Indicatii
Lorista H este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la pacientii la care tensiunea arteriala sanguina nu a fost controlata adecvat prin monoterapia cu losartan sau hidroclorotiazida.
Dozaj
Lorista H poate fi administrat impreuna cu alte antihipertensive. Lorista H comprimate trebuie inghitita cu un pahar cu apa.
Lorista H poate fi administrat cu sau fara alimente.
Hipertensiune arteriala
Asocierea de losartan si hidroclorotiazida nu este recomandata ca terapie initiala, ci numai la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat prin monoterapia cu losartan potasic sau hidroclorotiazida.
Se recomanda ajustarea dozelor componentelor individuale (losartan si hidroclorotiazida).
In caz de necesitate, la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat, poate fi luata in considerare trecerea de la monoterapie la administrarea combinatiei in doze fixe.
Doza uzuala recomandata de intretinere cu Lorista H este de 1 comprimat pe zi.
La pacientii care nu reactioneaza prompt la tratament, doza poate fi crescuta la 2 comprimate Lorista H, o data pe zi.
Doza maxima recomandata este de 2 comprimate Lorista H, o data pe zi.
In general, efectul antihipertensiv maxim este atins la 3 saptamani dupa initierea tratamentului. Utilizarea in insuficienta renala si la pacienti hemodializati
La pacientii cu insuficienta renala moderata (cu clearance-ul creatininei 30-50 ml/min), nu este necesara ajustarea initiala a dozei. Asocierea de losartan si hidroclorotiazida nu este recomandata la pacientii hemodializati. Comprimatele de losartan/hidroclorotiazida nu trebuie utilizate la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la pacientii cu hipovolemie
Depletia de volum plasmatic si /sau sodiu trebuie corectata inaintea administrarii de losartan si hidroclorotiazida.
Utilizarea la pacientii cu insuficienta hepatica
Asocierea losartan si hidroclorotiazida este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3.).
Persoane varstnice
La pacientii varstnici nu este necesara ajustarea dozelor.
Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani La copii si adolescenti nu exista experienta clinica.
De aceea, asocierea losartan/hidroclorotiazida nu trebuie utilizata la copiii si adolescentii cu varsta sub 18 ani.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la losartan, derivatele de sulfonamide (cum este hidroclorotiazida) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
- Hipokaliemie sau hipercalcemie refractara la tratament.
- Insuficienta hepatica severa; colestaza si tulburari obstructive biliare.
- Hiponatremie refractara la tratament.
- Hiperuricemie/guta simptomatice.
- Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6)
- Insuficienta renala severa (cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min)
- Anurie.
- Administrarea concomitenta a Lorista H cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Losartan
Angioedem
Pacientii cu antecedente de angioedem (edemul fetei, buzelor, laringelui si /sau limbii) trebuie monitorizati cu atentie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arteriala si hipovolemie
Hipotensiunea arteriala simptomatica, in special dupa doza initiala, poate apare la pacientii cu hipovolemie si/sau hiponatremie dupa terapie diuretica, restrictie alimentara de sare, diaree sau varsaturi. Aceste stari clinice trebuie corectate inaintea administrarii asocierii de losartan si hidroclorotiazida (vezi pct. 4.2. si 4.3.).
Tulburarea echilibrului electrolitic
Tulburarile electrolitice sunt comune la pacientii cu insuficienta renala, cu sau fara diabet zaharat, si necesita tratament. De aceea, trebuie monitorizate atent concentratiile plasmatice ale potasiului si valorile clearance-ului creatininei; in special trebuie monitorizati pacientii cu insuficienta cardiaca si clearance- ului creatininei cu valori de 30-50 ml/min.
Nu este recomandata utilizarea concomitenta a asocierii losartan/hidroclorotiazida si a diureticelor care economisesc potasiul, suplimentelor cu potasiu si inlocuitorilor de sare care contin potasiu (vezi pct.4.5).
Disfunctie hepatica
Datele farmacocinetice demonstreaza cresterea semnificativa a concentratiilor plasmatice ale losartanului la pacientii cu ciroza hepatica, de aceea asocierea losartan si hidroclorotiazida trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu istoric de insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu sunt date referitoare la utilizarea losartanului la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
De aceea, asocierea losartan si hidroclorotiazida este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct.4.2, 4.3 si 5.2).
Disfunctie renala
Ca urmare a inhibarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, au fost raportate tulburari ale functiei renale, inclusiv insuficienta renala (in particular la pacientii a caror functie renala este dependenta de sistemul renina-angiotensina-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienta cardiaca severa sau disfunctie renala preexistenta).
