Lisinopril 20mg, 30 comprimate, Sandoz

Indicatii

• Hipertensiune arteriala
• Tratamentul hipertensiunii arteriale.
• Insuficienta cardiaca
• Tratamentul insuficientei cardiace simptomatice.
• Infarct miocardic acut
• Tratament de scurta durata (6 saptamani) pentru pacientii stabili din punct de vedere hemodinamic in interval de 24 ore de la un infarct miocardic acut.
• Complicatii renale ale diabetului zaharat
• Tratamentul bolii renale la pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie incipienta (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Doze

Doza trebuie individualizata conform profilului pacientului si a raspunsului tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Hipertensiune arteriala

Lisinopril se poate utiliza in monoterapie sau in asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive.

Doza initiala

La pacientii cu hipertensiune arteriala, doza initiala recomandata in mod obisnuit este de 10 mg lisinopril. Pacientii cu un sistem renin-angiotensina-aldosteron puternic activat (mai ales hipertensiune renovasculara, depletie de sare si/sau apa, decompensare cardiaca sau hipertensiune arteriala severa) pot avea o scadere excesiva a tensiunii arteriale dupa doza initiala. La acesti pacienti, se recomanda o doza initiala de 2,5 - 5 mg lisinopril, iar tratamentul trebuie inceput sub supraveghere medicala. Este necesara o doza initiala mai mica in prezenta insuficientei renale (vezi Tabelul 1 de mai jos).

Doza de intretinere

Doza uzuala efectiva de intretinere este de 20 mg lisinopril, administrata in doza zilnica unica. In general, daca efectul terapeutic dorit nu este atins intr-o perioada de 2-4 saptamani la un anumit nivel de dozaj, doza poate fi crescuta ulterior. Doza maxima utilizata in cadrul studiilor clinice controlate, pe termen lung, a fost de 80 mg lisinopril/zi.

Pacienti tratati cu diuretice

Poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica dupa initierea tratamentului cu lisinopril. Acest lucru este mai probabil la pacientii tratati in mod obisnuit cu diuretice. Prin urmare, se recomanda prudenta deoarece acesti pacienti pot avea depletie de sare si/sau apa. Daca este posibil, administrarea diureticelor se intrerupe cu 2-3 zile inainte de initierea tratamentului cu lisinopril. La pacientii hipertensivi la care tratamentul cu diuretice nu poate fi intrerupt, tratamentul cu lisinopril trebuie initiat cu o doza de 5 mg. Se recomanda monitorizarea functiei renale si a concentratiei plasmatice de potasiu. Doza ulterioara de lisinopril se ajusteaza in functie de raspunsul tensiunii arteriale. Daca este necesar, se poate relua tratamentul diuretic (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

Utilizarea pediatrica la pacienti hipertensivi cu varsta intre 6-16 ani

Doza initiala recomandata este de 2,5 mg lisinopril, administrata in doza zilnica unica, la pacienti cu greutatea corporala ≥ 50 kg. Doza trebuie ajustata individual pana la o doza zilnica maxima de 20 mg lisinopril, la pacienti cu greutatea corporala intre 20-50 kg si 40 mg lisinopril, la pacienti cu greutatea corporala ≥ 50 kg. In cadrul studiilor pediatrice efectuate nu au fost studiate doze peste 0,61 mg lisinopril/kg (sau in exces de 40 mg) (vezi pct. 5.1).

La copii cu functie renala redusa trebuie avuta in vedere scaderea dozei initiale sau cresterea intervalului dintre doze.

Ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala doza se calculeaza in functie de clearance-ul creatininei, conform Tabelului 1 de mai jos.

Tabelul 1 Ajustarea dozei in insuficienta renala

*Doza si/sau frecventa de administrare trebuie ajustate in functie de raspunsul tensiunii arteriale.

Doza poate fi crescuta pana cand tensiunea arteriala este controlata sau pana la maxim 40 mg lisinopril pe zi.

Insuficienta cardiaca
La pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, lisinopril se utilizeaza ca tratament adjuvant la tratamentul cu diuretice si, daca este cazul, la digitala sau beta-blocante. Tratamentul cu lisinopril poate fi inceput cu o doza initiala de 2,5 mg o data pe zi, care se administreaza sub supraveghere medicala pentru stabilirea efectului initial asupra tensiunii arteriale. Doza de lisinopril se va creste:

• treptat, dar nu mai mult de 10 mg lisinopril
• la intervale de cel putin 2 saptamani
• pana la cea mai mare doza tolerata de catre pacient, dar pana la maxim 35 mg lisinopril o data pe zi.

Ajustarea dozei se va face in functie de raspunsul clinic al fiecarui pacient. La pacientii cu risc crescut de hipotensiune arteriala simptomatica, de exemplu pacientii cu depletie de sare, cu sau fara hiponatremie, pacientii cu hipovolemie sau cei carora li s-a administrat un tratament diuretic puternic, trebuie, daca este posibil, sa se corecteze aceste probleme inainte de inceperea tratamentului cu lisinopril. Functia renala si concentratia plasmatica de potasiu trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4 ).

