Lisinopril ATB 20mg, 30 comrpimate, Antibiotice

Indicatii

• Hipertensiune arteriala

LISINOPRIL ATB este indicat in tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale si renovasculare. Poate fi utilizat singur sau in asociatie cu alte antihipertensive.

• Insuficienta cardiaca congestiva

LISINOPRIL ATB este indicat in tratamentul insuficientei cardiace congestive, ca tratament adjuvant, impreuna cu diureticele care nu economisesc potasiul si, cand este necesar, cu digitalice. Tratamentul trebuie initiat sub supraveghere medicala stricta.

• Infarctul miocardic acut

LISINOPRIL ATB este indicat pentru tratarea pacientilor cu infarct miocardic acut, echilibrati hemodinamic. Pacientii trebuie sa aiba tensiunea arteriala sistolica mai mare de 100 mm Hg si fara disfunctie renala semnificativa (creatinina serica mai putin de 2 mg/dl si proteinuriemai putin de 500 mg/zi). LISINOPRIL ATB trebuie administrat in primele 24 de ore de la infarctul miocardic acut pentru a preveni dezvoltarea ulterioara a disfunctiei ventriculare stangi sau a insuficientei cardiace si pentru a imbunatati supravietuirea. Pacientii trebuie sa primeasca si tratamentele standard recomandate, cum sunt trombolitice, acid acetilsalicilic si beta-blocante.

• Complicatiile renale ale diabetului zaharat

La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat non-insulino dependent si nefropatie incipienta caracterizata prin microalbuminurie, lisinoprilul scade rata de excretie urinara a albuminei (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).

Dozaj
Absorbtia lisinoprilului nu este influentata de alimente; comprimatele pot fi administrate inainte, in timpul sau dupa masa. Lisinopril Atb se administreaza intr-o doza unica zilnic, aproximativ la aceeasi ora, dimineata.

Doze

In hipertensiunea arteriala :

La pacientii cu HTA esentiala, necomplicata si fara tratament diuretic doza initiala zilnica recomandata este 5-10 mg in doza unica.

Cresterea dozelor se va face pana la obtinerea controlului tensiunii arteriale. Intervalul de timp intre etapele de crestere a dozei trebuie sa fie de minim 3 saptamani. Regimul de dozaj uzual este 10-40 mg/zi intr-o singura doza. Date din literatura au aratat ca doza maxima admisa in studii controlate pe termen lung a fost de 80 mg/zi.

La pacientii aflati sub tratament diuretic trebuie intrerupt tratamentul cu diuretice cu 2-3 zile anterior initierii terapiei cu Lisinopril Atb. Daca este necesar, terapia cu diuretic poate fi reintrodusa ulterior. Daca tratamentul cu diuretic nu poate fi intrerupt, se administreaza o doza initiala de lisinopril de 2,5 mg/zi sub supraveghere medicala.

O doza initiala mica (2,5 mg/zi) trebuie avuta in vedere si la pacientii cu functie renala deficitara, insuficienta cardiaca, la pacientii care nu tolereaza intreruperea diureticului, la pacientii cu hipovolemie sau hiponatremie (de ex. dupa varsaturi, diaree, sau tratament cu diuretice), la pacientii cu hipertensiune arteriala severa sau renovasculara la varstnici.

In insuficienta cardiaca:

Lisinopril este indicat ca tratament adjuvant la pacientii nestabilizati corespunzator cu diuretice si/sau digitalice. Doza initiala este de 2,5 mg/zi, dimineata. Regimul de intretinere se stabileste cu precautie, prin cresteri ale dozei de 2,5 mg, la intervale de minim 2 saptamani, dar de preferat la 4 saptamani, in functie de raspunsul pacientului la tratament. Doza uzuala de intretinere este de 5-20 mg in doza unica zilnic. Doza maxima zilnica nu trebuie sa depaseasca 35 mg/zi.

In infarctul miocardic acut:

Lisinopril Atb se administreaza impreuna cu medicamentele standard din terapia infarctului miocardic (nitrati, trombolitice, acid acetilsalicilic, β-blocante) in primele 24 de ore de la infarct, la pacientul stabil hemodinamic. Doza initiala de lisinopril este de 5 mg, apoi 5 mg dupa 24 de ore, 10 mg dupa 48 de ore si apoi 10 mg in doza unica zilnic. La pacientii cu presiunea sistolica mai putin de 120 mmHg la inceputul tratamentului sau in primele 3 zile de la infarct, lisinoprilul se administreaza in doze mai mici, de 2,5 mg. Daca apare hipotensiunea arteriala (valori sub 100 mmHg), poate fi administrata o doza de intretinere de 5 mg lisinopril zilnic, cu posibilitatea reducerii temporare la 2,5 mg. Daca hipotensiunea arteriala persista chiar la aceasta doza, (tensiune arteriala sistolica sub 90 mmHg pentru mai mult de 1 ora), administrarea de lisinopril trebuie intrerupta.

