustarea dozei de rosuvastatina (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare
Administrare orala
Lipocomb trebuie administrat o data pe zi, la aceeasi ora, cu sau fara alimente. Capsula trebuie inghitita intreaga, cu o cantitate suficienta de apa.

Contraindicatii
Lipocomb este contraindicat:

la pacientii cu hipersensibilitate la substantele active (rosuvastatina, ezetimib) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

la pacientii cu afectiuni hepatice active, incluzand pe cei cu cresteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor si in cazul oricarei cresteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioara a normalului (LSN)

in timpul sarcinii si alaptarii, precum si la femei aflate la varsta fertila, care nu utilizeaza masuri adecvate de contraceptie.

la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min).

la pacientii cu miopatie.

la pacientii tratati concomitent cu ciclosporina. (Vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.2)

Atentionari
Efecte asupra muschilor striati

La pacientii tratati cu rosuvastatina in orice doza si in special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost raportate efecte asupra muschilor striati, de exemplu mialgii, miopatie si, rar, rabdomioliza.

Din experienta cu ezetimib, ulterior punerii pe piata au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportata foarte rar atunci cand ezetimibul a fost administrat in monoterapie sau atunci cand ezetimibul a fost administrat in asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliza. Daca pe baza simptomelor musculare este suspectata miopatie sau daca aceasta este confirmata prin valori ale creatinfosfokinazei, tratamentul cu ezetimib, orice statina sau oricare dintre alte substante pe care pacientul le utilizeaza in asociere cu ezetimib trebuie imediat intrerupt. Toti pacientii vor fi sfatuiti sa anunte imediat aparitia oricarei dureri musculare inexplicabile, a sensibilitatii sau slabiciunii musculare (vezi pct. 4.8).

Efecte hepatice

In cadrul studiilor clinice controlate, cu administrare concomitenta de ezetimib si o statina, s-au observat cresteri consecutive ale valorilor transaminazelor ( 3X limita superioara a normalului [LSN]).

Se recomanda ca testele functiilor hepatice sa fie efectuate la 3 luni de la initierea tratamentului cu rosuvastatina. Tratamentul cu rosuvastatina trebuie intrerupt sau doza trebuie redusa in cazul in care nivelul transaminazelor serice depaseste de 3 ori limita superioara a valorilor normale.

La pacientii cu hipercolesterolemie secundara, determinata de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afectiunea preexistenta trebuie tratata inainte de initierea tratamentului cu Lipocomb.

Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa, Lipocomb nu este recomandat acestor pacienti (vezi pct. 5.2).

Efecte renale

La pacientii tratati cu doze mari de rosuvastatina, in special cele de 40 mg, a fost observata aparitia proteinuriei, detectata prin testarea rapida (dipstick), in principal de etiologie tubulara, in majoritatea cazurilor cu caracter tranzitoriu sau intermitent. Nu s-a demonstrat ca proteinuria ar fi predictiva pentru afectiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8).

Determinarea creatin-kinazei

Concentratia plasmatica a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic sustinut sau in prezenta unei cauze alternative plauzibile de crestere a CK, care ar putea influenta interpretarea rezultatului. Daca concentratia plasmatica a CK este semnificativ crescuta, comparativ cu valoarea normala (mai mare de 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare dupa 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie inceput daca testul repetat confirma o valoare initiala a CK mai mare de 5 x LSN.

Acid fusidic

Lipocomb nu trebuie administrat concomitent cu forme farmaceutice cu administrare sistemica de acid fusidic sau in termen de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. In cazul pacientilor la care utilizarea sistemica a acidului fusidic este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe toata perioada tratamentului cu acid fusidic.Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii aflati in tratament asociat cu acid fusidic si statine (vezi sectiunea 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat sfatul medicului daca prezinta orice simptome de slabiciune musculara, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la sapte zile dupa administrarea ultimei doze de acid fusidic.

In cazuri exceptionale, in care tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar pe o perioada extinsa, de exemplu pentru tratamentul infectiilor severe, administrarea concomitenta de Lipocomb si acid fusidic trebuie luata in considerare de la caz la caz si numai sub monitorizare medicala stricta.