Similar altor medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi functional unic au fost de asemenea raportate cresteri ale uremiei si creatininemiei; aceste tulburari ale functiei renale pot fi reversibile la intreruperea tratamentului. Losartanul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi functional unic.
Transplant renal
Nu sunt date clinice la pacienti cu transplant renal recent.
Hiperaldosteronism primar
In general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund la medicamentele antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, utilizarea de losartan si hidroclorotiazida nu este recomandata.
Boala coronariana si boala vasculara cerebrovasculara
Similar altor antihipertensive, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu ischemie cardiaca sau boala vasculara cerebrovasculara poate determina infarct de miocard sau accident vascular cerebral.
Insuficienta cardiaca
Similar utilizarii altor medicamente care actioneaza pe sistemul renina-angiotensina, la pacientii cu insuficienta cardiaca, cu sau fara insuficienta renala, exista riscul aparitiei hipotensiunii arteriale severe si a insuficientei renale (deseori, acuta).
Stenoza valvulara aortica si mitrala, cardiomiopatie obstructiva hipertrofica
Similar utilizarii altor vasodilatatoare, la pacienti cu stenoza valvulara aortica si mitrala sau cardiomiopatie obstructiva hipertrofica este necesara precautie speciala.
Diferente etnice
Dupa cum a fost observat si in cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul si alti antagonisti ai angiotensinei par mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la populatia neagra, decat la populatia non-neagra, posibil datorita prevalentei mai mari a hipertensivilor cu renina scazuta in populatia neagra.
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie inceput in timpul sarcinii. in cazul in care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. in momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale,valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Hidroclorotiazida
Hipotensiune arteriala si dezechilibru hidroelectrolitic
Similar oricarei terapii antihipertensive, la anumiti pacienti poate aparea hipotensiune simptomatica. Trebuie monitorizata aparitia semnelor clinice ale dezechilibrului hidro-electrolitic, cum sunt hipovolemia, hiponatremia, alcaloza hipocloremica, hipomagnezemia sau hipokaliemia, care pot aparea datorita unei diarei sau varsaturi intercurente.La acesti pacienti se recomanda monitorizarea electrolitemiei la intervale regulate. La pacientii edematosi, in conditiile caniculei, poate aparea hiponatremie de dilutie.
Efecte metabolice si endocrine:
Tratamentul cu tiazide poate scadea toleranta la glucoza, astfel putand fi necesara ajustarea dozelor antidiabeticelor, inclusiv insulina (vezi capitolul 4.5).
In timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.
Tiazidele pot scadea excretia calciului in urina, provocand cresteri moderate si trecatoare ale concentratiilor plasmatice ale calciului.
O hipercalcemie considerabila poate fi o manifestare a unui hiperparatiroidism latent. Inainte de efectuarea unor teste paratiroidiene, tratamentul cu tiazide va fi intrerupt.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate fi asociat unor cresteri ale nivelelor colesterolului si trigliceridelor.
La anumiti pacienti, tratamentul cu diuretice tiazidice poate precipita hiperuricemia si/sau guta.
Datorita faptului ca losartanul scade concentratiile plasmatice ale acidului uric, losartanul, in asociere cu hidroclorotiazida, atenueaza hiperuricemia indusa de diuretic.
Insuficienta hepatica
Tiazidele trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu disfunctie hepatica sau boala hepatica progresiva, deoarece poate determina colestaza intrahepatica si datorita faptului ca tulburari minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatica.
Asocierea losartan si hidroclorotiazida este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3 si 5.2).
Altele
La pacientii ce utilizeaza tiazide, poate aparea o reactie de hipersensibilitate, indiferent daca au sau nu istoric alergic sau de astm bronsic. Dupa folosirea tiazidicelor s-au raportat exacerbari sau activari ale unui lupus eritematos sistemic.
Excipient
Deoarece contine lactoza, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament (vezi pct. 6.1).
Interactiuni
Losartan
Rifampicina si fluconazolul pot reduce concentratiile metabolitului activ. Consecintele clinice ale acestor interactiuni nu au fost evaluate.
Similar utilizarii altor blocante ale angiotensinei II sau efectelor sale, administrarea concomitenta de diuretice ce economisesc potasiul (spironolactona, triamteren, amilorid), suplimente de potasiu sau substituente de sare cu potasiu, pot produce cresterea potasemiei. Administrarea concomitenta nu este recomandata.
Similar altor medicamente care afecteaza excretia de sodiu, excretia litiului poate fi scazuta.
De aceea, in cazul administrarii concomitente de saruri de litiu si antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, trebuie monitorizata cu atentie litemia.
