Indicatii
Minociclina este indicata pentru tratamentul infectiilor bacteriene sistemice determinate de urmatoarele microorganisme sensibile:
Infectii stafilococice necomplicate ale pielii si tesutului subcutanat, determinate de tulpini de
Staphylococcus aureus rezistente la penicilina si meticilina
Acnee (determinata de Propionibacterium acnes)
Lepra (determinata de Mycobacterium leprae); minociclina este o componenta a schemelor standard plurimedicamentoase recomandate de catre OMS.
Dozaj
MINOZ EP se administreaza oral.
Adulti
Infectii stafilococice necomplicate ale pielii si tesutului subcutanat
Doza uzuala recomandata este de 100 mg minociclina o data pe zi. Daca este necesar, se poate administra o doza initiala de atac de 200 mg minociclina.
Acnee
Doza uzuala recomandata este de 100 mg minociclina o data pe zi.
Tratamentul acneei se face pe o perioada de minim 6 saptamani. Daca dupa 6 luni de tratament nu se obtine raspuns terapeutic, tratamentul cu Minoz EP trebuie intrerupt si trebuie luata in considerare instituirea unui alt tratament. Daca se administreaza Minoz EP timp de peste 6 luni, pacientii trebuie monitorizati la cel putin 3 luni pentru evidentierea semnelor si simptomelor de hepatita sau lupus eritematos sistemic (LES) (vezi pct. 4.4).
Lepra
Minociclina este o componenta a schemelor standard plurimedicamentoase. Doza recomandata de catre OMS este de 100 mg minociclina zilnic sau intermitent.
Copii
Minoz EP nu se administreaza la copii cu varsta sub 12 ani.
La copii cu varsta peste 12 ani, doza recomandata este 100 mg minociclina o data pe zi.
Varstnici
Minociclina se administreaza la pacientii varstnici in dozele recomandate la adult, dar se recomanda prudenta la pacientii cu insuficienta renala, hepatica sau cardiaca (vezi pct.4.4).
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, dozele si/sau frecventa administrarii minociclinei se stabilesc in functie de gradul afectarii renale.
Insuficienta hepatica
Minoz EP trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica.
Pentru a reduce riscul iritatiei si ulceratiei esofagiene, capsulele trebuie inghitite intregi cu mult lichid, in ortostatism sau in pozitie sezanda.
Spre deosebire de tetraciclinele de generatie mai veche, absorbtia minociclinei nu este afectata semnificativ de administrarea de alimente sau de cantitati moderate de lapte.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la tetracicline sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Insuficienta renala in stadiu terminal.
Copii cu varsta sub 12 ani datorita riscului de colorare permanenta la nivelul dintilor (galben-gri-maro) si hipoplazie de smalt dentar.
Sarcina si alaptare.
Atentionari
Minociclina trebuie administrata cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica precum si in asociere cu alte medicamente hepatotoxice si cu alcool etilic.
Au fost raportate cazuri rare de hepatotoxicitate cu fenomene autoimune si cazuri izolate de lupus eritematos sistemic (LES) si, de asemenea, exacerbari ale LES pre-existent. Daca pacientii prezinta semne si simptome ale LES sau hepatotoxicitate sau prezinta exacerbari ale LES pre-existent, administrarea minociclinei trebuie intrerupta.
Studiile clinice au aratat ca la pacientii cu insuficienta renala nu exista o acumulare semnificativa a medicamentului in cazul administrarii minociclinei in dozele recomandate. Se impune totusi reducerea dozelor si monitorizarea functiei renale in cazul insuficientei renale severe.
Actiunea anti-anabolica a tetraciclinelor poate determina cresteri ale ureei serice.
La pacienti cu insuficienta renala semnificativa, concentratiile plasmatice crescute de tetracicline pot evolua cu uremie, hiperfosfatemie si acidoza.
Daca insuficienta renala exista, chiar dozele uzuale orale sau parenterale pot evolua cu acumulare sistemica excesiva a medicamentului si posibil toxicitate hepatica.
Se impune prudenta la pacientii cu miastenie gravis intrucat tetraciclinele pot determina bloc neuromuscular.
Microorganismele pot prezenta rezistenta incrucisata la tetracicline. Minociclina trebuie intrerupta daca exista semne/simptome de multiplicare exagerata a microorganismelor rezistente, care poate determina enterite, glosite, stomatite, vaginite, prurit anal sau enterite stafilococice.