Inainte de inceperea tratamentului

Lipocomb, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precautie la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Astfel de factori includ:

insuficienta renala

hipotiroidie

antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare

antecedente de toxicitate musculara dupa administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductaza sau fibrat

consum de alcool etilic in exces

varsta mai mare de 70 ani

situatii in care poate surveni cresterea volemiei (vezi pct. 5.2)

administrarea concomitenta de fibrati.

La astfel de pacienti, riscul tratamentului trebuie evaluat in contextul beneficiului clinic posibil si se recomanda monitorizare clinica.

Tratamentul nu trebuie initiat daca concentratiile plasmatice initiale ale CK sunt semnificativ crescute (mai mare de 5 x LSN).

In timpul tratamentului

Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slabiciune sau crampe musculare, in special daca se asociaza cu stare generala de rau sau febra. La acesti pacienti trebuie determinata concentratia plasmatica a CK. Daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (mai mare de 5 x LSN) sau daca simptomele musculare sunt severe si determina un disconfort zilnic (chiar daca concentratiile plasmatice ale CK sunt 5 x LSN) tratamentul trebuie intrerupt. Nu este necesara monitorizarea de rutina a valorilor concentratiilor plasmatice ale CK la pacientii asimptomatici.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotica mediata imun (MNMI) in timpul si dupa tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatina. MNMI este caracterizata din punct de vedere clinic prin slabiciune musculara proximala si concentratii crescute ale creatin kinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine.

In studiile clinice la un numar mic de pacienti la care s-a administrat rosuvastatina concomitent cu alte medicamente nu s-a inregistrat nicio dovada a cresterii reactiilor adverse asupra muschilor scheletici. Cu toate acestea, la pacientii tratati cu alti inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivati de acid fibric, incluzand gemfibrozil, ciclosporina, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor si antibiotice macrolide, a fost observata o crestere a incidentei miozitei si miopatiei.

Gemfibrozilul creste riscul de miopatie atunci cand este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomanda asocierea Lipocomb cu gemfibrozil.

Beneficiul obtinut prin modificarile suplimentare ale lipidemiei prin asocierea Lipocomb cu fibratii sau niacina trebuie evaluat cu atentie, avand in vedere potentialele riscuri ale unor astfel de asocieri.

Lipocomb nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afectiune acuta, grava, sugestiva pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficientei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arteriala, interventii chirurgicale majore, traumatisme, tulburari metabolice, endocrine si electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).

Rasa

Studiile farmacocinetice indica o expunere crescuta la subiectii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2).

Inhibitori de proteaza

La subiectii care au primit rosuvastatina concomitent cu diversi inhibitori de proteaza in asociere cu ritonavir s-a observat o crestere a expunerii sistemice la rosuvastatina. Trebuie luate in considerare atat beneficiile scaderii nivelului de lipide prin utilizarea Lipocomb la pacientii infectati cu HIV care primesc inhibitori de proteaza cat si posibilitatea de a avea concentratii plasmatice de rosuvastatina crescute la initierea si la cresterea treptata a dozelor de rosuvastatina la acesti pacienti. Nu se recomanda utilizarea concomitenta cu anumiti inhibitori de proteaza decat daca doza de Lipocomb este ajustata. (Vezi pct. 4.2 si 4.5).

Boala pulmonara interstitiala

Au fost raportate cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala la administrarea unora dintre statine, in special in cazul tratamentului de lunga durata (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee, tuse neproductiva si deteriorare a starii generale de sanatate (oboseala, scadere in greutate si febra). In cazul in care se suspecteaza ca un pacient prezinta boala pulmonara interstitiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Diabetul zaharat

Exista dovezi care sugereaza ca statinele cresc glicemia si, la unii pacienti, cu risc crescut de aparitie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care sa necesite masuri considerate de rutina la pacientii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de aparitie a diabetului zaharat este depasit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine si, prin urmare, nu exista un motiv pentru intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse intre 5,6 6,9 mmol/L, IMC mai mare de 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arteriala), trebuie monitorizati atat clinic cat si biochimic in acord cu ghidurile nationale.