La unii pacienti cu functie renala compromisa, care sunt tratati cu antiinflamatorii nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2, administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor de angiotensina II poate agrava suplimentar functia renala. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile.
Alte medicamente care determina hipotensiune arteriala, cum sunt antidepresivele triciclice, antipsihoticele, baclofen, amifostina: utilizarea concomitenta poate avea, ca efect principal sau secundar, cresterea riscului de hipotensiune arteriala.
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Hidroclorotiazida
In cazul tratamentului asociat cu diuretice tiazidice si urmatoarele medicamente, pot apare interactiuni:
- Alcool, babiturice, narcotice sau antidepresive
- Potentarea hipotensiuni ortostatice ortostatice.
- Antidiabetice (orale si insulina)
- Tratamentul cu tiazide poate afecta toleranta la glucoza. Poate fi necesara ajustarea dozelor de antidiabetic. Metforminul trebuie utilizat cu precautie, datorita riscului de acidoza lactica indusa de posibila insuficienta renala functionala determinata de hidroclorotiazida.
Alte antihipertensive
Efecte aditive.
Rasini (colestiramina si colestipolul)
In prezenta rasinilor schimbatoare de anioni, absorbtia hidroclorotiazidei este redusa. O doza unica de colestiramina sau colestipol poate lega hidroclorotiazida, reducand absorbtia acesteia din tractul gastrointestinal cu 85, respectiv 43%.
Corticosteroizi, ACTH
Cresc depletia electrolitilor in particular hipokaliemie.
Aminele presoare (de exemplu adrenalina)
Poate apare o reducere a raspunsului la amine presoare, dar nu atat incat sa contraindice utilizarea acestora.
Relaxante musculare ce nu produc depolarizare (de exemplu tubocurarina)
Crestere posibla a susceptibilitatii la relaxante musculare.
Litiu
Diureticele scad clearance-ul renal al litiului, crescand riscul de toxicitate, de aceea nu se recomanda tratament concomitent.
Medicamente utilizate in tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazona si alopurinol)
Poate fi necesara ajustarea dozelor de uricosuric, deoarece hidroclorotiazida poate creste nivelul plasmatic al acidului uric. Poate fi necesara cresterea dozei de probenecid sau sulfinpirazona.
Administrarea concomitenta a tiazidelor poate creste incidenta reactiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Anticolinergice (de exemplu, atropina, biperiden)
Cresterea biodisponibilitatii diureticelor tiazidice, prin scaderea motilitatii gastrointestinale si a vitezei de golire a stomacului.
Citotoxice (de exemplu, ciclofosfamida, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excretia renala a medicamentelor citotoxice si potenteaza efectul mieloinhibator.
Salicilati
In cazul utilizarii dozelor mari de salicilati, administrarea hidroclorotiazidei poate creste efectul toxic al salicilatilor asupra sistemului nervos central.
Metildopa
Exista rapoarte izolate de anemie hemolitica in cazul utilizarii concomitente de hidroclorotiazida si metildopa.
Ciclosporina
Tratamentul concomitent cu ciclosporina poate creste riscul hiperuricemiei si al complicatiilor de tipul gutei.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagnezemia indusa de tiazide poate favoriza debutul artimiilor cardiace induse de digitala.
Medicamente al caror efect este afectat de tulburarile potasemiei
Se recomanda monitorizarea periodica a potasemiei si ECG in cazul administrarii losartan/hidroclorotiazida concomitent cu medicamente al caror efect este afectat de tulburarile potasemiei (de exemplu, glicozidele digitalice si antiaritmicele) si cu medicamentele care induc torsada varfurilor (tahicardie ventriculara) (incluzand unele antiaritmice), hipokaliemia fiind factor favorizant al torsadei varfurilor (tahicardie ventriculara):
- antiaritmice de clasa Ia (de exemplu, chinidina, hidrochinidina, disopiramida).
- antiaritmice de clasa III (de exemplu, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).
- unele antipsihotice (de exemplu, tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).
- altele (de exemplu, bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina i.v.).
Saruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creste nivelele plasmatice ale calciului, prin scaderea excretiei. Daca trebuie utilizate suplimente de calciu, este necesara monitorizarea calcemiei, iar dozele se vor ajusta adecvat.
Efecte asupra examenelor de laborator
Tiazidele pot afecta testele functionale paratiroidiene, datorita efectelor pe metabolismul calciului (vezi pct. 4.4).
Carbamazepina
Risc de hiponatremie simptomatica. Este necesara monitorizare clinica si biologica.
Substante de contrast iodate
In cazul deshidratarii induse de diuretic, exista un risc crescut de insuficienta renala acuta, in special in cazul utilizarii dozelor crescute de substante de contrast iodate.