Infarct miocardic acut
Pacientilor li se va administra, dupa caz, tratamentul standard recomandat, cum sunt trombolitice, aspirina si beta-blocante. Nitroglicerina administrata transdermic sau intravenos se poate utiliza concomitent cu lisinopril.

Doza initiala (primele 3 zile dupa infarct)

Tratamentul cu lisinopril poate fi initiat in interval de 24 ore de la instalarea simptomelor. Tratamentul nu trebuie initiat daca tensiunea arteriala sistolica este mai mica de 100 mm Hg. Prima doza de lisinopril este de 5 mg si se administreaza oral, urmata de 5 mg dupa 24 ore, 10 mg dupa 48 ore si apoi 10 mg o data pe zi. La pacientii cu tensiune arteriala sistolica scazuta (120 mm Hg sau sub), cand se initiaza tratamentul sau in timpul primelor 3 zile dupa infarct, se va administra o doza mica - 2,5 mg pe cale orala (vezi pct. 4.4). In caz de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min), doza initiala de lisinopril se ajusteaza in functie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).

Doza de intretinere

Doza de intretinere este de 10 mg lisinopril o data pe zi. Daca apare hipotensiune arteriala (tensiune arteriala sistolica mai mica sau egala cu 100 mm Hg), se poate administra o doza zilnica de intretinere de 5 mg lisinopril, cu scaderi temporare la 2,5 mg lisinopril, daca este necesar. Daca apare hipotensiune arteriala prelungita (tensiune arteriala sistolica mai mica de 90 mm Hg, timp de peste o ora), tratamentul cu lisinopril trebuie intrerupt.

Tratamentul trebuie continuat timp de 6 saptamani, apoi pacientul trebuie reevaluat. Pacientii care dezvolta simptome de insuficienta cardiaca trebuie sa continue tratamentul cu lisinopril (vezi pct. 4.2).

Complicatii renale ale diabetului zaharat
La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie incipienta, doza recomandata este de 10 mg lisinopril o data pe zi si poate fi crescuta la 20 mg lisinopril o data pe zi, daca este necesar, pentru atingerea unei tensiuni arteriale diastolice in pozitie ortostatica, sub 90 mm Hg. In caz de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min), doza initiala de lisinopril se ajusteaza in functie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).

Copii si adolescenti
Eficacitatea si siguranta utilizarii la copii nu au fost bine stabilite. Prin urmare, utilizarea la copiii cu varsta sub 6 ani nu este recomandata.

Utilizarea la varstnici
In cadrul studiilor clinice, nu au fost evidentiate modificari legate de varsta in ceea ce priveste eficacitatea si siguranta medicamentului. Totusi, cand varsta inaintata este asociata cu scaderea functiei renale, se vor utiliza recomandarile din Tabelul 1 pentru a stabili doza initiala de lisinopril. Ulterior, doza trebuie ajustata in functie de raspunsul tensiunii arteriale.

Pacienti cu transplant renal
Nu exista experienta cu privire la administrarea de lisinopril la pacientii cu transplant renal recent. Prin urmare, tratamentul cu lisinopril nu este recomandat.

Mod de administrare

Lisinopril se administreaza pe cale orala, in doza zilnica unica. Ca si in cazul altor medicamente care se administreaza o data pe zi, lisinopril trebuie administrat la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Absorbtia comprimatelor de lisinopril nu este influentata de alimente.

Contraindicatii

-Hipersensibilitate la substanta activa, la alti inhibitoriai enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

-Edem angioneurotic in antecedente, asociat cu un tratament anterior cu un IECA.

-Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.

-Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Administrarea concomitenta a Lisinopril Sandoz cu medicamente care contin 2aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m ) (vezi pct. 4.5 si 5.1).”

Atentionari
Hipotensiune arteriala simptomatica

Hipotensiunea arteriala simptomatica apare rareori la pacientii cu hipertensiune arteriala fara complicatii. La pacientii hipertensivi tratati cu lisinopril, este mai probabil sa apara hipotensiune arteriala daca pacientul are hipovolemie, de exemplu prin tratament diuretic, dieta hiposodata, dializa, diaree sau varsaturi sau are hipertensiune arteriala severa dependenta de renina (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8). La pacientii cu insuficienta cardiaca, cu sau fara insuficienta renala asociata, a fost observata hipotensiune arteriala simptomatica. Aceasta este mai probabil sa apara la pacientii cu insuficienta cardiaca mai severa, asa cum se reflecta din utilizarea unor doze mari de diuretice de ansa, hiponatremie sau insuficienta renala functionala. La pacientii cu risc crescut de hipotensiune arteriala simptomatica, initierea tratamentului si ajustarea dozei trebuie atent monitorizate. Aceasta este valabila si pentru pacientii cu afectiuni cardiace ischemice si cerebrovasculare, la care o scadere excesiva a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal si, daca este necesar, i se face o perfuzie cu ser fiziologic. Un raspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezinta o contraindicatie pentru dozele ulterioare, care de regula pot fi administrate fara dificultate, odata ce tensiunea arteriala a crescut dupa cresterea volemiei.