In studiul clinic JUPITER, frecventa globala raportata de aparitie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la rosuvastatina si de 2,3% la placebo, mai ales la pacientii cu valori ale glicemiei à jeun intre 5,6 si 6,9 mmol/l.

Fibrati

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii de ezetimib in asociere cu fibrati.

Daca la un pacient caruia i se administreaza Lipocomb in asociere cu fenofibrat este suspectata colelitiaza, sunt indicate investigatii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie intrerupt (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Anticoagulante

Daca Lipocomb este administrat concomitent cu warfarina, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindiona, trebuie monitorizata adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Ciclosporina

Vezi pct. 4.3 si 4.5.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Lipocomb la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite, prin urmare, utilizarea sa nu este recomandata la aceasta grupa de varsta.

Afectiune hepatica si consumul de alcool etilic

Lipocomb trebuie utilizat cu precautie la pacientii care consuma cantitati mari de alcool etilic si/sau au un istoric de afectiuni hepatice.

Interactiuni
Contraindicatii

Ciclosporina: In timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatina si ciclosporina, valorile ASC pentru rosuvastatina au fost, in medie, de 7 ori mai mari decat cele observate la voluntarii sanatosi (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitenta nu afecteaza concentratiile plasmatice de ciclosporina. Lipocomb este contraindicat la pacientii care primesc concomitent tratament cu ciclosporina (vezi pct. 4.3).

Intr-un studiu efectuat la opt pacienti cu transplant renal, cu clearance al creatininei mai mare de 50 ml/min, tratati cu doza constanta de ciclosporina, administrarea concomitenta a unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus la cresterea de 3,4 ori (valori intre 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimibului, fata de o populatie de control sanatoasa dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib in monoterapie. Intr-un alt studiu , un pacient cu transplant renal, cu insuficienta renala severa tratat concomitent cu ciclosporina si alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, in comparatie cu grupul de control corespunzator la care s-a administrat ezetimib in monoterapie. Intr-un studiu incrucisat cu doua faze, efectuat la doisprezece subiecti sanatosi, administrarea zilnica a 20 mg ezetimib pentru o perioada de 8 zile concomitent cu o doza unica de 100 mg ciclosporina administrata in ziua a 7-a a dus la o crestere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori care au prezentat scaderi de 10% si cresteri de 51%), fata de administrarea in monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporina. La pacientii cu transplant renal nu a fost initiat niciun studiu controlat care sa urmareasca efectul expunerii la administrarea concomitenta de ezetimib si ciclosporina.

Asocieri nerecomandate

Inhibitori de proteaza: Cu toate ca nu se cunoaste mecanismul exact al interactiunilor, utilizarea concomitenta a inhibitorilor de proteaza determina o crestere semnificativa a expunerii la rosuvastatina (vezi Tabelul de la pct. 4.5). De exemplu, intr-un studiu de farmacocinetica, administrarea concomitenta a 10 mg de rosuvastatina si un medicament combinat cu doi inhibitori de proteaza (300 mg atazanavir / ritonavir 100 mg) la voluntari sanatosi, a fost asociata cu o crestere de aproximativ trei ori a ASC pentru rosuvastatina si respectiv de aproximativ sapte ori pentru Cmax. Utilizarea concomitenta a rosuvastatinei cu unele combinatii de inhibitori de proteaza poate fi luata in considerare dupa o analiza atenta a ajustarilor dozelor pe baza cresterii preconizate a expunerii la rosuvastatina (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5 Tabel). Combinatia in doza fixa nu este indicata pentru initierea tratamentului. Initierea tratamentului sau ajustarea dozelor daca este necesara, trebuie sa se efectueze numai prin administrarea separata a monocomponentelor, si dupa stabilirea dozelor adecvate, se poate trece daca este posibil la combinatia in doza fixa cu concentratia corespunzatoare.

Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare, incluzand transportorul hepatic de captare hepatica OATP1B1 si transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitenta de Lipocomb si alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportor poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de rosuvastatina si un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5 Tabel).

Gemfibrozil si alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitenta de rosuvastatina si gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax si ASC pentru rosuvastatina (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obtinute din studii de interactiune specifice, nu sunt de asteptat interactiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibila o interactiune farmacodinamica.