Pacientii trebuie rehidratati inaintea de administrarea substantelor de contrast iodate.
Amfotericina B (parenteral), corticosteroizi, ACTH sau laxative stimulante sau glicirizina (din lemn dulce)
Hidroclorotiazida poate agrava tulburarea echilibrului electrolitic, in particular hipokaliemia.
Sarcina
Sarcina
Antagonisti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) - Losartan
Utilizarea ARAII nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
In ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Desi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizarii ARAII, pentru aceasta clasa de
medicamente pot exista riscuri asemanatoare. In cazul in care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca tratamentul cu ARAII in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Daca expunerea la ARAII a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Nou nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).
Hidroclorotiazida
Exista date limitate asupra utilizarii hidroclorotiazidei in sarcina, in special in primul trimestru. Datele obtinute din studiile cu animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentara. Datorita mecanismului de actiune farmacologica al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia in al doilea si al treilea de sarcina poate afecta circulatia fetoplacentara si poate determina efecte fetale si neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic si trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata in edemele gestationale, hipertensiunea arteriala gestationala sau preeclampsie, datorita riscului de hipovolemie si hipoperfuzie placentara, fara efect benefic asupra evolutiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata in tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la gravide, cu exceptia cazurilor rare in care nu se poate utiliza alt tratament.
Alaptarea
Antagonisti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) - Losartan
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea asocierii losartan/hidroclorotiazida in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea Lorista H si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida este excretata in laptele uman in cantitate redusa. Tiazidele administrate in doze
mari care determina diureza intensa, pot inhiba secretia laptelui. Utilizarea Lorista H in timpul alaptarii nu este recomandata. Daca Lorista H trebuie utilizata in timpul alaptarii, dozele trebuie sa fie cat mai scazute posibil.
Condus auto
Nu au fost efectuate studii asupra influentei medicamentului asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totusi, cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie retinut ca la utilizarea medicamentelor antihipertensive, in special la initierea tratamentului si la cresterea dozelor, poate aparea hipotensiune si ameteli.
Reactii adverse
Reactiile adverse se clasifica in urmatoarele grupe, in functie de frecventa:
Foarte frecvente (≥1/10)
- Frecvente (≥1/100 la mai mic de 1/10)
Mai putin frecvente (≥1/1000 la mai mic de 1/100)
- Rare (≥1/10000 la mai mic de 1/1000)
- Foarte rare (mai mic de 1/10000),
Cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile).
Rezumatul profilului de siguranta
In studiile clinice cu losartan potasic si hidroclorotiazida, nu au aparut reactii adverse specifice acestei combinatii.
Reactiile adverse aparute au fost cele cunoscute la utilizarea losartan potasic si/sau hidroclorotiazida.
In studiile clinice controlate pentru HTA esentiala, singura reactie adversa dependenta de medicament a fost ameteala, cu o incidenta ≥l% decat placebo la pacientii tratati cu losartan si hidroclorotiazida.
Mai sunt si alte reactii adverse raportate dupa introducerea pe piata a medicamentului, dupa cum urmeaza:
Tulburari hepatobiliare
Rare: hepatita
Investigatii diagnostice
Rare: hiperpotasemie, cresteri ale ALT.
Reactii adverse observat la utilizarea componentelor individuale si care, potential, pot apare ca reactii adverse ale asocierii losartan potasic/hidroclorotiazida sunt urmatoarele:Losartan
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: anemie, purpura Henoch-Schlonlein, echimoze, hemoliza.
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: reactii anafilactice, angioedem, urticarie.
Tulburari de metabolice si de nutritie
Mai putin frecvente: anorexie, guta.
Tulburari psihice
Frecvente: insomnie.
Mai putin frecvente: anxietate, tulburari anxioase, panica, confuzie, depresie, vise anormale, tulburari de somn, somnolenta, tulburari de memorie.
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameteli
Mai putin frecvente: nervozitate, parestezii, neuropatie periferica, tremor, vertij, migrena, sincopa.
Tulburari oculare
Mai putin frecvente: vedere incetosata, senzatie de arsuri/intepaturi oculare, conjunctivita, scaderea acuitatii vizuale.
Tulburari acustice si vestibulare
Mai putin frecvente: vertij, tinitus.
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala, hipotensiune arteriala ortostatica, sternalgie, angina pectorala, bloc AV de grad II, AVC, infarct de miocard, palpitatii, aritmii (fibrilatie atriala, bradicardie sinusala, tahicardie, tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara).
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: vasculita.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: tuse, infectii de tract respirator superior, congestie nazala, sinuzita.
