Indicatii
Tratamentul diabetului zaharat la adulti.
Dozaj
Doze
Lyumjev este o insulina prandiala pentru injectare subcutanata care trebuie administrata cu cel mult doua minute inainte de masa, cu optiunea administrarii in interval de maximum 20 de minute dupa inceperea mesei (vezi pct. 5.1).
in stabilirea dozelor initiale trebuie sa se tina cont de tipul de diabet, de greutatea si valorile glicemiei pacientului.
La prescrierea Lyumjev se va lua in considerare debutul rapid al actiunii medicamentului (vezi pct. 5.1). Procesul de ajustare continua a dozelor de Lyumjev trebuie sa se bazeze pe necesitatile metabolice ale pacientului, pe rezultatele monitorizarii glicemiei si tinta controlului glicemic.
Ajustarea dozelor poate fi necesara in cazul trecerii de la tratamentul cu un alt tip de insulina, al modificarii regimului de activitate fizica, modificarilor in administrarea tratamentelor concomitente, modificarilor de dieta (de exemplu, cantitatea si tipul alimentelor consumate, orarul alimentatiei), modificarilor parametrilor functiei renale sau hepatice sau in timpul afectiunilor acute, pentru a reduce la minimum riscul de hipoglicemie sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Trecerea de la un alt tip de insulina prandiala
in cazul conversiei de la tratamentul cu o alta insulina prandiala la Lyumjev, aceasta se poate efectua unitate la unitate. Potenta analogilor insulinici, inclusiv a Lyumjev, este exprimata in unitati. O
(1) unitate de Lyumjev corespunde cu 1 unitate internationala (UI) de insulina umana sau cu 1 unitate a altor analogi insulinici cu actiune rapida.
Doze omise
Pacientii care omit o doza prandiala de insulina trebuie sa isi monitorizeze valorile glicemiei pentru a verifica daca este necesara administrarea unei doze de insulina si sa reia programul obisnuit de administrare odata cu masa urmatoare.
Grupe specia le de pacienti
Pacienti varstnici (varsta ≥ 65 ani)
Siguranta si eficacitatea Lyumjev a fost stabilita la pacientii varstnici cu varste cuprinse intre 65 si 75 de ani. Se recomanda monitorizarea atenta a valorilor glicemiei si ajustarea dozei de insulina de la caz la caz (vezi pct. 4.8, 5.1 si 5.2). Experienta terapeutica la pacientii cu varste ≥ 75 ani este limitata.
Insuficienta renala
Necesarul de insulina poate sa scada in prezenta insuficientei renale. La pacientii cu insuficienta renala se recomanda o monitorizare mai intensa a glicemiei si ajustarea dozelor in functie de pacient.
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica, necesitatile de insulina pot fi diminuate din cauza capacitatii reduse de glucogeneza si a metabolizarii reduse a insulinei. La pacientii cu insuficienta hepatica se recomanda o monitorizare mai intensa a glicemiei si ajustarea dozelor in functie de pacient.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Lyumjev la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile sunt descrise la pct. 5.2, dar nu pot fi facute recomandari in ce privește dozele.
Mod de administrare
inainte de initierea tratamentului cu Lyumjev, pacientii trebuie instruiti cu privire la utilizarea adecvata si tehnica de injectare. Pacientii trebuie sfatuiti sa:
Verifice intotdeauna etichetele produsului inainte de administrare.
Examineze vizual medicamentul Lyumjev inainte de a-l utiliza si sa il arunce daca prezinta particule straine sau modificari de culoare.
Sa schimbe locurile de injectare prin rotatie pentru a reduce riscul de lipodistrofie și de amiloidoza cutanata (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Trebuie avut grija ca la injectare sa nu se punctioneze un vas de sange.
Acul se elimina dupa fiecare injectare.
Dispozitivele de administrare trebuie aruncate daca oricare dintre partile componente este sparta sau deteriorata.