Gemfibrozilul, fenofibratul, alti fibrati si niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante ( 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, in cazul administrarii concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductaza, probabil din cauza ca acestia pot produce miopatie si in cazul administrarii in monoterapie.

La pacientii carora li se administreaza fenofibrat in asociere cu ezetimib, medicii trebuie sa fie constienti de riscul posibil de colelitiaza si afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8). Daca la un pacient caruia i se administreaza ezetimib in asociere cu fenofibrat este suspectata colelitiaza, sunt indicate investigatii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie intrerupt (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitenta de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la o usoara crestere a concentratiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 si, respectiv de 1,7 ori). Nu a fost studiata administrarea de ezetimib in asociere cu alti fibrati. Fibratii pot duce la cresterea excretiei de colesterol in bila, putand duce la aparitia colelitiazei. In studiile la animale, ezetimib a dus uneori la cresterea cantitatii de colesterol in lichidul biliar din vezica biliara, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutica de ezetimib.

Acid fusidic:

Riscul de miopatie inclusiv rabdomioliza poate fi crescut de utilizarea concomitenta de acid fusidic administrat sistemic si statine. Mecanismul acestei interactiuni (farmacodinamica sau farmacocinetica sau ambele) nu este inca cunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii aflati in tratament cu aceasta asociere.

Daca tratamentul cu acid fusidic cu administrare sistemica este necesar, tratamentul cu rosuvastatina trebuie intrerupt pe parcursul tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.

Alte interactiuni

Antiacide: Administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacida continand hidroxid de aluminiu si magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentratiei plasmatice de rosuvastatina. Acest efect a fost ameliorat atunci cand antiacidul a fost administrat la 2 ore dupa rosuvastatina. Nu a fost studiata relevanta clinica a acestei interactiuni.

Administrarea concomitenta de antiacide a scazut rata absorbtiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilitatii acestuia. Aceasta rata de absorbtie scazuta nu este considerata semnificativa clinic.

Eritromicina: administrarea concomitenta de rosuvastatina si eritromicina a determinat o reducere cu 20% a ASC0-t si cu 30% a Cmax de rosuvastatina. Aceasta interactiune poate fi determinata de cresterea mobilitatii intestinale determinate de eritromicina.

Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro si in vivo indica faptul ca rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. In plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de asteptat interactiuni medicamentoase care sa rezultate din metabolizarea mediata de citocromul P450. Nu au fost observate interactiuni relevante clinic intre rosuvastatina si fluconazol (inhibitor al CYP2C9 si CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 si CYP3A4).

In studiile preclinice, s-a demonstrat ca ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P450, implicate in procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice semnificative clinic intre ezetimib si alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 si 3A4 sau N-acetiltransferazei.

Antagonisti de vitamina K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, initierea tratamentului sau cresterea gradata a dozei de rosuvastatina, la pacienti tratati concomitent cu antagonisti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina cresterea Raportului International Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Intreruperea sau reducerea gradata a dozei de rosuvastatina poate determina scaderea INR. In aceste situatii este necesara monitorizarea corespunzatoare a INR.

Intr-un studiu efectuat la doisprezece barbati adulti sanatosi, administrarea concomitenta de ezetimib (10 mg o data pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilitatii warfarinei sau asupra timpului de protrombina. Cu toate acestea, in experienta de dupa punerea pe piata, la pacientii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarina sau fluindiona au fost raportate cresteri ale INR. Daca Lipocomb este administrat concomitent cu warfarina, alt anticoagulant cumarinic sau fluindiona, trebuie monitorizata adecvat valoarea INR (vezi pct. 4.4).

Contraceptive orale/tratament de substitutie hormonala (TSH): administrarea concomitenta de rosuvastatina si un contraceptiv oral a determinat cresterea concentratiei plasmatice a etinil-estradiol si norgestrel cu 26% si respectiv cu 34%. Aceasta crestere a nivelelor plasmatice trebuie avuta in vedere atunci cand se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacientii tratati cu rosuvastatina concomitent cu TSH si, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluata extensiv in studii clinice si a fost bine tolerata.