La unii pacienti cu insuficienta cardiaca si tensiune arteriala normala sau scazuta, la administrarea de lisinopril poate sa apara o scadere suplimentara a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este anticipat si de regula nu constituie un motiv de intrerupere a tratamentului. Daca hipotensiunea arteriala devine simptomatica, poate fi necesara scaderea dozei de lisinopril sau intreruperea tratamentului.

Hipotensiunea arteriala in infarctul miocardic acut

Tratamentul cu lisinopril nu trebuie initiat la pacientii cu infarct miocardic acut care prezinta risc de aparitie a altor deteriorari hemodinamice grave dupa tratamentul cu un vasodilatator. Acestia sunt pacienti cu tensiunea arteriala sistolica de 100 mm Hg sau mai putin sau cei cu soc cardiogen. In primele 3 zile dupa infarct, doza trebuie scazuta daca tensiunea arteriala sistolica este de 120 mm Hg sau mai putin. Dozele de intretinere trebuie scazute la 5 mg lisinopril sau temporar la 2,5 mg lisinopril, daca tensiunea arteriala sistolica este de 100 mm Hg sau mai putin. Daca hipotensiunea arteriala persista (tensiune arteriala sistolica sub 90 mm Hg timp de peste o ora), atunci tratamentul cu lisinopril trebuie intrerupt.

Stenoza aortica si a valvei mitrale/cardiomiopatie hipertrofica

Similar altor IECA, lisinopril trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu stenoza a valvei mitrale si obstructie a caii de ejectie a ventriculului stang, cum sunt stenoza aortica sau cardiomiopatia hipertrofica.

Insuficienta renala

In caz de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min), doza initiala de lisinopril se ajusteaza in functie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.2) si apoi in functie de raspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutina a potasiului si creatininei face parte din practica medicala normala pentru acesti pacienti.

La pacientii cu insuficienta cardiaca, hipotensiunea arteriala aparuta dupa initierea tratamentului cu IECA poate determina alterari suplimentare ale functiei renale. In aceasta situatie a fost raportata insuficienta renala acuta, de obicei reversibila.

La unii pacienti cu stenoza bilaterala de artera renala sau cu stenoza de artera renala pe rinichi unic, care au fost tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, au fost observate cresteri ale concentratiilor plasmatice de uree si creatinina, de obicei reversibile la intreruperea tratamentului. Acestea apar mai probabil la pacientii cu insuficienta renala. Daca hipertensiunea arteriala renovasculara este, de asemenea, prezenta, exista un risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale severe si a insuficientei renale. La acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat sub supraveghere medicala atenta, cu doze mici si o crestere atenta a dozei. Avand in vedere ca tratamentul cu diuretice poate constitui un factor care contribuie la cele de mai sus, tratamentul cu diuretice trebuie intrerupt si functia renala trebuie monitorizata pe parcursul primelor saptamani de tratament cu lisinopril.

Unii pacienti hipertensivi fara afectiuni vasculare renale preexistente evidente au prezentat cresteri ale concentratiilor plasmatice de uree si creatinina, de obicei minore si tranzitorii, mai ales atunci cand lisinopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil sa apara la pacientii cu insuficienta renala preexistenta. Poate fi necesara scaderea dozei si/sau intreruperea administrarii diureticului si/sau lisinoprilului.

In infarctul miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie initiat la pacientii cu disfunctie renala evidenta, definita ca o crestere a concentratiei plasmatice a creatininei de peste 177 micromol/l si/sau proteinurie de peste 500 mg/24 ore. Daca disfunctia renala apare in timpul tratamentului cu lisinopril (concentratia plasmatica a creatininei depaseste 265 micromol/l sau se dubleaza fata de valoarea anterioara tratamentului), medicul trebuie sa aiba in vedere intreruperea tratamentului cu lisinopril.

Hipersensibilitate/Angioedem

Mai putin frecvent, la pacientii tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, inclusiv lisinopril, a fost raportat edemul angioneurotic al fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui. Acesta poate sa apara oricand in timpul tratamentului. In astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie intrerupt imediat si trebuie instituit tratamentul adecvat; de asemenea, trebuie instituita monitorizarea pentru a asigura rezolvarea completa a simptomelor, inainte de externarea pacientilor. Chiar si in cazurile in care a aparut numai edemul limbii, fara detresa respiratorie, pacientii pot necesita o supraveghere prelungita, deoarece este posibil ca tratamentul cu antihistaminice si corticosteroizi sa nu fie suficient.