Tratamentul se continua 6 saptamani. Doza minima de intretinere este de 5 mg lisinopril zilnic. La pacientii cu simptomatologie de insuficienta cardiaca, tratamentul trebuie continuat.

Lisinoprilul este compatibil cu administrarea transdermica sau intravenoasa de nitroglicerina.

In complicatiile renale ale diabetului zaharat:

La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2, doza initiala este de 10 mg/zi, iar daca este necesar poate fi crescuta pana la 20 mg/zi pana cand tensiunea arteriala diastolica se stabilizeaza sub 90 mmHg.

In insuficienta renala:

Regimul de dozare al lisinoprilului la pacientii cu insuficienta renala se bazeaza pe clearance-ul creatininei:

Nu exista experienta cu privire la administrarea de lisinopril la pacientii cu transplant renal recent. Prin urmare, tratamentul cu lisinopril nu este recomandat.

La pacientii varstnici (peste 65 ani) cu clearence al creatininei de 30-70 ml/min, doza initiala este de 2,5 mg/zi, dimineata.

Doza de intretinere este de 5-10 mg lisinopril/zi, in functie de raspunsul asupra tensiunii arteriale. Nu trebuie depasita doza maxima de 20 mg/zi.

Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta administrarii lisinoprilului la copii nu a fost demonstrata. De aceea, folosirea de Lisinopril Atb la copii nu este indicata.(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1)

Contraindicatii

• -Hipersensibilitate la lisinopril, la alti inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• -Antecedente de edem angioneurotic asociat cu tratamente anterioare cu inhibitori de enzima de conversie a angiotensinei (IECA).
• -Angioedem ereditar sau idiopatic.
• -Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4. si 4.6.).
• -Administrarea concomitenta a lisinoprilului cu medicamente care contin alisk2iren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai putin de 60 ml/min si 1,73 m ) (vezi pct. 4.5 si 5.1)

Atentionari
Hipotensiune arteriala simptomatica:

Hipotensiunea arteriala simptomatica a fost rareori observata la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata.

La pacientii hipertensivi care au primit tratament cu lisinopril, poate aparea hipotensiune arteriala daca pacientii au suferit depletie de volum, de exemplu in urma tratamentului cu diuretice, dieta cu restrictie de sare, dializa, diaree sau varsaturi, sau au hipertensiune arteriala sever dependenta de renina (vezi pct. 4.5 si 4.8.). A fost observata aparitia hipotensiunii arteriale simptomatice la pacientii cu insuficienta cardiaca, asociata sau nu cu insuficienta renala. Probabilitatea de aparitie a acesteia este mai mare la acei pacienti cu grade mai severe de insuficienta cardiaca, lucru demonstrat in cazul utilizarii unor doze mari de diuretice de ansa, in hiponatremie sau in cazul functiei renale insuficiente. La pacientii cu risc crescut de hipotensiune arteriala simptomatica, initierea terapiei si ajustarea dozei trebuie monitorizate cu atentie. Consideratii similare se aplica la pacientii cu cardiopatie ischemica sau boli cerebrovasculare, la care o scadere excesiva a tensiunii arteriale poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal si, daca este necesar, ar trebui sa primeasca o perfuzie intravenoasa cu ser fiziologic. Un raspuns hipotensiv tranzitor nu este o contraindicatie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, de obicei, fara dificultate, odata ce tensiunea arteriala a crescut dupa expansiunea volumului.

La unii pacienti cu insuficienta cardiaca, care au tensiune arteriala normala sau scazuta, poate sa apara in urma administrarii de lisinopril o scadere suplimentara a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este anticipat si nu este de obicei un motiv pentru intreruperea tratamentului. Daca hipotensiunea arteriala devine simptomatica, poate fi necesara reducerea dozei sau intreruperea tratamentului cu lisinopril.

Hipotensiunea arteriala in infarctul miocardic acut:

Tratamentul cu lisinopril nu trebuie administrat pacientilor cu IMA care au risc de tulburari hemodinamice severe dupa tratamentul cu un vasodilatator. Acestia sunt pacientii cu TAS ≤ 100 mmHg sau cu soc cardiogen. In primele 3 zile de la infarct, doza trebuie redusa daca tensiunea arteriala sistolica este 120 mmHg sau mai mica. Doza de intretinere ar trebui sa fie redusa la 5 mg sau temporar la 2,5 mg daca tensiunea arteriala sistolica este de 100 mmHg sau mai mica. Daca hipotensiunea arteriala persista (tensiunea arteriala sistolica mai mica de 90 mmHg pentru mai mult de 1 ora), atunci administrarea de lisinopril trebuie intrerupta.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Stenoza aortica si mitrala/Cardiomiopatie hipertrofica:

Ca si alti inhibitori de enzima de conversie, lisinoprilul trebuie indicat cu precautie pacientilor cu stenoza de valva mitrala sau orice alta obstructie pe calea de ejectie a ventriculului stang, cum ar fi stenoza aortica si cardiomiopatia hipertrofica.