In studiile de interactiuni clinice, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel).

Colestiramina: administrarea concomitenta de colestiramina a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentratiei in functie de timp (ASC) pentru ezetimibul total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentratiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mica ce contin colesterol (LDL-C) indusa de administrarea concomitenta de ezetimib si colestiramina poate fi mai redusa din cauza acestei interactiuni (vezi pct. 4.2).

Statine: nu au fost observate interactiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci cand ezetimibul a fost administrat in asociere cu atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina sau rosuvastatina.

Alte medicamente: Pe baza datelor din studii de interactiune specifice, nu este de asteptat nicio interactiune semnificativa clinic cu digoxina.

In studiile de interactiuni clinice, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci cand a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrata concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilitatii ezetimibului.

Interactiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatina (vezi, de asemenea, Tabelul de mai jos): In cazul in care este necesar sa se administreze concomitent rosuvastatina cu alte medicamente cu efect cunoscut de crestere a expunerii la rosuvastatina, dozele de rosuvastatina trebuie ajustate. Se incepe cu o doza de 5 mg de rosuvastatina o data pe zi, in cazul in care cresterea asteptata a expunerii (ASC) este aproximativ dubla sau mai mare. Doza zilnica maxima de rosuvastatina trebuie sa fie ajustata astfel incat expunerea asteptata la rosuvastatina sa nu depaseasca o doza zilnica de rosuvastatina de 40 mg, utilizata fara alte medicamente cu care sa interactioneze, de exemplu, o doza de 20 mg de rosuvastatina cu gemfibrozil (o crestere de 1,9 ori) si o doza de 10 mg de rosuvastatina cu o combinatie de ritonavir/atazanavir (o crestere de 3,1 ori). Efectul administrarii concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatina (ASC; in ordine descrescatoare) conform studiilor clinice publicate

*Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezinta un raport simplu intre valorile obtinute in cazul administrarii concomitente si valorile obtinute in cazul administrarii rosuvastatinei in monoterapie Cresterea este indicata prin "", nicio schimbare este indicata prin "", descresterea este indicata prin "".

**Au fost efectuate mai multe studii de interactiune la doze diferite de rosuvastatina; tabelul prezinta raportul cel mai semnificativ

OD = o data pe zi; BID = de doua ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi Combinatia in doza fixa nu este indicata pentru initierea tratamentului.

Initierea tratamentului sau ajustarea dozelor daca este necesara, trebuie sa se efectueze numai prin administrarea separata a monocomponentelor, si dupa stabilirea dozelor adecvate, se poate trece daca este posibil la combinatia in doza fixa cu concentratia corespunzatoare.

Sarcina
Lipocomb este contraindicat in timpul sarcinii si alaptarii.

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace.

Sarcina

Rosuvastatina

Deoarece colesterolul si alti produsi ai biosintezei colesterolului sunt esentiali pentru dezvoltarea fatului, riscul potential al inhibarii HMG-CoA reductazei depaseste avantajul tratamentului in timpul sarcinii.

Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi punctul 5.3). In cazul in care o pacienta ramane gravida in timpul utilizarii Lipocomb, tratamentul trebuie intrerupt imediat.

Ezetimib

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimib in perioada de sarcina. Studiile la animale referitoare la utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltarii embrio-fetale, a nasterii sau a dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Rosuvastatina

Rosuvastatina se excreta in laptele femelelor de sobolan. Nu exista date referitoare la excretia in laptele uman (vezi pct. 4.3).

Ezetimib

Studiile la sobolani au aratat ca ezetimibul este excretat in laptele matern. Nu este cunoscut daca ezetimibul este excretat in laptele matern la om.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la efectele ezetimibului asupra fertilitatii umane. Ezetimibul nu a avut efect asupra fertilitatii sobolanilor masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Lipocomb nu are nici o influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei si/sau ezetimibului asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei ametelilor in timpul tratamentului.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse observate in cursul tratamentului cu rosuvastatina sunt, in general, usoare si tranzitorii. In studii clinice controlate, mai putin de 4% dintre pacientii tratati cu rosuvastatina s-au retras din cauza reactiilor adverse.