Sa aiba un dispozitiv de rezerva pentru administrarea insulinei sau o alta metoda de administrare in cazul in care sistemul pe care il folosesc se defecteaza.
Lyumjev trebuie injectat subcutanat in abdomen, brat, coapsa sau fese (vezi pct. 5.2).
in general, Lyumjev trebuie utilizat in combinatie cu o insulina cu durata medie sau lunga de actiune. Daca se administreaza in acelasi moment cu celalalt tip de insulina, se va utiliza un loc de injectare diferit.
Lyumjev 200 unitati/ml KwikPen este adecvat doar pentru administrarea prin injectare subcutanata.
A nu se administra Lyumjev 200 unitati/ml cu ajutorul unei pompe de perfuzie subcutanata continua a insulinei.
A nu se administra Lyumjev 200 unitati/ml pe cale intravenoasa.
Lyumjev este disponibil in doua concentratii: Lyumjev 200 unitati/ml KwikPen si Lyumjev
100 unitati/ml KwikPen. Pentru informatii privind Lyumjev 100 unitati/ml KwikPen, consultati RCP corespunzator. KwikPen elibereaza 1 - 60 unitati in trepte de cate 1 unitate intr-o singura injectie.
Numarul de unitati de insulina este afișat in fereastra de doze a stiloului injector indiferent de concentratie și nu trebuie efectuata nicio conversie in cazul trecerii pacientului la administrarea unei concentratii noi sau la utilizarea unui stilou cu trepte diferite de doze.
Consultati instructiunile de utilizare furnizate in prospectul medicamentului.
Pentru a preveni eventuala transmitere a unor boli, fiecare stilou injector trebuie utilizat numai de catre un singur pacient, chiar daca este inlocuit acul.
Contraindicatii
Hipoglicemie.
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.
Hipoglicemia
Hipoglicemia este reactia adversa cea mai frecventa asociata terapiei cu insulina. Momentul aparitiei hipoglicemiei reflecta de obicei profilul actiunii in timp al formei de insulina administrate.
Hipoglicemia poate surveni mai rapid dupa administrarea sub forma de injectie a Lyumjev comparativ cu alte tipuri de insulina prandiala, din cauza debutului mai rapid al actiunii Lyumjev (vezi pct. 5.1).
Hipoglicemia se poate instala brusc si simptomele pot diferi de la o persoana la alta, sau pot varia in timp la aceeasi persoana. Episoadele severe de hipoglicemie pot cauza convulsii, pot conduce la pierderea constientei, pune in pericol viata sau cauza decesul. Simptomele de avertizare ale hipoglicemiei pot fi mai reduse la pacientii care au diabet zaharat de mult timp.
Hiperglicemia
Utilizarea unor doze inadecvate de insulina sau intreruperea tratamentului poate conduce la aparitia hiperglicemiei si a cetoacidozei diabetice, afectiuni care sunt potential letale.
Pacientii trebuie invatati sa recunoasca semnele si simptomele de cetoacidoza si sa solicite imediat asistenta daca suspecteaza aparitia acesteia.
Tehnica de injectare
Pacientii trebuie instruiti sa alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de aparitie a lipodistrofiei și amiloidozei cutanate. Exista un posibil risc de absorbtie intarziata a insulinei sau de reglare insuficienta a glicemiei in urma injectarii insulinei in locuri unde au aparut aceste reactii. S-a raportat ca schimbarea brusca a locului de injectare cu o zona neafectata duce la hipoglicemie. Se recomanda monitorizarea glicemiei dupa schimbarea locului de injectare și se poate avea in vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.
Necesarul de insulina si ajustarea dozelor
Schimbarea insulinei, a concentratiei de insulina, fabricantului insulinei, tipului de insulina sau a metodei de administrare pot afecta controlul glicemic si predispune la episoade de hipoglicemie sau hiperglicemie. Aceste modificari trebuie efectuate cu prudenta, sub supravegherea atenta a medicului si cu cresterea frecventei monitorizarii glicemiei. in cazul pacientilor cu diabet zaharat de tip 2 pot fi necesare ajustari ale dozelor tratamentelor antidiabetice concomitente (vezi pct. 4.2 si 4.5).