Insuficienta renala:

In cazurile de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai putin de 80 ml/min), doza initiala de lisinopril ar trebui sa fie ajustata in functie de clearance-ul creatininei pacientului (a se vedea tabelul 1 de la punctul 4.2) si apoi in functie de raspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutina a potasiului si creatininei este o parte a practicii medicale normale pentru acesti pacienti.

La pacientii cu insuficienta cardiaca, hipotensiunea arteriala dupa initierea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate duce la deteriorarea in continuare a functiei renale. In aceasta situatie a fost raportata insuficienta renala acuta, de obicei reversibila.

La unii pacienti cu stenoza bilaterala de artera renala sau cu stenoza a arterei renale pe rinichi unic, care au fost tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei,au fost observate cresteri ale ureei si creatininei serice, de obicei reversibile dupa intreruperea tratamentului. Acest lucru se poate intampla cu probabilitate mai mare la pacientii cu insuficienta renala. Daca hipertensiunea renovasculara este, de asemenea prezenta, exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala. La acesti pacienti, tratamentul trebuie inceput sub supraveghere medicala stricta, cu doze mici si prin cresterea atenta a dozelor. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor care contribuie la cele de mai sus, acesta ar trebui sa fie intrerupt, iar functia renala trebuie monitorizata in primele saptamani de tratament cu lisinopril.

La unii pacienti hipertensivi, aparent fara afectiuni vasculare renale preexistente, s-au observat cresteri ale ureei si creatininei serice, de obicei minore si tranzitorii, in special atunci cand lisinopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil sa apara la pacientii cu insuficienta renala preexistenta. Reducerea dozei si/sau intreruperea tratamentului cu diuretic si/sau lisinopril poate fi necesara.

In infarct miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie initiat la pacientii cu dovezi de disfunctie renala, definita printr-o concentratie a creatininei serice mai mare de 177 micromol/l si/sau proteinurie peste 500 mg/24 h. Daca disfunctia renala se dezvolta in timpul tratamentului cu lisinopril (concentratia creatininei serice mai mare de 265 micromol/l sau o dublare fata de valoarea din pre-tratament) atunci medicul trebuie sa ia in considerare intreruperea administrarii de lisinopril.

Hipersensibilitate/Angioedem:

Edemul angioneurotic al fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui au fost rar raportate la pacienti tratati cu inhibitori de enzima de conversie a angiotensinei, inclusiv lisinopril. Acest lucru poate sa apara oricand in timpul tratamentului. In astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie intrerupt, pacientul trebuie atent supravegheat pana la disparitia edemelor si supus unui tratament simptomatic. Chiar si in acele cazuri in care numai umflarea limbii este implicata, fara detresa respiratorie, pacientii pot necesita observatie prelungita, deoarece tratamentul cu antihistaminice si corticosteroizi poate sa nu fie suficient.

Foarte rar, au fost raportate decese din cauza edemului angioneurotic asociat cu edem laringian sau edem al limbii. Pacientii cu angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, sunt susceptibili de a experimenta obstructia cailor respiratorii, in special cei cu istoric de chirurgie la nivelul cailor respiratorii. In astfel de cazuri, terapia de urgenta ar trebui sa fie administrata imediat. Aceasta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii ale pacientului. Pacientul ar trebui sa fie sub supraveghere medicala atenta pana la disparitia completa si sustinuta a simptomelor.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei provoaca o rata mai mare de angioedem la pacientii de rasa neagra decat la ceilalti pacienti.

Pacientii cu antecedente de edem angioneurotic fara legatura cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot avea risc crescut de aparitie a angioedemului in timpul tratamentului cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).

Reactii anafilactice la pacientii hemodializati

La pacientii dializati la care se folosesc membrane cu flux crescut (de ex. AN69), tratati concomitent cu IECA a fost raportata o incidenta mare a reactiilor anafilactoide. Acesti pacienti ar trebui sa foloseasca alt tip de membrane de dializa sau alte medicamente antihipertensive.

Reactii de tip anafilactic in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL):

Rareori, pacientii care primesc IECA in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) cu sulfat de dextran pot prezenta reactii de tip anafilactic potential letale. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu IECA inainte de fiecare afereza.