In studii clinice cu durata de 112 saptamani a fost administrata zilnic doza de 10 mg ezetimib, fie in monoterapie la 2396 pacienti, fie in asociere cu o statina la 11308 pacienti sau cu fenofibrat la 185 pacienti. Reactiile adverse au fost, in general, usoare si tranzitorii. Incidenta globala a reactiilor

adverse a fost similara intre ezetimib si placebo. In mod similar, rata de intrerupere a tratamentului indusa de aparitia reactiilor adverse a fost comparabila intre ezetimib si placebo.

Conform datelor disponibile din studii clinice, 1200 pacienti au utilizat rosuvastatina si ezetimib sub forma de combinatie. Conform rapoartelor publicate in literatura de specialitate, cele mai frecvente evenimente adverse comune legate de tratamentul cu rousauvastatina-ezetimib in asociere, la pacientii cu hipercolesterolemie sunt valorile crescute ale transaminazelor, problemele gastro-intestinale si durerile musculare. Acestea sunt reactii adverse cunoscute ale substantelor active. Cu toate acestea, nu poate fi exclusa o interactiune farmacodinamica intre rosuvastatina si ezetimib exprimata sub forma de reactii adverse (vezi pct. 5.2).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Clasificarea in functie de frecventa se face utilizand urmatoarea conventie: Frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), Mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), Rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000), Foarte rare (mai mic de 1/10000), Cu frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimata din datele disponibile).

1Frecventa va depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun 5,6 mmol/L, BMI mai mare de 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arteriala) pentru rosuvastatina

2Profilul reactiilor adverse pentru rosuvastatina pe baza datelor din studiile clinice si experienta vasta de dupa punerea pe piata

3 Ezetimib administrat in monoterapie. Reactiile adverse au fost observate cu o incidenta mai mare la pacientii tratati cu ezetimib (N=2396) decat la cei la care s-a administrat placebo (N=1159)

4 Ezetimib administrat in asociere cu o statina. Reactiile adverse au fost observate cu o incidenta mai mare la pacientii tratati cu ezetimib in asociere cu o statina (N=11308) decat la cei tratati cu statina administata in monoterapie (N=9361)

5 Reactii adverse suplimentare ale ezetimibului au fost raportate dupa punerea pe piata. Deoarece aceste reactii adverse au fost identificate din raportari spontane, frecventele lor reale nu sunt cunoscute si nu pot fi estimate.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenta reactiilor adverse tinde sa fie dependenta de doza.

Efecte renale

Proteinuria, in special de origine tubulara, detectata prin testarea cu stick-uri, a fost observata la pacientii tratati cu rosuvastatina. La mai putin de 1% dintre pacientii tratati cu doze de 10 mg si 20 mg si la aproximativ 3% dintre cei tratati cu 40 mg au survenit, intr-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificari ale proteinelor urinare, de la absenta acestora sau urme la ++ sau mai mult. O crestere mica, de la absenta acestora sau urme pana la + a fost observata la administrarea dozelor de 20 mg. In majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului.

Revizuirea datelor obtinute din studiile clinice si experienta dupa punerea pe piata nu a identificat, pana in prezent, o asociere cauzala intre proteinurie si afectarea renala acuta sau progresiva.

La pacientii tratati cu rosuvastatina a fost observata aparitia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indica o incidenta mica a acesteia.

Efecte la nivelul musculaturii striate

La pacientii tratati cu rosuvastatina au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzand miozita) si, rareori, rabdomioliza cu si fara insuficienta renala acuta, pentru toate dozele si in special pentru doze mai mare de 20 mg.

La pacientii tratati cu rosuvastatina a fost observata o crestere legata de doza a concentratiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii. Tratamentul trebuie intrerupt daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt mari (mai mare de 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un numar mic de pacienti tratati cu rosuvastatina, a fost observata o crestere legata de doza a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii.

In timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate urmatoarele evenimente adverse:

Disfunctii sexuale

Cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, in special in timpul tratamentului de lunga durata (vezi pct. 4.4).