Foarte rar, au fost raportate cazuri letale determinate de edemul angioneurotic asociat cu edem laringian sau al limbii. Este mai probabil ca pacientii la care este implicata limba, glota sau laringele sa prezinte obstructie a cailor respiratorii, mai ales cei cu antecedente de interventii chirurgicale la nivelul cailor respiratorii. In astfel de situatii trebuie instituita prompt terapia de urgenta. Aceasta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii. Pacientul trebuie sa se afle sub supraveghere medicala atenta, pana la remiterea completa si sustinuta a simptomelor.

Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei determina o frecventa mai mare de aparitie a edemului angioneurotic la pacientii de rasa neagra comparativ cu cei care apartin altei rase.

Pacientii cu antecedente de edem angioneurotic fara legatura cu tratamentul cu un IECA pot avea un risc crescut de edem angioneurotic in timpul tratamentului cu un IECA (vezi pct. 4.3).

Reactii de tip anafilactic la pacientii hemodializati

Reactiile de tip anafilactic au fost raportate la pacientii aflati sub dializa cu membrane cu permeabilitate mare (de exemplu AN 69) si tratati concomitent cu un IECA. La acesti pacienti, se va acorda o atentie speciala utilizarii unui tip diferit de membrana de dializa sau unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Reactii de tip anafilactic in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL)

Rareori, pacientii care primesc IECA in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) cu sulfat de dextran pot prezenta reactii de tip anafilactic potential letale. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu IECA inainte de fiecare afereza.

Desensibilizare

Pacientii care primesc IECA in timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu venin de albine, viespi) pot prezenta reactii de tip anafilactic sustinute. La aceeasi pacienti, aceste reactii au fost evitate daca administrarea IECA a fost intrerupta temporar, insa au reaparut la readministrarea inadecvata a medicamentului.

Insuficienta hepatica

Foarte rar, IECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic si progreseaza pana la necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacientii tratati cu lisinopril, la care apar icter sau cresteri semnificative ale concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, trebuie sa intrerupa tratamentul cu lisinopril si sa fie supravegheati atent din punct de vedere medical.

Neutropenie/agranulocitoza

Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia si anemia au fost raportate la pacientii tratati cu IECA. La pacientii cu functie renala normala si fara alti factori de risc, neutropenia apare rareori. Neutropenia si agranulocitoza sunt reversibile dupa intreruperea administrarii IECA. Lisinopril trebuie utilizat cu maxima prudenta la pacientii cu afectiuni vasculare colagenice, cu tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamida, sau o combinatie a acestor factori de risc, mai ales daca este prezenta si o disfunctie renala preexistenta. Unii dintre acesti pacienti au dezvoltat infectii grave, care in cateva situatii nu au raspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.

Daca se utilizeaza lisinopril la acesti pacienti, se recomanda monitorizarea periodica a numarului de leucocite, iar pacientii trebuie instruiti sa raporteze orice semn de infectie.

Rasa

Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei determina o incidenta mai mare a edemului angioneurotic la pacientii de culoare decat la alte rase. Ca si in cazul altor IECA, este posibil ca lisinopril sa fie mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la pacientii negri decat la celelalte rase, posibil ca urmare a unei prevalente mai mari de stari cu renina scazuta la populatia hipertensiva de rasa neagra.

Tuse

A fost raportata tusea in timpul utilizarii IECA. Caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si dispare dupa intreruperea tratamentului. Tusea indusa de IECA trebuie considerata ca parte a diagnosticului diferential al tusei.

Interventie chirurgicala/anestezie

La pacientii supusi unor interventii chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu medicamente care determina hipotensiune arteriala, lisinopril poate bloca formarea angiotensinei II secundar eliberarii reninei compensatoare. Daca apare hipotensiune arteriala si se considera ca este cauzata de acest mecanism, ea poate fi corectata prin cresterea volemiei.

Hiperkaliemie

Cresterea concentratiei plasmatice de potasiu a fost observata la unii pacienti tratati cu IECA, inclusiv lisinopril. Printre pacientii cu risc de aparitie a hiperkalemiei se numara cei cu insuficienta renala, diabet zaharat sau pacientii tratati concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu sau pacientii care utilizeaza medicamente asociate cu cresterea concentratiei plasmatice de potasiu (de exemplu heparina). Daca utilizarea concomitenta a produselor sus- mentionate este considerata necesara, se recomanda monitorizarea cu regularitate a potasiului plasmatic (vezi pct. 4.5).

Pacientii cu diabet zaharat

La pacientii diabetici tratati cu antidiabetice orale sau insulina, glicemia trebuie atent monitorizata pe parcursul primei luni de tratament cu un IECA (vezi pct. 4.5).

Litiu

In general, asocierea de litiu si lisinopril nu este recomandata (vezi pct. 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune).

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Sarcina:

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct.4.3 si 4.6).

Interactiuni
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1). Medicamente antihipertensive

Cand lisinopril este asociat cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu gliceril trinitrat si alti nitrati sau alte vasodilatatoare) poate determina reduceri suplimentare ale tensiunii arteriale.