Desensibilizare:

Pacientii care primesc IECA in timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de albine, viespi) pot prezenta reactii de tip anafilactic sustinute. La acesti pacienti, aceste reactii au fost evitate daca administrarea IECA a fost intrerupta temporar, insa au reaparut la readministrarea inadecvata a medicamentului.

Insuficienta hepatica:

Foarte rar, IECA au fost asociati cu un sindrom ce se poate manifesta prin icter colestatic si poate progresa spre necroza fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacientii care primesc lisinopril si care dezvolta icter sau cresteri ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie sa intrerupa tratamentul cu lisinopril si sa primeasca ingrijiri medicale.

Neutropenie /Agranulocitoza:

Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia si anemia au fost raportate la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA. La pacientii cu functie renala normala si fara alti factori de risc, neutropenia apare rar. Neutropenia si agranulocitoza sunt reversibile dupa intreruperea administrarii unui inhibitor ECA. Lisinopril ar trebui sa fie utilizat cu precautie extrema la pacientii cu boala de colagen, terapie imunosupresoare, tratament cu alopurinol sau procainamida, sau in cazul combinatiei acestor factori de risc, in special in cazul insuficientei renale preexistente. Unii dintre acesti pacienti au dezvoltat infectii grave, care, in cateva cazuri nu au raspuns la terapie intensiva cu antibiotice. Daca lisinoprilul este utilizat la astfel de pacienti, se recomanda monitorizarea periodica a numarului de celule albe din sange, si pacientii ar trebui sa fie instruiti sa raporteze orice semn de infectie.

Aspecte legate de rasa:

IECA produc angioedem cu o frecventa mai mare la rasa neagra decat la alte rase. Ca si in cazul altor inhibitori ai ECA, lisinopril poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la pacientii de rasa neagra decat la alte rase, posibil datorita unei prevalente mai mari a valorilor scazute ale reninei in randul populatiei hipertensive de rasa neagra.

Tuse:

Tusea a fost raportata la utilizarea IECA. Caracteristic este neproductiva, persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. Tusea indusa de IECA trebuie luata in considerare in cadrul diagnosticului diferential al tusei.

Chirurgie / Anestezie:

La pacientii care au suferit interventii chirurgicale majore sau au fost anesteziati cu medicamente care induc hipotensiune arteriala, lisinopril blocheaza formarea angiotensinei II si secundar, eliberarea compensatorie de renina. Daca apare hipotensiune arteriala corespunzator acestui mecanism, aceasta se corecteaza prin expansiune volemica.

Hiperkaliemia:

Cresterea potasiului seric a fost observata la unii pacienti tratati cu IECA, inclusiv cu lisinopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ: insuficienta renala, diabetul zaharat, utilizarea concomitenta de diuretice care economisesc potasiu si aport suplimentar de potasiu, sau utilizarea altor medicamente asociate cu cresteri ale concentratiei plasmatice a potasiului (de exemplu, heparina). Daca utilizarea concomitenta a medicamentelor mai sus mentionate este considerata adecvata, monitorizarea periodica a concentratiei plasmatice a potasiului este recomandata (vezi pct. 4.5).

Pacientii cu diabet zaharat:

La pacientii diabetici tratati cu antidiabetice orale sau insulina, controlul glicemic trebuie atent monitorizat pe parcursul primei luni de tratament cu un IECA (vezi pct. 4.5).

Litiul:

Asocierea dintre litiu si lisinopril nu este, in general, recomandata (vezi pct. 4.5).

Sarcina si alaptarea:

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu inhibitori ECA este considerata esentiala, pacientelor care planifica o sarcina ar trebui sa li se schimbe tratamentul prin administrarea de antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Cand sarcina este diagnosticata, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament cu antihipertensive alternative (vezi pct.4.3 si 4.6).

Utilizarea de lisinopril nu este recomandata in timpul alaptarii.

Utilizarea la persoane in varsta:

Se vor monitoriza functia renala, valorile tensiunii arteriale precum si a parametrilor de laborator reprezentativi. Initial, tratamentul cu lisinopril se va incepe cu doze mici; ulterior, regimul de dozare se va ajusta in functie de raspunsul terapeutic obtinut.

Utilizarea la copii:

Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea tratamentului cu lisinopril la copii.

Proteinurie:

Poate aparea in special la pacienti cu afectare preexistenta a functiei renale sau care primesc doze relativ mari de lisinopril. La pacientii cu proteinurie semnificativa (peste 1 g/zi), lisinopril trebuie administrat numai dupa evaluarea critica a raportului beneficiu/risc si numai sub controlul strict al parametrilor clinici si de laborator.