Mai putin frecvente: disconfort faringian, faringita, laringita, dispnee, bronsita, epistaxis, rinita, congestie respiratorie.
Tulburari gastrointestinale
Frecvente: durere abdominala, greata, diaree, dispepsie.
Mai putin frecvente: constipatie, dureri dentare, xerostomie, flatulenta, gastrita, varsaturi.
Tulburari hepatobiliare
Cu frecventa necunoscuta: tulburari ale functiei hepatice.
Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: alopecie, dermatita, piele uscata, eritem, eritem facial, fotosensibilitate, prurit, eruptie cutanata tranzitorie, urticarie, transpiratii.
Tulburari musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare, dureri dorsale, dureri ale membrelor inferioare, mialgie.
Mai putin frecvente: dureri ale bratelor, dureri ale soldului, inflamatie articulara, dureri ale genunchiului, dureri osteomusculare, dureri ale umarului, rigiditate musculara, artralgii, artrita, coxalgie, fibromialgie, slabiciune musculara.
Cu frecventa necunoscuta: rabdomioliza.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: nicturie, polakiurie, infectii ale tractului urinar.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Mai putin frecvente: scaderea libidoului, impotenta
Tulburari generale si la locul de administrare Frecvente: astenie, oboseala, dureri toracice. Mai putin frecvente: edem facial, febra.
Investigatii diagnostice
Frecvente: hiperpotasemie, scaderea usoara a hematocritului si a hemoglobinemiei. Mai putin frecvente: cresterea usoara a uremiei si creatininemiei.
Foarte rare: cresterea concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice si a bilirubinemiei. Hidroclorotiazida
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: agranulocitoza, anemie aplastica, anemie hemolitica, leucopenie, purpura, trombocitopenie.
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: reactii anafilactice.
Tulburari de metabolice si de nutritie
Mai putin frecvente: anorexie, hiperglicemie, hiperuricemie, hipokaliemie, hiponatremie.
Tulburari psihice
Mai putin frecvente: insomnie.
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Tulburari oculare
Mai putin frecvente: pierderea temporara a vederii, xantopsie.
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: angeita necrozanta (vasculita, vasculita cutanata).
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente: tulburari respiratorii, inclusiv pneumonie si edem pulmonar.
Tulburari gastro-intestinale
Mai putin frecvente: sialoadenita, spasme, iritatii gastrice, greata, varsaturi, diaree, constipatie.
Tulburari hepatobiliare
Mai putin frecvente: icter (colestaza intrahepatica), pancreatita.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: fotosensibilitate, urticarie, necroliza toxica epidermica
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: crampe musculare.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: glicozurie, nefrita interstitiala, disfunctie renala, insuficienta renala.
Tulburari generale si la locul de administrare
Mai putin frecvente: febra, ameteli.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Exista date clinice limitate asupra supradozarii la om cu asocierea losartan si hidroclorotiazida. Tratamentul este simptomatic si de suport al functiilor vitale.
Administrarea asocierii losartan si hidroclorotiazida trebuie intrerupta, iar pacientul va fi pus sub supraveghere medicala atenta.
Se recomanda lavaj gastric, daca timpul de la ingestia medicamentului nu este prea lung si tratamentul deshidratarii, corectarea dezechilibrului electrolitic, comei hepatice si hipotensiunii arteriale.
Losartan
Exista date clinice limitate asupra supradozarii la om.
Manifestarile cele mai probabile ale supradozarii pot fi hipotensiunea si tahicardia, totusi poate aparea si bradicardia, datorata stimularii parasimpatice (vagale). In caz de hipotensiune simptomatica, se va initia un tratament de suport.
Nici losartanul si nici metabolitul sau activ nu sunt eliminati prin hemodializa.
Hidroclorotiazida
Simptomele si semnele clinice frecvente rezulta din pierderea de electroliti (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) si din deshidratare, datorata diurezei excesive. In caz de administrare concomitenta de digoxina, hipopotasemia poate potenta aritmiile cardiace.
Nu se cunoaste nivelul eliminarii hidroclorotiazidei prin dializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti de angiotensina II si diuretice, codul ATC: C09DA01 Losartan-Hidroclorotiazida
Ingredientii activi din Lorista H exercita efecte aditive de reducere ale tensiunii arteriale, intr-o masura mai mare decat componentele individuale. Efectul este considerat rezultat al actiunii complementare mutuale al celor doua componente. Datorita efectului diuretic, hidroclorotiazida creste activitatea reninei plasmatice, creste secretia de aldosteron, scade potasemia si creste nivelele angiotensinei II.