Ratele de raportare pentru rabdomioliza, evenimente renale grave si evenimente hepatice grave (constand, in principal, in valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doza de 40 mg.

Valori ale testelor de laborator

In studiile clinice controlate, in cadrul carora s-a utilizat administrarea in monoterapie, incidenta cresterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT si/sau AST 3 X LSN, consecutiv) a fost similara intre ezetimib (0,5%) si placebo (0,3%). In studiile in cadrul carora s-a utilizat administrarea asociata, incidenta a fost de 1,3% la pacientii tratati cu ezetimib administrat in asociere cu o statina si de 0,4% la pacientii tratati doar cu o statina. Aceste cresteri au fost in general

asimptomatice, nu au fost asociate cu colestaza iar valorile au revenit la valorile initiale dupa intreruperea tratamentului sau chiar in conditiile continuarii tratamentului (vezi pct. 4.4).

In studii clinice, cresteri ale concentratiilor plasmatice de CPK mai mare de 10 X LSN au fost raportate la 4 din 1674 (0,2%) pacienti la care s-a administrat ezetimib in monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienti la care s-a administrat placebo si la 1 din 917 (0,1%) pacienti la care s-a administrat in asociere ezetimib si statina comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienti la care s-a administrat statina in monoterapie. Nu s-au inregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliza asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu bratul de control corespunzator (administrare de placebo sau statina in monoterapie) (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Lipocomb la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite (vezi pct. 5.1).

Rosuvastatina: Intr-un studiu clinic efectuat la copii si adolescenti, timp de 52 de saptamani, au fost observate mai frecvent dupa efort fizic sau activitate fizica intensa cresteri ale concentratiilor plasmatice ale CK mai mare de 10 x LSN si simptome musculare, comparativ cu observatiile din studiile clinice de la adulti. Pe de alta parte profilul de siguranta al rosuvastatinei a fost similar la copii si adolescenti in comparatie cu cel al adultilor.

Ezetimib:

Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani)

In cadrul unui studiu la care au participat pacienti copii (cu varsta cuprinsa intre 6 - 10 ani) cu hipercolesterolemie heterozigota familiala sau non-familiala (n=138), au fost observate cresteri ale valorilor ALT si/sau AST (3X LSN, consecutiv) la 1,1% (1 pacient) dintre pacientii tratati cu ezetimib in comparatie cu 0% la grupul care a primit placebo. Nu au fost semnalate cresteri ale valorilor de CPK (10X LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Intr-un studiu clinic separat la care au participat pacienti adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani), cu hipercolesterolemie heterozigota familiala (n=248), au fost observate cresteri ale concentratiei plasmatice a ALT si/sau AST (3X LSN, consecutiv) la 3% (4 pacienti) dintre pacientii tratati cu ezetimib/ simvastatina in comparatie cu 2% (2 pacienti) aflati in grupul pacientilor tratati cu simvastatina in monoterapie; in ceea ce priveste cresterea valorilor concentratiilor plasmatice de CPK, procentele au fost de 2% (2 pacienti) dintre pacientii tratati cu ezetimib/simvastatina si de 0% in grupul pacientilor tratati cu simvastatina in monoterapie ( 10X LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Aceste studii nu au fost adecvate pentru compararea reactiilor adverse rare la medicament.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu exista date in literatura de specialitate publicata cu privire la supradozajul rosuvastatinei. Nu exista un tratament specific in caz de supradozaj cu rosuvastatina.

In studiile clinice, administrarea de ezetimib in doza de 50 mg pe zi la 15 subiecti sanatosi, timp de pana la 14 zile sau in doza de 40 mg pe zi la 18 pacienti cu hipercolesterolemie primara, timp de pana la 56 de zile, a fost in general bine tolerata. La animale nu a fost observata toxicitate dupa

administrarea orala de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la sobolani si soareci si de 3000 mg/kg la caini.

Au fost raportate cateva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate, insa, cu reactii adverse. Reactiile adverse raportate nu au fost severe.

In caz de supradozaj trebuie luate masuri simptomatice si de sustinere a functiilor vitale.