Interactiuni
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Diuretice

Administrarea unui diuretic la pacientii care se afla sub tratament cu lisinopril va duce la aparitia unui efect antihipertensiv aditiv. Pacientii care sunt sub tratament cu diuretic si in special cei al caror tratament diuretic a fost de curand instituit, pot ocazional suferi o scadere excesiva a tensiunii arteriale odata cu administrarea lisinoprilului. Posibilitatea aparitiei hipotensiunii arteriale simptomatice induse de lisinopril poate fi minimizata prin intreruperea administrarii diureticului inaintea initierii tratamentului cu lisinopril. (vezi pct. 4.4. si 4.2.).

Suplimente cu potasiu, diuretice economisitoare de potasiu sau substituienti care contin saruri de potasiu: Chiar daca in studiile clinice s-a observat ca sarurile de potasiu raman in limite normale, la unii pacienti poate aparea totusi hiperpotasemie. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperpotasemiei includ insuficienta renala, diabetul zaharat, utilizarea concomitenta de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituienti care contin saruri de potasiu. Utilizarea de suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiul, substituienti care contin saruri de potasiu, in special la pacientii cu insuficienta renala, poate duce la o crestere semnificativa a potasiului seric. Daca lisinoprilul se administreaza cu un diuretic eliminator de potasiu, hipopotasemia indusa de diuretice poate fi ameliorata.

Litiul:

Administrarea litiului cu inhibitori de ECA determina cresterea reversibila a concentratiei serice a litiului si cresterea toxicitatii. Folosirea concomitenta a diureticelor tiazidice creste suplimentar riscul de intoxicatie cu litiu. Folosirea lisinoprilului cu litiu nu este recomandata dar, daca este neaparat necesar, se indica monitorizarea cu atentie a nivelului litiului seric (vezi pct. 4.4).

Antiinflamatoarele nesteroidiene, inclusiv acid acetilsalicilic ≥3 g/zi:

Administrarea cronica de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al IECA. IECA au un efect aditiv de crestere a potasiului seric si pot determina deteriorarea functiei renale. Acest efect este de obicei reversibil. Rar poate aparea insuficienta renala acuta, in special la pacientii cu functie renala afectata, cum ar fi persoanele in varsta sau cele deshidratate.

Aurul:

Reactii de tip nitritoid (simptome de vasodilatatie, inclusiv inrosirea fetei, greata, ameteli si hipotensiune arteriala, care poate fi foarte severa), in urma administrarii de aur injectabil (de exemplu, aurotiomalat de sodiu) au fost raportate mai frecvent in cazul pacientilor aflati sub tratament cu IECA.

Alte antihipertensive:

Administrarea concomitenta a altor medicamente antihipertensive poate creste efectul hipotensiv al lisinoprilului. Administrarea concomitenta de trinitrat de glicerina si alti nitrati sau alte medicamente vasodilatatore poate reduce tensiunea arteriala.

Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice:

Administrarea acestor medicamente impreuna cu lisinoprilul poate determina o posibila reducere a presiunii arteriale (vezi pct. 4.4.).

Simpatomimetice:

Simpatomimeticele pot scadea efectul antihipertensiv al IECA.

Antidiabeticele:

Studiile epidemiologice au sugerat ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a medicamentelor antidiabetice (insulina, antidiabetice orale) poate determina o crestere a efectului de scadere a glicemiei si aparitia riscului de hipoglicemie. Acest fenomen poate aparea mai probabil in timpul primelor saptamani de tratament combinat si la pacientii cu insuficienta renala.

Vildagliptin

La pacientii sub tratament cu IECA si vildagliptin s-a observat cresterea incidentei de aparitie a angioedemului. Majoritatea acestor evenimente au fost moderate ca severitate si au disparut odata cu derularea tratamentului cu vildagliptin.

Acidul acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitrati

Lisinoprilul poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (in doze cardiologice), trombolitice, beta- blocante si/sau nitrati.

Alcoolul:

Lisinoprilul potenteaza efectul alcoolului. Alcoolul creste efectul hipotensiv al lisinoprilului.

Sarcina
Sarcina

Utilizarea IECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

In ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.

Se cunoaste faptul ca tratamentul cu IECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3.).

Daca expunerea la IECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Nou-nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4.).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca lisinoprilul se excreta sau nu in laptele uman. Lisinoprilul se excreta in lapte la sobolani. Utilizarea de lisinopril la femeile care alapteaza nu este recomandata.

Condus auto
In cazul conducerii de vehicule sau a folosirii de utilaje trebuie avute in vedere posibilitatea aparitiei starilor de ameteala sau de oboseala.