Tetraciclinele pot scadea eficacitatea contraceptivelor orale. Pacientele care utilizeaza contraceptive orale trebuie atentionate de posibilitatea pierderii eficacitatii contraceptive in cazul aparitiei diareei sau sangerarii de intrerupere.
Minociclina poate determina hiperpigmentare cu diferite localizari (vezi pct. 4.8). Hiperpigmentarea poate fi prezenta independent de doza sau de durata tratamentului, dar se dezvolta mult mai frecvent in timpul unui tratament de lunga durata. Pacientii trebuie sa fie sfatuiti sa raporteze imediat orice pigmentare neobisnuita si sa intrerupa tratamentul cu minociclina.
Daca apar reactii de fotosensibilitate pacientii trebuie sa fie precauti la expunerea la lumina naturala sau artificiala si sa intrerupa tratamentul cu minociclina la primul semn de disconfort cutanat.
Administrarea tetraciclinelor pe perioada dezvoltarii dintilor (dupa luna a patra de sarcina, nou-nascut sau copil cu varsta sub 8 ani) poate determina o colorare permanenta a dintilor (galben-gri-maro).
Acest efect este mult mai frecvent daca medicamentul este utilizat pe o perioada lunga de timp, dar, de asemenea, a fost observat dupa utilizari repetate ale medicamentului. Au fost observate si cazuri de hipoplazie de smalt dentar.
Similar altor tetracicline, au fost raportate bombarea fontanelei la copil si hipertensiune intracraniana benigna la copii si adulti. Principalele simptome au fost cefalee si tulburari vizuale inclusiv vedere incetosata, scotoame si diplopie. A fost raportata si pierderea permanenta a vederii. Se impune intreruperea tratamentului in cazul cresterii presiunii intracraniene.
Utilizarea la varstnici
Se impune prudenta la stabilirea dozelor la pacientii varstnici luand in considerare frecventa mai mare a reducerii functiei hepatice, renale sau cardiace si a altor afectiuni concomitente sau altor tratamente.
Utilizarea la copii
Utilizarea tetraciclinelor in timpul dezvoltarii dintilor la copii cu varsta sub 12 ani poate determina modificari permanente ale culorii dintilor. Au fost observate si cazuri de hipoplazie de smalt dentar.
Investigatii diagnostice
Se impune monitorizare periodica a sistemului hematopoietic, renal si hepatic.
Interactiuni
Tetraciclinele scad activitatea protrombinei plasmatice si poate fi necesara scaderea dozelor anticoagulantului administrat.
Diureticele pot agrava nefrotoxicitatea prin depletie volemica.
Medicamentele bacteriostatice pot interfera cu actiunea bactericida a penicilinelor. Se recomanda evitarea asocierii tetraciclinelor cu penicilinele.
Absorbtia minociclinei este scazuta in cazul administrarii concomitente de antiacide si preparate continand fier, calciu, aluminiu, magneziu, bismut sau saruri de zinc. Se recomanda ca medicamentele
pentru indigestie, vitaminele sau alte suplimente continand aceste saruri sa se administreaza cu cel putin 3 ore inainte de sau dupa doza de minociclina.
Spre deosebire de tetraciclinele din prima generatie, absorbtia minociclinei nu este scazuta semnificativ de alimente sau cantitati moderate de lapte.
Exista un risc crescut al ergotismului atunci cand alcaloizii de ergot sau derivatii lor se administreaza concomitent cu tetraciclinele.
Administrarea concomitenta a tetraciclinelor poate sa scada eficacitatea contraceptivelor orale.
Administrarea izotretinoinei sau a altor retinoizi sistemici sau a retinolului concomitent cu tetraciclinele trebuie evitata in timpul si dupa tratamentul cu minociclina.
Fiecare dintre acestia au fost asociati cu pseudotumori cerebrale (hipertensiunie intracraniana benigna (vezi pct. 4.4).
Interferenta cu teste diagnostice si alte teste diagnostice
Pot aparea false cresteri ale valorilor catecolaminelor urinare datorita interferentei cu testele de fluorescenta.
Sarcina
Sarcina
Minociclina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazului cand este absolut necesar. Studiile la animale au aratat ca tetraciclinele traverseaza placenta, se distribuie in tesuturile fetale si pot determina efecte toxice asupra dezvoltarii fetale, de obicei, intarzierea dezvoltarii scheletului.