La pacientii cu insuficienta renala sau hepatica se recomanda o monitorizare mai intensa a glicemiei si ajustarea dozelor in functie de pacient (vezi pct. 4.2).
Necesarul de insulina poate sa creasca in cursul bolilor sau al tulburarilor emotionale.
De asemenea, ajustarea dozelor poate fi necesara daca pacientii depun activitate fizica crescuta sau isi modifica dieta obisnuita. Exercitiile fizice facute imediat dupa masa pot sa creasca riscul de hipoglicemie.
Utilizarea tiazolidinedionelor in asociere cu insulina
Tiazolidinedionele (TZD) pot cauza retentie de lichide asociata cu doza, in special atunci cand sunt administrate in asociere cu insulina. Retentia de lichide poate conduce la sau agrava insuficienta cardiaca. Pacientii tratati cu insulina si o TZD trebuie tinuti sub observatie pentru depistarea semnelor si simptomelor de insuficienta cardiaca. in cazul instalarii insuficientei cardiace, se va lua in considerare intreruperea administrarii TZD.
Reactii alergice si de hipersensibilitate
La administrarea insulinelor, inclusiv Lyumjev, pot aparea alergii generalizate severe, care pun in pericol viata, printre care anafilaxia. Tratamentul cu Lyumjev trebuie intrerupt daca apar reactii de hipersensibilitate.
Erori de medicatie
Lyumjev nu trebuie utilizat de pacienti cu deficiente de vedere fara asistenta din partea unei persoane instruite in administrarea acestuia.
Pentru a evita confundarea accidentala a Lyumjev cu alte insuline, pacientii trebuie sa verifice intotdeauna eticheta produsului inainte de administrarea fiecarei injectii.
Nu se va transfera insulina din stiloul injector cu Lyumjev 200 unitati/ml in seringa. Gradatiile de pe seringa pentru insulina nu vor cuantifica doza corect, ceea ce poate conduce la supradozaje si aparitia hipoglicemiei severe.
Pacientii vor folosi intotdeauna un ac nou pentru fiecare injectie pentru a evita infectiile sau infundarea acului. in cazul infundarii acului, acesta trebuie inlocut cu un ac nou.
Excipienti
Acest medicament contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doza, ceea ce inseamna ca practic „nu contine- sodiu”.
Interactiuni
Urmatoarele substante pot reduce necesarul de insulina: Medicamente antidiabetice (orale sau injectabile), salicilatii, sulfonamidele, anumite antidepresive (inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO), inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagonistii receptorilor de angiotensina II sau analogi ai somatostatinei.
Urmatoarele substante pot creste necesarul de insulina: anticonceptionalele orale, corticosteroizii, hormonii tiroidieni, danazolul, agentii simpatomimetici, diureticele sau hormonii de crestere.
Alcoolul etilic poate creste sau scadea efectul Lyumjev de reducere a glicemiei. Consumul unor cantitati mari de etanol concomitent cu utilizarea insulinei poate conduce la aparitia unor episoade severe de hipoglicemie.
Beta-blocantele pot atenua semnele si simptomele de hipoglicemie.
Tiazolidinedionele (TZD) pot cauza retentie de lichide asociata cu doza, in special atunci cand sunt administrate in asociere cu insulina, si pot exacerba insuficienta cardiaca (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Sarcina
Un volum amplu de date de la femeile gravide (peste 1000 rezultate din sarcina) nu au evidentiat niciun fel de efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale insulinei lispro. Lyumjev poate fi utilizat pe durata sarcinii daca este indicat din punct de vedere clinic.