Reactii adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu lisinopril si a altor IECA, considerandu-se urmatoarele frecvente: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1.000 ,mai putin de 1/100), rare (≥1/10.000, mai putin de 1/1.000), foarte rare (mai putin de 1/10.000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tulburari hematologice si limfatice:

• -rare: scaderea hemoglobinei si hematocritului
• -foarte rare: aplazie medulara, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoza (vezi pct. 4.4.), anemie hemolitica, limfadenopatie, boli autoimune, angioedem.

Tulburari metabolice si de nutritie:

• -foarte rare: hipoglicemie.

Tulburari ale sistemului nervos:

• -frecvente: ameteala, cefalee;
• -mai putin frecvente: indispozitie, parestezie, vertij, tulburari de gust, tulburari de somn;
• -rare: confuzie mentala;
• -cu frecventa necunoscuta: depresie, sincopa.

Tulburari cardio-vasculare:

• -frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arteriala);
• -mai putin frecvente: infarct miocardic sau accident vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii excesive la pacientii cu risc crescut (vezi pct. 4.4.), palpitatii, tahicardie, fenomen Raynaud.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:

• -frecvente: tuse;
• -mai putin frecvente: rinita;
• -foarte rare: bronhospasm, sinuzita, alveolita alergica/pneumonie eozinofilica.

Tulburari gastro-intestinale:

• -frecvente: diaree,varsaturi;
• -mai putin frecvente: greata, dureri abdominale, indigestie;
• -rare: xerostomie;
• -foarte rare: pancreatita, angioedem intestinal, hepatita-fie hepatocelulara, fie colestatica, icter si insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4.).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

• -mai putin frecvente: eruptie cutanata tranzitorie, prurit, hipersensibilitate/edem angioneurotic la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui (vezi pct. 4.4.);
• -rare: urticarie, alopecie, psoriazis;
• -foarte rare: diaforeza, pemfigus, epidermoliza toxica necrotica, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, pseudolimfom cutanat.

A fost raportat un complex de simptome care poate include unul sau mai multe dintre urmatoarele: febra, vasculita, mialgie, artralgie/artrita, titru pozitiv de anticorpi antinucleari (ANA), cresterea ratei de sedimentare a hematiilor, eozinofilie si leucocitoza, eruptie cutanata tranzitorie, fotosensibilitate si alte manifestari dermatologice.

Tulburari renale si ale cailor urinare:

• -frecvente: disfunctie renala;
• -rare: uremie, insuficienta renala acuta;
• -foarte rare: oligurie/anurie.

Tulburari ale aparatului genital si sanului:

• -mai putin frecvente: impotenta;
• -rare: ginecomastie.

Tulburari endocrine:

• -rare: sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic.

Tulburari generale:

• -mai putin frecvente:fatigabilitate, astenie.

Investigatii diagnostice:

• -mai putin frecvente: cresterea ureei sanguine, cresterea creatininei serice, cresterea enzimelor hepatice, hiperpotasemie;
• -rare: cresterea bilirubinei serice, hiponatremia.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Sunt disponibile date limitate in ceea ce priveste supradozarea de lisinopril la om. Simptome asociate cu supradozarea de IECA pot include: hipotensiune, soc, dezechilibru electrolitic, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteala, anxietate si tuse.

Tratamentul recomandat in caz de supradozaj consta in administrarea perfuzabila a unei solutii saline normale. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul ar trebui sa fie plasat in pozitie de soc. Daca este posibil, este indicata si administrarea in perfuzie de angiotensina II si/sau catecolamine. Daca ingestia de lisinopril este recenta, se vor lua masurile adecvate pentru a elimina lisinoprilul (ex. emeza, lavaj gastric, administrarea de absorbanti si sulfat de sodiu). Lisinoprilul poate fi eliminat din circulatia generala prin hemodializa (vezi pct. 4.4.). Este indicata terapia prin pacemaker, in cazul bradicardiei rezistente la tratament. Se vor monitoriza frecvent semnele vitale, electrolitii serici si concentratia creatininei.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: produse active pe sistemul renina-angiotensina, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA03.

Mecanism de actiune:

Lisinoprilul este un inhibitor de peptidildipeptidaza. Lisinoprilul inhiba enzima de conversie a angiotensinei (IECA) care catalizeaza conversia angiotensinei I in peptidul vasocontrictor, angiotensina II. De asemenea, angiotensina II stimuleaza secretia de aldosteron din cortexul suprarenal. Inhibarea ECA determina concentratii scazute de angiotensina II, ceea ce are ca rezultat scaderea activitatii vasopresoare si reducerea secretiei de aldosteron. Ultima poate duce la o crestere a kaliemiei.