Diuretice

Daca se adauga un diuretic la tratamentul unui pacient caruia i se administreaza lisinopril, de regula efectul antihipertensiv se cumuleaza. Pacientii tratati deja cu diuretice si in special cei la care tratamentul diuretic a fost instituit recent, pot prezenta ocazional o scadere excesiva a tensiunii arteriale atunci cand la tratament se adauga lisinopril. Posibilitatea aparitiei hipotensiunii arteriale simptomatice la administrarea de lisinopril poate fi minimalizata prin intreruperea diureticului inainte de initierea tratamentului cu lisinopril (vezi pct. 4.4 si pct. 4.2).

Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu

Desi in studiile clinice concentratia plasmatica a potasiului a ramas de regula in limitele normale, la unii pacienti a aparut hiperkalemia. Factorii de risc pentru aparitia hiperkalemiei includ insuficienta renala, diabetul zaharat si utilizarea concomitenta a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimentele cu potasiu sau substituentii de sare care contin potasiu. Utilizarea suplimentelor cu potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituentilor de sare care contin potasiu poate determina, mai ales la pacientii cu afectare renala, cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice de potasiu.

Daca lisinopril se administreaza concomitent cu un diuretic care economiseste potasiu, atunci hipokaliemia indusa de diuretic poate fi ameliorata.

Litiu

Au fost raportate cresteri reversibile ale concentratiei plasmatice de litiu si a toxicitatii, in timpul administrarii concomitente de litiu si IECA. Utilizarea concomitenta de diuretice tiazide poate creste riscul de toxicitate a litiului si potenta toxicitatea litiului care este deja crescuta in urma utilizarii IECA. Administrarea concomitenta de lisinopril si litiu nu se recomanda, insa daca asocierea este absolut necesara, concentratia plasmatica a litiului trebuie atent monitorizata (vezi pct. 4.4).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi

Cand IECA sunt administrati concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic administrat in dozele terapeutice ale antiinflamatoarelor, inhibitori COX-2 si AINS neselective) poate sa apara atenuarea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitenta a IECA cu AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a functiei renale, inclusiv insuficienta renala acuta, si o crestere a concentratiei plasmatice de potasiu, in special la pacientii cu functie renala compromisa. Asocierea trebuie efectuata cu precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat, iar dupa initierea tratamentului asociat trebuie monitorizata functia renala si, ulterior, periodic.

Aur

Reactiile nitritoide (simptome ale vasodilatatiei care includ bufeuri, greata, ameteli si hipotensiune arteriala, care pot fi foarte severe) dupa administrarea de aur injectabil (de exemplu aurotiomalat de sodiu) au fost raportate mult mai frecvent la pacientii care primesc tratament cu inhibitori ECA.

Alte medicamente antihipertensive

Utilizarea concomitenta a acestor substante poate creste efectele hipotensive ale lisinopril. Utilizarea concomitenta de trinitrat de nitroglicerina si alti nitrati sau alte vasodilatatoare poate diminua si mai mult tensiunea arteriala.

Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice

Utilizarea concomitenta a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice si antipsihotice cu IECA poate determina o scadere suplimentara a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale IECA.

Antidiabetice

Studiile epidemiologice sugereaza ca administrarea concomitenta de IECA si medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) pot potenta efectul de scadere a glucozei din sange, cu risc de aparitie a hipoglicemiei. Aparitia acestui fenomen pare a fi mai probabila in timpul primelor saptamani de tratament asociat si la pacientii cu afectare renala.

Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitrati

Lisinopril poate fi utilizat concomitent cu acidul acetilsalicilic (in doze cardiologice), tromboliticele, beta- blocantele si/sau nitrati.

Sarcina
Sarcina

Enalapril este contraindicat pe parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Inhibitorii ECA pot determina morbiditate fetala si neo-natala cand sunt administrati la femeile gravide. Au fost raportate numeroase cazuri in literatura de specialitate.

Utilizarea inhibitorilor ECA pe parcursul trimestrului al 2-lea si al 3-lea de sarcina a fost asociata cu afectare fetala si neo-natala, incluzand hipotensiune arteriala, hipoplazie craniana neo-natala, anurie, insuficienta renala reversibila si ireversibila si deces. S-a raportat de asemenea oligohidramnios posibil datorat functiei renale afectate; in aceste situatii oligohidramniosul a fost asociat cu contracturi ale extremitatilor, deformare cranio-faciala, plaman hipoplastic.

S-au raportat de asemenea prematuritate, retard de crestere intrauterina, duct arterial persistent, desi nu este clar daca acestea se datoreaza expunerii la inhibitor ECA. Suplimentar, utilizarea inhibitorilor ECA pe parcursul primului trimestru a fost asociata cu un risc crescut pentru defecte la nastere.

Cand diagnosticul de sarcina este cert, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie intrerupt cat de curand posibil si dezvoltarea fetala ulterioara trebuie monitorizata constant. La femeile care planuiesc sa aiba o sarcina, inhibitorii ECA (incluzand enalapril) nu trebuie utilizati.