Losartanul blocheaza toate efectele importante fiziologice ale angiotensinei II si prin inhibarea aldosteronului, poate reduce pierderile de potasiu induse de diuretic.
Losartan poseda un efect uricozuric moderat si tranzitoriu.
Hidroclorotiazida determina o crestere moderata a nivelelor concentratiilor acidului uric, iar losartanul reduce hiperuricemia indusa de diuretic.
Efectul antihipertensiv al asocierii losartan si hidroclorotiazida persista 24 ore. In studiile clinice pe o durata de cel putin 1 an, s-a observat ca efectul antihipertensiv a fost stabil. Cu toata scaderea considerabila a presiunii sanguine, administrarea asocierii losartan si hidroclorotiazida nu a avut vreun efect clinic semnificativ asupra frecventei cardiace. In studiile clinice, dupa 12 saptamani de tratament cu un produs ce continea losartan 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg, presiunea diastolica, masurata in pozitie sezanda inainte de administrarea medicamentului, a fost redusa in medie cu 13,2 mm Hg.
Combinatia losartan si hidroclorotiazida este eficienta in reducerea presiunii sanguine atat la femei, cat si la barbati, fara diferente rasiale, de varsta (mai mic de 65 ani sau la varstnici mai mari de 65 ani) si este eficient in HTA de toate gradele.
Losartan
Losartan este un antagonist oral al receptorilor de angiotensina II (tip AT1). Angiotensina II, un vasoconstrictor puternic, este hormonul principal de reglare al sistemului renina-angiotensina si un factor important in fiziopatologia hipertensiunii arteriale.
Angiotensina II se leaga de receptorul AT1, prezent in multe dintre tesuturi (de exemplu muschii netezi vasculari, suprarenale, rinichi si inima) si induce anumite reactii biologice importante, inclusiv vasoconstrictie si eliberarea de aldosteron. Angiotensina II stimuleaza de asemenea proliferarea celulelor musculaturii netede.
Losartanul se leaga selectiv de receptorii AT1, lucru demonstrat de testele biologice de legare farmacologica. Losartan, la fel ca si metabolitul sau farmacologic activ, derivat de acid carboxilic (E- 3172), blocheaza toate efectele fiziologice importante ale angiotensinei II in vitro, precum si in vivo, indiferent de sursa si metoda de sinteza.
Losartan nu se leaga de alti receptori hormonali sau canale de ioni, lucru important in ceea ce priveste reglarea cardiovasculara. In plus, losartanul nu inhiba ECA (kininaza II), o enzima responsabila de descompunerea bradikininei. Astfel, nu apare o crestere a reactiilor adverse mediate de bradikinina.
In timpul administrarii losartan, datorita lipsei feed-back-ului negativ al angiotensinei II asupra secretiei de renina, creste activitatea plasmatica a reninei (APR). Cresterea APR duce la o crestere a angiotensinei II in plasma. Cu toate acestea, persista activitatea antihipertensiva si scaderea concentratiilor plasmatice ale aldosteronului, ceea ce indica eficacitatea blocarii receptorilor angiotensinei II. Dupa intreruperea tratamentului cu losartan, APR si angiotensina II revin la valorile bazale intr-o perioada de 3 zile.
Atat losartanul, cat si metabolitul sau activ principal poseda o afinitate mult mai mare pentru receptorul AT1, decat pentru receptorul AT2. Metabolitul activ are o actiune mai puternica de 10 pana la 40 de ori decat losartanul, la greutate echivalenta.
.
Intr-un studiu ce urmarea frecventa tusei la pacientii tratati cu losartan, in comparatie cu pacientii tratati cu IECA, s-a dovedit ca frecventa tusei la pacientii tratati cu losartan sau hidroclorotiazida a fost similara, dar considerabil mai mica decat la pacientii tratati cu IECA. In plus, analiza generala a 16 studii dublu- orb, cu 4131 pacienti, frecventa tusei raportate spontan la pacientii tratati cu losartan a fost similara (3,1%) ca la grupul tratat cu placebo (2,6%) sau hidroclorotiazida (4,1%), in timp ce in grupul tratat cu IECA a fost de 8,8%.
La pacientii hipertensivi non-diabetici, cu proteinurie, administrarea de losartan potasic a redus semnificativ proteinuria, excretia fractionata de albumina si IgG. Losartan mentine rata filtrarii glomerulare si reduce fractia de filtrare. In general, losartanul determina scaderea uricemiei (valori normale mai mic de 0,4 mg/dl), care se mentine si in timpul tratamentului indelungat.
Losartan nu afecteaza reflexele autonome si nu are efect permanent asupra noradrenalinei plasmatice.