Desi se crede ca mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arteriala este in principal supresia sistemului renina-angiotensina-aldosteron, lisinoprilul este antihipertensiv chiar la pacientii hipertensivi cu nivelul scazut al reninei plasmatice. ECA este identica cu kininaza II, o enzima care degradeaza bradikinina. Ramane de demonstrat daca concentratiile crescute de bradikinina (un peptid puternic vasodilatator), joaca un rol in efectele terapeutice.

Se stie ca ECA este prezenta in endoteliu, iar activitatea crescuta a ECA la pacientii diabetici, care duce la formarea de angiotensina II si distrugerea de bradikinina, potenteaza leziunile endoteliale produse de hiperglicemie. IECA, inclusiv lisinoprilul, inhiba formarea angiotensinei II si scindarea bradikininei, ameliorand astfel disfunctia endoteliala.

Efectul lisinoprilului asupra mortalitatii si morbiditatii in insuficienta cardiaca a fost studiat prin compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg o data pe zi) cu o doza mica (2,5 mg sau 5 mg o data pe zi). In cadrul unui studiu care a inclus 3164 de pacienti, cu o perioada mediana de urmarire de 46 luni pentru pacientii supravietuitori, doza mare de lisinopril a determinat o scadere cu 12% a riscului privind criteriul final combinat al mortalitatii de orice cauza si al spitalizarilor de orice cauza (p = 0,002) si o scadere cu 8% a riscului de mortalitate de orice cauza si al spitalizarilor cardiovasculare (p = 0,036), comparativ cu dozele mici. S-a observat scaderea riscului de mortalitate de orice cauza (8%; p = 0,128) si de mortalitate cardiovasculara (10%; p = 0,073). In cadrul unei analize retrospective, numarul de spitalizari pentru insuficienta cardiaca s-a redus cu 24% (p = 0,002) la pacientii tratati cu doze mari de lisinopril, comparativ cu dozele mici. Avantajele simptomatice au fost similare la pacientii tratati cu lisinopril in doze mari, respectiv mici.

Rezultatele studiului au aratat ca profilurile globale ale evenimentelor adverse pentru pacientii tratati cu lisinopril in doze mari sau mici au fost similare atat ca natura, cat si ca numar. Evenimentele adverse anticipate determinate de inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arteriala sau disfunctia renala, au putut fi rezolvate si au condus rareori la intreruperea tratamentului. Tusea a aparut mai putin frecvent la pacientii tratati cu lisinopril in doze mari, comparativ cu dozele mici.

In cadrul studiului GISSI-3, conceput factorial 2x2 pentru a compara efectele lisinoprilului si ale nitroglicerinei administrate in monoterapie sau in asociere, timp de 6 saptamani comparativ cu lotul martor la 19394 pacienti tratati in primele 24 de ore dupa un infarct miocardic acut, lisinopril a determinat o scadere semnificativa din punct de vedere statistic a riscului de mortalitate de 11%, comparativ cu lotul martor (2p = 0,03). Scaderea riscului in cazul monoterapiei cu nitroglicerina nu a fost semnificativa, insa asocierea de lisinopril si nitroglicerina a determinat o scadere semnificativa a riscului de mortalitate de 17% comparativ cu lotul martor (2p = 0,02). In subgrupele de persoane varstnice (varsta peste 70 ani) si la femei, predefiniti ca pacienti cu risc crescut de mortalitate, au fost observate beneficii importante pentru criteriul de evaluare combinat de mortalitate si functie cardiaca. Criteriul de evaluare combinat la 6 luni pentru toti pacientii, precum si pentru subgrupele cu risc crescut, a demonstrat beneficii semnificative pentru cei tratati cu lisinopril sau lisinopril plus nitroglicerina timp de 6 saptamani, indicand un efect preventiv pentru lisinopril. Asa cum era de asteptat de la un tratament vasodilatator, incidenta crescuta a hipotensiunii arteriale si a disfunctiei renale a fost asociata cu tratamentul cu lisinopril, dar acestea nu au fost asociate si cu o crestere proportionala a mortalitatii.

In cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb care a comparat lisinopril cu un blocant al canalelor de calciu la 335 pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie incipienta caracterizata prin microalbuminurie, lisinopril 10 mg pana la 20 mg, administrat o data pe zi timp de 12 luni, a redus tensiunea arteriala sistolica/diastolica cu 13/10 mm Hg si microalbuminuria cu 40%. Comparativ cu blocantul canalelor de calciu, care a determinat o scadere similara a tensiunii arteriale, persoanele tratate cu lisinopril au aratat o scadere semnificativ mai mare a microalbuminuriei, aceasta fiind dovada ca actiunea inhibitoare ECA a lisinoprilului a scazut microalbuminuria printr-un mecanism direct care a actionat asupra tesuturilor renale, suplimentar fata de efectul sau de scadere a tensiunii arteriale.