Evidente privind embriotoxicitatea au fost observate la animale tratate in prima perioada a gestatiei. De aceea, Minoz EP nu trebuie utilizat in sarcina, cu exceptia cazului cand este absolut necesar.
La om, Minoz EP, similar altor tetracicline, traverseaza placenta si poate determina efecte nocive asupra fatului cand este administrat la gravide.
In plus, au existat raportari dupa punerea pe piata a anomaliilor congenitale inclusiv anomalii ale bratului. Daca minociclina este utilizata pe perioada sarcinii sau daca apare sarcina, pacienta trebuie informata asupra potentialului risc al fatului.
Utilizarea tetraciclinelor pe durata dezvoltarii dentare (a doua jumatate a sarcinii) poate determina modificarea permanenta a culorii dintilor (galben-gri-maro). Aceasta reactie adversa a fost observata cel mai frecvent in timpul utilizarii pe termen lung sau au fost observate dupa administrari repetate pe termen scurt. A fost raportata si hipoplazia smaltului dentar.
Tetraciclinele administrate in timpul ultimului trimestru formeaza un complex stabil de calciu la nivelul intregului schelet. O intarziere a dezvoltarii fibulei a fost observata la copii prematuri carora li se administreaza tetracicline in doze mai mari de 25 mg/kg la fiecare 6 ore.
Reversibilitatea procesului a fost observata in conditiile intreruperii medicamentului.
Alaptare
Tetraciclinele se gasesc in lapte la femeile carora li se administreaza aceasta clasa de medicamente. Au fost raportate modificari permanente ale culorii dintilor sau hipoplazia smaltului dentar.
Minoz EP nu trebuie administrat la femeile care alapteaza.
Condus auto
Minociclina poate fi asociata cu cefalee, senzatie de confuzie, ameteli, tinitus si vertij (mai frecvent la femei) si, rar, cu tulburari ale auzului. Pacientii trebuie sa fie prudenti cu privire la posibilele efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje pe durata tratamentului.
Aceste simptome se remit in timpul tratamentului si, de regula, dispar la intreruperea tratamentului.
Reactii adverse
In timpul tratamentului cu minociclina s-au observat urmatoarele reactii adverse clasificate in functie de frecventa folosind urmatoarea conventie:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 si sub 1/10)); mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100); rare (≥1/10000 si sub 1/10000); foarte rare (sub 1/10000) cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Infectii si infestari
Foarte rare: candidoza bucala sau anogenitala, vulvovaginite
Tulburari hematologice si limfatice
Rare: eozinofilie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie Foarte rare: anemie hemolitica, pancitopenie
A fost raportata, de asemenea, agranulocitoza.
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: anafilaxie/reactie anafilactoida (inclusiv soc)
Au mai fost raportate: hipersensibilitate, infiltrate pulmonare, purpura anafilactoida
Tulburari endocrine
Foarte rare: disfunctie tiroidiana, colorare brun-neagra a tiroidei
Tulburari metabolice si de nutritie
Rare: anorexie
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: ameteli (confuzie)
Rare: cefalee, hipoestezie, parestezii, hipertensiune intracraniana, vertij (in special la femei) Foarte rare: bombarea fontanelei
Au mai fost raportate, de asemenea: convulsii, sedare
Tulburari acustice si vestibulare
Rare: afectarea auzului, tinitus
Tulburari cardiace
Rare: miocardita, pericardita
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Rare: tuse, dispnee
Foarte rare: bronhospasm, exacerbarea astmului bronsic, eozinofilie pulmonara Au mai fost raportate, de asemenea: pneumonii
Tulburari gastro-intestinale
Rare: greata, varsaturi, diaree, stomatita, xerostomie, modificarea culorii dintilor (inclusiv la adulti). Foarte rare: dispepsie, disfagie, hipoplazia smaltului, enterocolita, esofagita, ulceratie esofagiana, glosita, pancreatita, colita pseudomembranoasa.