La pacientii cu insuficienta ventriculara stanga, losartan in doze de 25 mg si 50 mg determina efecte hemodinamice si neurohormonale pozitive, caracterizate prin cresterea indexului cardiac si scaderea presiunii capilare pulmonare, scaderea rezistentei vasculare sistemice, a tensiunii arteriale medii sistemice si a frecventei cardiace, precum si o reducere a nivelelor concentratiilor plasmatice ale aldosteronului si, respectiv, norepinefrinei.
La pacientii cu insuficienta cardiaca, aparitia hipotensiunii arteriale a fost dependenta de doza.
Studii asupra hipertensiunii arteriale
In studiile clinice controlate, administrarea unei doze zilnice de losartan la pacientii cu HTA esentiala usoara pana la moderata, a scazut statistic semnificativ presiunea sanguina sistolica si diastolica.
Masurarea presiunii sanguine in momentul de activitate minima (la 24 ore de la administrare) comparata cu efectul maxim, (5 - 6 ore de la administrare) a demonstrat o scadere relativ lenta a presiunii sanguine pe o perioada de 24 ore. Efectul antihipertensiv a urmat ritmul circadian normal.
Scaderea presiunii sanguine la sfarsitul intervalului de administrare a fost de 70 - 80% din efectul maxim, determinat la 5 - 6 ore de la administrarea dozei.
Intreruperea administrarii losartanului la pacientii hipertensivi nu a determinat o crestere brusca a presiunii sanguine. Chiar in conditiile unei scaderi considerabile a presiunii sanguine, administrarea de losartan nu a produs efecte clinice importante asupra frecventei cardiace.
Losartan are aceeasi eficienta la hipertensivii barbati si femei, tineri (mai mic de 65 ani) si varstnici (≥65 ani).
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.
Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic randomizat, triplu-orb, controlat activ, efectuat la 9193 pacienti hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 55 si 80 ani, cu hipertrofie ventriculara stanga demonstrata ECG. Pacientii au fost randomizati, administrandu- li-se o data pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. Daca nu a fost atinsa valoarea tinta a tensiunii arteriale (mai mic de 140/90 mm Hg), s-a adaugat initial hidroclorotiazida (12,5 mg) si, daca a fost necesar, doza de losartan sau atenolol a fost crescuta la 100 mg o data pe zi. Daca a fost necesar, pentru atingerea tensiunii arteriale tinta, au fost adaugate alte antihipertensive, cu exceptia inhibitorilor ECA, antagonistilor angiotensinei II sau beta-blocantelor.
Durata medie a perioadei de urmarire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara, masurat prin reducerea incidentei combinate a decesului de cauza cardiovasculara, accidentului vascular cerebral si infarctului miocardic.
Cu toate ca tensiunea arteriala a fost scazuta in mod semnificativ la valori similare in cele doua grupuri, tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, II 95%, 0,77- 0,98) comparativ cu atenololul la pacientii care au atins criteriul principal final de evaluare compus.
Avantajul tratamentului cu losartan in cadrul criteriului primar compus se datoreaza in primul rand scaderii incidentei accidentului vascular cerebral. Tratamentul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001 II 95%, 0,,63-0,89). Ratele pentru decesul de cauza cardiovasculara si pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferente semnificative intre grupurile de tratament.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida este un diuretic din clasa tiazidelor. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele actioneaza asupra mecanismului renal tubular de reabsorbtie electrolitica crescand in mod direct excretia sodiului si clorului in cantitati aproximativ echivalente.
Actiunea diuretica a hidroclorotizidei reduce volumul plasmatic, creste
activitatea reninei plasmatice si creste secretia de aldosteron, avand drept consecinta cresteri ale potasiului urinar si pierderi de bicarbonat, si scaderi ale potasiul seric. Legatura renina-aldosteron este mediata de angiotensina II si, de aceea, administrarea in asociere a unui antagonist al receptorilor de angiotensina II tinde sa anuleze pierderile de potasiu asociate administrarii de diuretice tiazidice.
Dupa administrare orala, diureza se instaleaza in 2 ore, cu efect maxim la aproximativ 4 ore si dureaza aproximativ 6 pana la 12 ore, efectul antihipertensiv persistand pana la 24 ore.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Losartan
Dupa administrare orala, losartanul este foarte bine absorbit si in timpul metabolizarii de prim pasaj, se formeaza un metabolit activ, derivat de acid carboxilic, precum si metaboliti inactivi.
Biodisponibilitatea este de 33%. Concentratiile maxime de losartan apar la 1 ora dupa administrare si, pentru metabolitul activ, la 3-4 ore. Profilul concentratiilor plasmatice nu se modifica in cazul administrarii medicamentului cu alimente.