Tratamentul cu lisinopril nu afecteaza controlul glicemiei, fapt evidentiat prin lipsa efectului asupra concentratiilor hemoglobinei glicozilate (HbA1c).

Intr-un studiu clinic care a inclus 115 pacienti copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala, cu varsta cuprinsa intre 6-16 ani, pacientilor cu greutate corporala mai mica de 50 kg li s-au administrat 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg lisinopril o data pe zi, iar pacientilor cu greutate corporala de 50 kg sau mai mare li s-au administrat 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg lisinopril o data pe zi.La sfarsitul a 2 saptamani de tratament,

lisinoprilul administrat o data pe zi a redus tensiunea arteriala intr-un mod dependent de doza, cu o eficacitate antihipertensiva consecvent demonstrata la doze mai mari de 1,25 mg.

Acest efect a fost confirmat printr-o faza de retragere, in care tensiunea arteriala diastolica a crescut cu aproximativ 9 mm Hg la pacientii randomizati cu placebo, comparativ cu pacientii care au fost randomizati pentru a fi mentinuti cu doze medii si mari de lisinopril. Efectul antihipertensiv dependent de doza al lisinoprilului a fost constant la mai multe subgrupuri demografice: varsta, stadiul Tanner, sex si rasa.

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.

Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie:

Dupa administrarea orala de lisinopril peak-ul plasmatic apare in 6-8 ore. Scaderea concentratiilor plasmatice determina o faza terminala prelungita, care nu contribuie la acumularea medicamentului. Absorbtia medie a lisinoprilului este de aproximativ 25%, calculata pe baza substantei active regasite in urina.

Biodisponibilitatea absoluta scade cu aproximativ 16% la pacientii cu insuficienta cardiaca. Absorbtia lisinoprilului nu este afectata de prezenta alimentelor.

Distributie:

Se pare ca lisinopril nu se leaga de alte proteine plasmatice decat enzima de conversie a angiotensinei (ECA). Studiile efectuate la sobolan indica faptul ca lisinoprilul traverseaza foarte putin bariera hematoencefalica.

Eliminare

Lisinoprilul nu este metabolizat si se elimina prin urina nemodificat. Insuficienta functiei renale scade eliminarea lisinoprilului. Dupa administrarea de doze multiple s-a stabilit ca lisinopril prezinta un T1/2 de aproximativ 12 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiectii sanatosi este de aproximativ 50 ml/min. Scaderea concentratiilor plasmatice evidentiaza o faza terminala prelungita, care nu contribuie la acumularea medicamentului. Probabil ca aceasta faza terminala reprezinta legarea saturabila de ECA si nu este proportionala cu doza.

Farmacocinetica grupelor speciale de populatie:

Insuficienta hepatica

Insuficienta hepatica la pacientii cu ciroza a determinat scaderea absorbtiei lisinoprilului (aproximativ 30% determinat prin recuperare urinara) si o crestere a expunerii (aproximativ 50%) in comparatie cu subiectii sanatosi, datorita clearance-ului scazut.

Insuficienta renala

Insuficienta renala scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, insa aceasta scadere devine importanta din punct de vedere clinic numai daca rata de filtrare glomerulara scade sub 30 ml/min. In insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), media ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a crescut numai cu 13%, in timp ce in insuficienta renala severa a fost observata o crestere medie a ASC de 4,5 ori (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min).

Lisinopril poate fi eliminat prin dializa. Pe parcursul a 4 ore de hemodializa, concentratiile plasmatice de lisinopril au scazut in medie cu 60%, cu un clearance de dializa intre 40 si 55 ml/min.

Insuficienta cardiaca

Pacientii cu insuficienta cardiaca prezinta o expunere mai mare de lisinopril in comparatie cu subiectii sanatosi (o crestere a ASC de 125% in medie), insa pe baza recuperarii urinare de lisinopril, exista o absorbtie scazuta cu aproximativ 16% in comparatie cu subiectii sanatosi.

Varstnici

Pacientii varstnici prezinta concentratii plasmatice crescute si valori mai mari pentru ASC (crestere cu aproximativ 60%) in comparatie cu subiectii tineri.

Date preclinice de siguranta
Studiile pe animale au demonstrat ca lisinoprilul are efecte corelate cu activitatea farmacologica, doze mari generand degenerescenta tubulara. Nu s-au evidentiat efecte teratogenice. La soareci si iepuri se poate produce fetotoxicitate, in corelatie cu efectele farmacologice ale medicamentului. Lisinoprilul nu este mutagen.