Au mai fost raportate, de asemenea: modificarea culorii cavitatii bucale (incluzand limba, buze)
Tulburari hepatobiliare
Rare: cresterea enzimelor hepatice, hepatita, hepatotoxicitate autoimuna
Foarte rare: hepatita colestatica, insuficienta hepatica (inclusiv deces), hiperbilirubinemie, icter Au mai fost raportate: hepatita autoimuna
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Rare: alopecie, eritem polimorf, eritem nodos, hiperpigmentare cutanata (sunt descrise 3 tipuri: macule albastre-negre care apar in zonele de inflamatie si post-grataj datorita chelarii de fier in macrofage, macule albastre-cenusii care afecteaza pielea sanatoasa datorata unei oxigenari deficitare si coloratia cenusie- bruna, in special in zonele expuse luminii solare (aparent datorita unui depozit de melanina), fotosensibilitate, eruptii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, vasculita.
Foarte rare: edem angioneurotic, dermatita exfoliativa, sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica, hiperpigmentarea unghiilor.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Rare: artralgii, sindrom asemanator lupusului eritematos, mialgii
Foarte rare: artrita, modificarea culorii oaselor, exacerbari ale lupusului eritematos sistemic, rigididitate articulara, tumefierea articulatiilor
Tulburari renale si ale cailor urinare
Rare: cresterea uremiei, insuficienta renala acuta, nefrita interstitiala
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului
Foarte rare: balanita
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Mai putin frecvente: febra
Foarte rare: modificarea culorii secretiilor
Tulburari metabolice si de nutritie
Rare: anorexie
Au fost raportate urmatoarele sindroame:
Hipersensibilitate constand din reactii cutanate (cum ar fi eruptii cutanate tranzitorii sau dermatita exfoliativa), eozinofilie si una sau mai multe din urmatoarele: hepatite, pneumonii, nefrite, miocardite, pericardite. Pot fi prezente febra si limfadenopatia.
Sindrom pseudo-lupic constand din anticorpi antinucleari pozitivi, artrita, rigiditate articulara, tumefierea articulatiilor si una sau mai multe din urmatoarele: febra, mialgie, hepatita, eruptii cutanate tranzitorii, vasculite.
Sindrom de tip boala serului constand din febra, urticarie sau eruptii cutanate tranzitorii si artralgii, artrita, rigiditate articulara sau tumefactie articulara. Poate fi prezenta eozinofilie.
In anumite cazuri implicand aceste sindroame a fost raportat si deces. Similar altor reactii adverse, daca unele din aceste sindroame apar, medicamentul trebuie intrerupt imediat.
Au fost raportate hiperpigmentari cu diferite localizari, inclusiv la nivelul tegumentului, unghilor, dintilor, mucoasei bucale, oaselor, tiroidei, ochilor (incluzand sclera si conjunctiva), a secretiei lactate, secretiei lacrimale si transpiratiei. In general, sunt reversibile dupa intreruperea tratamentului dar pot persista cateva luni sau pot fi ireversibile.
Pigmentarea cutanata generalizata poate persista in special la nivelul zonelor expuse la soare.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
In caz de supradozaj cu minociclina, simptomele cel mai frecvent observate includ ameteli, greata si varsaturi. Nu se cunoaste un antidot specific. In caz de supradozaj, se intrerupe tratamentul si se instituie tratament simptomatic si tratament adecvat de sustinere a functiilor vitale.
Minociclina nu este eliminata in proportie semnificativa prin dializa peritoneala sau hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: tetracicline, codul ATC: J01AA08
Minoz EP contine ca substanta activa minociclina, sub forma de clorhidrat de minociclina, un derivat de semisinteza al tetraciclinei. Desi spectrul si mecanismul de actiune sunt similare celorlalte tetracicline, minociclina este mai activa pe unele specii incluzand Staphylococcus aureus, Nocardia spp., Propionibacterium acnes, Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae, unele specii de streptococ si unele enterobacteriacee, Acinetobacter, Bacteroides, Haemophilus si unele micobacterii, inclusiv M. leprae.
Spectrul de actiune
Tetraciclinele sunt antibiotice bacteriostatice cu spectru larg, urmatoarele microorganisme patogene fiind, in mod obisnuit, sensibile la actiunea lor:
Specii sensibile
Coci Gram pozitiv: Staphylococcus aureus (unele tulpini); stafilococi coagulazo-negativi; streptococi : Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (gr. A) si unii streptococi viridans
Alte bacterii Gram pozitiv: Actinomyces israeli, Bacillus anthracis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes
Anaerobi Gram pozitiv: Clostridium spp. si Nocardia spp sunt sensibili la minociclina.
Propionibacterium acnes este de asemenea sensibil la tetracicline, in special la minociclina.