Distributie
Losartan
Losartan, precum si metabolitul activ, se leaga de proteinele plasmatice in proportie de peste 99%, in special de albumine. Volumul de distributie al losartanului este de 34 1. Studiile la sobolani arata ca losartanul nu trece sau trece in cantitati neglijabile prin bariera hematoencefalica.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida trece prin bariera placentara, nu trece prin bariera hematoencefalica si este excretata in laptele matern uman.
Metabolizare
Losartan
Losartanul administrat i.v sau oral se transforma in proportie de 14% in metabolit activ.
Dupa administrarea i.v. sau orala de losartan potasic, marcat cu 14C, circulatia markerului radioactiv in plama este atribuita losartanului si metabolitului activ.
S-a observat o conversie minima de losartan la metabolit activ, la 1% din pacientii monitorizati.
Pe langa metabolitul activ, se formeaza si metaboliti inactivi, inclusiv 2 metaboliti principali, obtinuti prin hidroxilarea lantului butil, precum si un metabolit mai putin important, N-2 tetrazol glucuronid.
Eliminare
Losartan
Clearance-ul plasmatic al losartanului este de aproximativ 600 ml/min, iar al metabolitului activ, de 50 ml/min. Clearance-ul renal al losartanului este de aproximativ 74 ml/min, iar al metabolitului activ, de 26 ml/min. Dupa administrarea orala, 4% din doza de losartan este eliminata sub forma nemodificata, iar 6% sub forma de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului si metabolitului activ este lineara la doze de pana la 200 mg losartan potasic, administrat oral.
Dupa administrare orala, concentratia plasmatica de losartan si metabolit activ scade poliexponential, cu un timp de injumatatire final de 2 ore (losartan) si 6-9 ore (metabolit activ).
Nici losartanul, nici metabolitul activ nu produc acumulare plasmatica dupa administrarea unei doze de 100 mg, o data pe zi.
Excretia biliara si urinara contribuie la eliminarea losartanului si metabolitilor sai.
Dupa o doza orala de losartan marcat cu 14C la om, 35% si 58% din radioactivitate se regaseste in urina si fecale.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida nu este nici metabolizata si nici eliminata rapid pe cale renala. Timpul de injumatatire prin eliminare in 24 ore variaza intre 5,6-14,8 ore.
Cel putin 61% din doza orala este eliminata sub forma nemodificata. Caracteristici dupa administrare
Losartan-hidroclorotiazida
Concentratia de losartan si metabolit activ in plasma si absorbtia de hidroclorotiazida la hipertensivii varstnici nu prezinta deosebiri semnificative fata de hipertensivii mai tineri.
Losartan
Dupa administrare orala la pacienti cu ciroza hepatica alcoolica, faza moderata spre intermediara, concentratiile de losartan au fost de 5 ori mai mari, iar ale metabolitului activ de 1,7 ori mai mari decat la voluntarii tineri.
Nici losartanul si nici metabolitul activ nu sunt dializabili.
Date preclinice de siguranta
Datele studiilor conventionale de siguranta farmacologica, de toxicitate la doze repetate, de genotoxicitate, de potential carcinogenetic si de toxicitate a reproductiei nu arata prezenta vreunei probleme de siguranta la oameni.
Toxicitatea potentiala a combinatiei losartan/hidroclorotiazida dupa administrarea orala a fost evaluata in studii de toxicitate cronica cu durata de pana la sase luni, efectuate la sobolan si caine, iar modificarile observate in cadrul studiilor efectuate cu aceasta asociere au fost determinate in principal de componenta losartan. Administrarea combinatiei losartan/hidroclorotiazida a derminat o scadere a parametrilor seriei eritrocitare (eritrocite, hemoglobina, hematocrit), o crestere a valorii N-ureei serice, o scadere a greutatii inimii (fara o corelatie histologica) si modificari gastro-intestinale (leziuni ale membranei mucoase, ulceratii, eroziuni, hemoragii).
Nu au existat dovezi de teratogenitate la sobolani sau iepuri tratati cu asocierea losartan/hidroclorotiazida. Atunci cand femelele au fost tratate inainte de gestatie si in cursul gestatiei, a fost observata toxicitate fetala la sobolani, evidentiata printr-o crestere usoara a incidentei coastelor supranumerare la generatia F1. Asa cum s-a observat in studii efectuate cu losartan in monoterapie, reactiile adverse fetale si neonatale, incluzand toxicitate renala si deces fetal, au aparut atunci cand femelele gestante de sobolan au fost tratate cu asocierea losartan/hidroclorotiazida in faza tardiva a perioadei de gestatie si/sau in timpul alaptarii.