Trebuie monitorizate functia hepatica si valorile concentratiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa sa fie benefica.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente ce modifica concentratiile lipidelor, inhibitori ai HMG- CoA reductazei in asociere cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei

Codul ATC: C10BA06

Rosuvastatina

Mecanism de actiune

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv si competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitanta de viteza, care converteste 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului.

Principalul loc de actiune al rosuvastatinei este ficatul, organul tinta pentru scaderea colesterolului.

Rosuvastatina creste numarul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafatei celulare, crescand preluarea si catabolismul LDL si inhiba sinteza hepatica de VLDL, reducand astfel numarul total al particulelor de VLDL si LDL.

Efecte farmacodinamice

Rosuvastatina reduce concentratiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total si trigliceridelor si creste concentratia plasmatica a HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG si creste ApoA-I (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C si ApoB/ApoA-I.

Raspunsul in functie de doza administrata, la pacientii cu hipercolesterolemie primara (tip IIA si IIB) (variatia medie procentuala ajustata fata de valoarea initiala)

In decurs de 1 saptamana de la initierea tratamentului se obtine un efect terapeutic, iar in 2 saptamani se obtine 90% din raspunsul maxim. Raspunsul maxim este, de obicei, atins dupa 4 saptamani si se mentine ulterior.

Ezetimib

Ezetimibul este reprezentant al unei clase noi de substante hipolipemiante care inhiba selectiv absorbtia intestinala a colesterolului si a sterolilor inruditi de origine vegetala. Ezetimib este activ dupa administrarea pe cale orala si are un mecanism de actiune ce difera de cel al altor clase de substante hipocolesterolemiante (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [rasini], derivati de acid fibric si stanoli de origine vegetala). Tinta moleculara a ezetimibului este transportorul sterol

Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de absorbtia intestinala a colesterolului si fitosterolilor.

Ezetimibul se localizeaza la nivelul marginii tesutului vilos al intestinului subtire si inhiba absorbtia colesterolului, ducand la o scadere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal catre ficat; statinele reduc sinteza hepatica de colesterol si, impreuna, aceste mecanisme distincte asigura o reducere complementara a colesterolului. Intr-un studiu clinic desfasurat pe o perioada de 2 saptamani la 18 pacienti cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbtia intestinala a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.

O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbtiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbtia de colesterol marcat cu 14C, fara a avea niciun efect asupra absorbtiei trigliceridelor, acizilor grasi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A si D.

Studiile epidemiologice au stabilit ca morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara variaza direct proportional cu concentratia plasmatica a colesterolului total si a LDL-colesterolului si invers proportional cu concentratia plasmatica a HDL-colesterolului. Pana in prezent nu a fost demonstrat un efect benefic al ezetimibului asupra morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.

Rosuvastatina-ezetimib, administrare concomitenta

Eficacitate clinica

Intr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, cu durata de 6 saptamani, s-a evaluat siguranta si eficacitatea ezetimibului (10 mg), adaugat tratamentului de baza cu rosuvastatina, in comparatie cu cresterea dozei de rosuvastatina de la 5 mg la 10 mg sau de la 10 mg la 20 mg (n=440). Datele cumulate au demonstrat ca ezetimibul adaugat tratamentului stabil cu rosuvastatina 5 mg sau 10 mg, a redus LDL colesterolul cu 21%. In contrast, dublarea dozei de rosuvastatina la 10 mg sau 20 mg a redus LDL colesterolul cu 5,7% (diferenta intre grupuri de 15,2%, p mai mic de 0,001). Separat, ezetimib asociat cu rosuvastatina 5 mg, a redus LDL colesterolul mai mult decat l-a redus rosuvastatina 10 mg (diferenta 12,3%, p mai mic de 0,001) si ezetimib asociat cu rosuvastatina 10 mg a redus LDL colesterolul mai mult decat l-a redus rosuvastatina 20 mg (diferenta 17,5%, p mai mic de 0,001).

Un studiu clinic randomizat, cu durata de 6 saptamani, a fost conceput pentru a investiga eficacitatea si siguranta rosuvastatinei 40 mg in monoterapie sau in asociere cu ezetimib 10 mg la pacientii cu risc crescut de boala coronariana (n=469). Cr