Coci Gram negativ: Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae (unele tulpini sint rezistente),
Moraxella catarrhalis. Acinetobacter spp. (cele mai multe tulpini) sunt sensibile la minociclina.
Alti aerobi Gram negativ: Bordetella pertussis, Brucella spp., Campylobacter spp., Francisella tularensis, Haemophillus influenzae, Haemophillus ducreyi (unele tulpini), Legionella spp., Pasteurella multocida, Streptobacillus moniliformis, Vibrionacee (tulpini variate). Desi multe enterobacteriacee incluzand Salmonella, Shigella si Yersinia spp., sunt sensibile, tulpinile rezistente sunt frecvente.
Anaerobi Gram negativ: Bacteroides fragilis spp. sunt sensibile, indeosebi la minociclina.
Alte micro-organisme patogene sensibile la actiunea tetraciclinelor:
Helicobacter pylori
Rickettsia spp.
Chlamydia spp.
Coxiella spp.
Mycoplasma spp. (incluzand Mycoplasma pneumoniae si Ureaplasma urealytica)
- Spirochete incluzand Borrelia spp., Leptospira spp. si Treponema pallidum
Specii rezistente:
- Aerobi Gram negativ: Acinetobacter, Proteus mirabilis, Proteus Vulgaris, Pseudomonas, Serratia
Mecanism de actiune
Tetraciclinele patrund in celulele bacteriilor sensibile printr-un mecanism de transport activ. In celula ele se leaga reversibil de subunitatile ribozomale 30S cu blocarea consecutiva a legarii aminoacil- ARNt de complexul ARNm-ribozom. Ca urmare este inhibata sinteza lantului peptidic, respectiv este impiedicata sinteza proteinelor bacteriene.
Tetraciclinele traverseaza prin difuziune membrana externa a bacililor Gram negativ si sint transportate activ prin membrana citoplasmica a celulelor microbiene acumulandu-se intracelular.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrare orala, minociclina este rapid si aproape complet absorbita in proportie de aproximativ 90-100% din tractul gastro-intestinal, absorbtia nefiind influentata semnificativ de prezenta alimentelor sau a laptelui.
Distributie
Dupa administrare orala, dozele de 200 mg minociclina urmate de 100 mg minociclina la intervale de 12 ore determina concentratii plasmatice de 1 – 4 μg/ml. Concentratia plasmatica maxima se obtine dupa 1-4 ore de la administrare.
Este mult mai solubila in lipide comparativ cu doxiciclina si alte tetracicline si este larg distribuita in tesuturile si lichidele organismului cu concentratii mari in tractul hepatobiliar, plamani, sinusuri, amigdale, precum si in lacrimi, saliva si sputa.
Patrunderea in lichidul cefalorahidian este relativ mica.
Minociclina traverseaza placenta. Ea este excretata in laptele matern realizand concentratii ≥60% comparativ cu cele plasmatice.
Timpul de injumatatire plasmatica al minociclinei la pacientii cu functii renala si hepatica normale este de aproximativ 18 ore.
Similar altor tetracicline, minociclina se acumuleaza in zone precum formarea de os nou, calcificare recenta si dinti in dezvoltare.
Minociclina se leaga in proportie de 75% de albumina plasmatica.
Metabolizare
Minociclina este metabolizata, in principal la 9-hidroximinociclina, aproximativ 10% din doza administrata fiind excretata nemodificata in urina.
Eliminare
Minociclina se excreta atat prin urina, cat si prin materiile fecale. Clearance-ul renal al minociclinei este mic. La pacientii cu functie renala normala, in primele 72 ore aproximativ 4-19% din doza orala de minociclina se excreta in urina si 20-34% in materiile fecale.
Dupa administrarea de doze orale repetate, concentratiile plasmatice ale minociclinei au fost comparabile la subiectii normali, cat si la cei cu insuficienta renala moderata. Nu s-au inregistrat modificari ale vitezei de eliminare dupa administrarea de doze repetate de minociclina la pacientii cu functia renala afectata.
Minociclina este indepartata doar in proportie mica prin hemodializa sau dializa peritoneala.
Date preclinice de siguranta
Studiile experimentale au aratat ca tetraciclinele traverseaza placenta si se distribuie in tesuturile fetale producand efecte toxice asupra acestuia, obisnuit intarzierea dezvoltarii scheletului.
A fost raportata embriotoxicitate in special la animalele care au fost tratate cu tetracicline la inceputul sarcinii.