Femeile de varsta fertila trebuie avertizate cu privire la riscul potential si inhibitorii ECA (incluzand enalapril) trebuie administrati numai dupa o evaluare atenta a riscurilor si a beneficiilor.

Alaptarea

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea lisinopril in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea lisinopril si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.

Condus auto
Daca urmeaza sa fie conduse vehicule sau folosite utilaje, trebuie luat in considerare faptul ca poate sa apara ocazional ameteala sau oboseala.

Reactii adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu lisinopril si cu alti IECA cu urmatoarele frecvente: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1%, mai mic de 10%), mai putin frecvente (≥0,1, mai mic de 1%), rare (≥0,01, mai mic de 0,1%), foarte rare (mai mic de 0,01%), inclusiv raportari izolate.

Tulburari hematologice si limfatice

Rare: scaderea hemoglobinei, scaderea hematocritului.

Foarte rare: mielosupresie, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoza (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare), anemie hemolitica, limfadenopatie, boala autoimuna.

Tulburari endocrine

Rare: sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH).

Tulburari metabolice si de nutritie

Foarte rare: hipoglicemie.

Tulburari ale sistemului nervos si psihice

Frecvente: ameteala, cefalee.

Mai putin frecvente: tulburari ale starii de dispozitie, parestezii, vertij, tulburari ale gustului, tulburari ale somnului, halucinatii.

Rare: confuzie mintala, tulburari ale mirosului.

Cu frecventa necunoscuta: simptome depresive, sincope

Tulburari cardiace si vasculare

Frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arteriala).

Mai putin frecvente: infarct miocardic sau accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacientii cu risc crescut (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare), palpitatii, tahicardie, fenomene Raynaud

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Frecvente: tuse.

Mai putin frecvente: rinita.

Foarte rare: bronhospasm, sinuzita, alveolita alergica/pneumonie eozinofilica.

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente: diaree, varsaturi.

Mai putin frecvente: greata, dureri abdominale si indigestie. Rare: uscaciunea gurii.

Foarte rare: pancreatita, angioedem intestinal, hepatita – hepatocelulara sau colestatica, icter si insuficienta hepatica (vezi pct.4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Mai putin frecvente: eruptie cutanata tranzitorie, prurit.

Rare: urticarie, alopecie, psoriazis, hipersensibilitate/edem angioneurotic: edem angioneurotic al fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui (vezi pct.4.4).

Foarte rare: diaforeza, pemfigus, necroliza epidermica toxica, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform, pseudolimfom cutanat.

A fost raportat un complex de simptome, care poate include unul sau mai multe dintre urmatoarele: febra, vasculita, mialgie, artralgie/artrita, anticorpi antinucleari pozitivi (ANA), viteza de sedimentare a hematiilor crescuta (VSH), eozinofilie si leucocitoza, eruptie cutanata, fotosensibilitate sau alte manifestari dermatologice.

Tulburari renale si ale cailor urinare

Frecvente: disfunctie renala.

Rare: uremie, insuficienta renala acuta. Foarte rare: oligurie/anurie.

Tulburari ale aparatului genital si ale sanului

Mai putin frecvente: impotenta. Rare: ginecomastie.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Mai putin frecvente: oboseala, astenie.

Investigatii diagnostice

Mai putin frecvente: cresterea ureei serice, cresterea creatininei serice, cresterea concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice, hiperkaliemie.

Rare: cresterea concentratiei serice a bilirubinei, hiponatremie.

Datele de siguranta din studiile clinice sugereaza ca lisinopril este, in general, bine tolerat de pacientii hipertensivi, iar profilul de siguranta la aceasta grupa de varsta este comparabil cu cel observat la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Sunt disponibile doar informatii limitate cu privire la supradozaj la om. Simptomele asociate cu supradozajul cu IECA pot include hipotensiune arteriala, soc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteala, anxietate si tuse. Tratamentul recomandat pentru supradozaj este perfuzia intravenoasa de ser fiziologic. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in pozitie de soc. Daca este disponibil, se va lua in considerare tratamentul cu perfuzie de angiotensina II si/sau catecolamine administrate intravenos. Daca ingestia este recenta, trebuie luate masurile pentru eliminarea lisinopril (de exemplu varsaturi, spalaturi gastrice, administrarea de absorbante si sulfat de sodiu). Lisinopril poate fi eliminat din circulatia generala prin hemodializa (vezi pct.4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare). Tratamentul cu stimulator cardiac este indicat pentru bradicardia rezistenta la tratament. Semnele vitale, electrolitii plasmatici si concentratia plasmatica de creatinina trebuie monitorizate frecvent.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei. Codul ATC: C09A A03.

Lisinopril este un inhibitor al peptidil dipeptidazei. Inhiba enzima de conversie a angiotensinei (ECA), care catalizeaza conversia angiotensinei I in peptida vasoconstrictoare, angiotensina II. De asemenea, angiotensina II stimuleaza secretia de aldosteron de catre cortexul suprarenal. Inhibarea ECA determina concentratii scazute de angiotensina II, care mai departe determina scaderea activitatii vasopresoare si scaderea secretiei de aldosteron. Aceasta din urma scadere poate determina o crestere a concentratiei plasmatice de potasiu. Considerandu-se ca mecanismul prin care lisinopril scade tensiunea arteriala il reprezinta in principal supresia sistemului renina-angiotensina-aldosteron, lisinopril are actiune antihipertensiva chiar si la pacientii cu hipertensiune arteriala cu nivel scazut al reninei. ECA este identica cu kininaza II, o enzima care degradeaza bradichinina. Ramane de elucidat daca concentratiile plasmatice crescute de bradichinina, o peptida vasodilatatoare puternica, au un rol in efectele terapeutice ale lisinoprilului.

Efectul lisinopril asupra mortalitatii si morbiditatii in insuficienta cardiaca a fost studiat prin compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg o data pe zi) cu o doza mica (2,5 mg sau 5 mg o data pe zi). In cadrul unui studiu la 3164 pacienti, cu o perioada medie de urmarire de 46 luni pentru pacientii supravietuitori, lisinopril in doze mari a determinat o scadere cu 12% a riscului in obiectivul final combinat al mortalitatii de orice cauza si al spitalizarilor de orice cauza (p = 0,002) si o scadere cu 8% a riscului de mortalitatea de orice cauza si a spitalizarilor cardiovasculare (p = 0,036) comparativ cu dozele mici. Au fost observate scaderi de risc pentru mortalitatea de orice cauza (8%; p = 0,128) si mortalitatea cardiovasculara (10%; p = 0,073). In cadrul unei analize post-hoc, numarul de spitalizari pentru insuficienta cardiaca s-a redus cu 24% (p = 0,002) la pacientii tratati cu doze mari de lisinopril, comparativ cu dozele mici. Avantajele simptomatice au fost similare la pacientii tratati cu lisinopril in doze mari, respectiv mici.

Rezultatele studiului au aratat ca profilurile globale ale evenimentelor adverse pentru pacientii tratati cu lisinopril in doze mari sau mici au fost similare atat ca natura, cat si ca numar. Evenimentele previzibile rezultate din inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arteriala sau disfunctia renala, au putut fi rezolvate si au determinat rareori intreruperea tratamentului. Tusea a aparut mai putin frecvent la pacientii tratati cu lisinopril in doze mari, comparativ cu dozele mici. In cadrul studiului GISSI-3, unde s-a utilizat un design factorial 2x2 pentru compararea efectelor lisinopril si nitroglicerinei administrate in monoterapie sau in asociere timp de 6 saptamani, comparativ cu controlul a 19394 pacienti carora li s-a administrat un tratament in interval de 24 ore de la un infarct miocardic acut, lisinopril a determinat o scadere semnificativa din punct de vedere statistic a riscului de mortalitate la 11%, fata de control (2p = 0,03). Scaderea riscului cu nitroglicerina nu a fost semnificativa, insa asocierea de lisinopril si nitroglicerina a determinat o scadere semnificativa a riscului de mortalitate la 17% comparativ cu control (2p = 0,02). In subgrupele de persoane varstnice (varsta peste 70 ani) si la femei, predefiniti ca pacienti cu risc crescut de mortalitate, au fost observate beneficii importante pentru un obiectiv final combinat de mortalitate si functie cardiaca. Obiectivul final combinat dupa 6 luni, pentru toti pacientii, precum si pentru subgrupele cu risc crescut, a aratat, de asemenea, beneficii semnificative pentru cei tratati cu lisinopril sau lisinopril plus nitroglicerina timp de 6 saptamani, indicand un efect preventiv pentru lisinopril. Asa cum era de asteptat de la un tratament vasodilatator, incidenta crescuta a hipotensiunii arteriale si a disfunctiei renale a fost asociata cu tratamentul cu lisinopril, insa acestea nu au fost asociate si cu o crestere proportionala a mortalitatii.

In cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, multicentric, care a comparat lisinopril cu un blocant al canalelor de calciu la 335 pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie incipienta caracterizata prin microalbuminurie, lisinopril 10 mg pana la 20 mg, administrat o data pe zi, timp de 12 luni, a redus tensiunea arteriala sistolica/diastolica cu 13/10 mm Hg si rata de excretie urinara a albuminei cu 40%. Comparativ cu blocantul canalelor de calciu, care a determinat o scadere similara a tensiunii arteriale,

persoanele tratate cu lisinopril au aratat o scadere mult mai mare a ratei de excretie urinara a albuminei, aceasta fiind dovada ca actiunea inhibitoare ECA a lisinopril a scazut microalbuminuria printr-un mecanism direct care a actionat asupra tesuturilor renale, in plus fata de efectul de scadere a tensiunii arteriale. Tratamentul cu lisinopril nu afecteaza controlul glicemic, dupa cum arata lipsa unui efect semnificativ asupra concentratiilor hemoglobinei glicozilate (HbA1c).

Intr-un studiu clinic pediatric la 115 pacienti cu hipertensiune arteriala, cu varsta intre 6-16 ani, pacientilor cu greutatea corporala mai mica de 50 kg li s-au administrat doze de 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg lisinopril o data pe zi si pacientilor cu greutatea corporala ≥ 50 kg li s-au administrat doze de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg lisinopril o data pe zi. Dupa 2 saptamani, s-a constatat ca lisinopril administrat o data pe zi reduce tensiunea arteriala in functie de doza, prezentand o eficacitate antihipertensiva comparabila, demonstrata la doze mai mari de 1,25 mg.

Acest efect a fost confirmat in faza de intrerupere, in care tensiunea diastolica a crescut cu 9 mm Hg la pacientii din studiul randomizat cu placebo decat in studiul randomizat la pacientii carora li s-au administrat doze normale si mari de lisinopril. Dependenta de doza a efectului antihipertensiv al lisinoprilului a fost comparata in cadrul mai multor subgrupe demografice: varsta, sex si rasa.

„Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Lisinopril este un inhibitor ECA care contine non-sulfidril, activ pe cale orala.

Absorbtie

Dupa administrarea orala de lisinopril, concentratiile plasmatice maxime apar in interval de circa 7 ore, desi a existat o tendinta de usoara intarziere la atingerea concentratiilor plasmatice maxime la pacientii cu infarct miocardic acut. Pe baza recuperarii urinare, absorbtia medie a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu o variabilitate interindividuala in limitele a 6-60% in intervalul de dozaj studiat (5-80 mg).

Biodisponibilitatea absoluta scade cu aproximativ 16% la pacientii cu insuficienta cardiaca. Absorbtia lisinoprilului nu este afectata de prezenta alimentelor.

Distributie

Se pare ca lisinopril nu se leaga de alte proteine plasmatice decat enzima de conversie a angiotensinei (ECA). Studiile efectuate la sobolan indica faptul ca lisinoprilul traverseaza foarte putin bariera hematoencefalica.

Eliminare

Lisinopril nu este supus metabolizarii si este excretat in intregime sub forma nemodificata prin urina. La dozarea multipla, lisinopril are un timp efectiv de injumatatire plasmatica prin acumulare de 12,6 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiectii sanatosi este de aproximativ 50 ml/min. Scaderea concentratiilor plasmatice prezinta o faza terminala prelungita, care nu contribuie la acumularea medicamentului. Probabil ca aceasta faza terminala reprezinta legarea saturabila de ECA si nu este proportionala cu doza.

Insuficienta hepatica

Insuficienta hepatica la pacientii cu ciroza a determinat scaderea absorbtiei lisinoprilului (aproximativ 30% determinat prin recuperare urinara) si o crestere a expunerii (aproximativ 50%) in comparatie cu subiectii sanatosi, datorita clearance-ului scazut.

Insuficienta renala

Insuficienta renala scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, insa aceasta scadere devine importanta din punct de vedere clinic numai daca rata de filtrare glomerulara scade sub 30 ml/min. In insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), media ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a crescut numai cu 13%, in timp ce in insuficienta renala severa a fost observata o crestere medie a ASC de 4,5 ori (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min).

Lisinopril poate fi eliminat prin dializa. Pe parcursul a 4 ore de hemodializa, concentratiile plasmatice de lisinopril au scazut in medie cu 60%, cu un clearance de dializa intre 40 si 55 ml/min.

Insuficienta cardiaca

Pacientii cu insuficienta cardiaca prezinta o expunere mai mare de lisinopril in comparatie cu subiectii sanatosi (o crestere a ASC de 125% in medie), insa pe baza recuperarii urinare de lisinopril, exista o absorbtie scazuta cu aproximativ 16% in comparatie cu subiectii sanatosi.

Varstnici

Pacientii varstnici prezinta concentratii plasmatice crescute si valori mai mari pentru ASC (crestere cu aproximativ 60%) in comparatie cu subiectii tineri.

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu releva niciun fel de riscuri speciale pentru om, pe baza studiilor conventionale de farmacologie generala, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate si potential carcinogen. S-a demonstrat ca inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca si clasa, induc reactii adverse asupra dezvoltarii fetale tarzii, determinand deces fetal si efecte congenitale, afectand mai ales craniul. Au fost, de asemenea, raportate fetotoxicitate, retard de crestere intrauterina si duct arterial permeabil. Se considera ca aceste anomalii de dezvoltare sunt determinate in parte de o actiune directa a inhibitorilor ECA asupra sistemului fetal renina-angiotensina si in parte de ischemia rezultata din hipotensiunea arteriala materna si scaderile fluxului de sange feto-placentar si alimentarii fatului cu oxigen/substante nutritive.