Este esential sa se mentina un control bun al pacientei tratate cu insulina (diabet insulino-dependent sau de sarcina) pe toata durata sarcinii. De obicei, necesarul de insulina scade in timpul primului trimestru de sarcina si creste in timpul trimestrelor doi si trei. in mod normal, necesarul de insulina revine rapid la valorile dinaintea sarcinii dupa momentul nasterii. Pacientele cu diabet zaharat trebuie sfatuite sa isi informeze medicul daca sunt gravide sau intentioneaza sa ramana gravide. La pacientele gravide care au diabet zaharat este esentiala monitorizarea atenta a glicemiei.
Alaptarea
Lyumjev poate fi utilizat in perioada alaptarii. Pacientele cu diabet zaharat care alapteaza pot sa necesite ajustari ale dozei de insulina, ale dietei sau ambelor.
Fertilitatea
Insulina lispro nu a indus tulburari de fertilitate in studiile la animale.
Condus auto
Capacitatea pacientului de a se concentra si de a reactiona poate sa fie afectata ca urmare a hipoglicemiei. Acest lucru poate constitui un risc in situatiile in care aceste capacitati au importanta speciala (de exemplu, conducerea unui vehicul sau folosirea unui utilaj).
Pacientii trebuie sfatuiti sa ia masuri de precautie pentru a evita hipoglicemia in timp ce conduc vehicule; acest lucru este important indeosebi la cei care nu percep decat putin sau deloc semnele de avertizare ale hipoglicemiei sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. in aceste cazuri trebuie sa se ia in considerare daca mai este recomandabila conducerea vehiculelor.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Reactia adversa cel mai frecvent raportata in timpul tratamentului este hipoglicemia (foarte frecventa) (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.9).
Urmatoarele reactii adverse asociate tratamentului, observate in studiile clinice, sunt enumerate mai jos ca termeni preferati MedDRA pe aparate, sisteme și organe și in ordinea descrescatoare a frecventei (foarte frecvente: ≥ 1/10; frecvente: ≥1/100 pana la mai putin de 1/10, mai putin frecvente: ≥1/1000 pana la mai putin de 1/100; rare: ≥1/10000 pana la mai putin de 1/1000; foarte rare: mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (frecventa care nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).
Tabelul 1. Reactii adverse
| Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme și organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Hipoglicemia | |||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Lipodistrofie | Amiloidoza cutanata | ||
| Eruptie cutanata tranzitorie | ||||
| Prurit | ||||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Reactii la locul injectarii | Edem | ||
| Reactii alergice* |
*Vezi pct. 4.8 Descrierea reactiilor adverse selectate Descrierea reactiilor adverse selectate
Hipoglicemia
Hipoglicemia este reactia adversa cel mai frecvent observata la pacientii care utilizeaza insulina. in studiile clinice de faza 3 cu durata de 26 de saptamani s-a inregistrat o incidenta de 5,5 % a hipoglicemiei severe la pacientii cu diabet zaharat de tip 1 și 0,9 % la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 (vezi tabelele 2 si 3).
Simptomele de hipoglicemie se instaleaza de obicei brusc. Ele pot include neliniste, confuzie, palpitatii, transpiratii, varsaturi si cefalee.
Nu au existat diferente semnificative clinic intre frecventa episoadelor de hipoglicemie asociate administrarii Lyumjev si cea a episoadelor asociate cu medicamentul comparator (un alt produs ce contine insulina lispro) in niciunul dintre studii. in studiile in care Lyumjev si medicamentul comparator au fost administrate la momente diferite fata de cel al meselor, nu au fost observate diferente clinic semnificative sub aspectul frecventei cazurilor de hipoglicemie.
Hipoglicemia poate surveni mai rapid dupa o injectie/perfuzie cu Lyumjev, comparativ cu alte tipuri de insulina prandiala, din cauza debutului mai rapid al actiunii Lyumjev.
Reactii alergice
La administrarea oricarei insuline, printre care si Lyumjev, pot aparea alergii generalizate severe, care pun in pericol viata, inclusiv anafialxie, reactii cutanate generalizate, angioedem, bronhospasm, hipotensiune arteriala si soc.
Reactii la locul injectarii
Ca si in cazul altor insulinoterapii, pacientii pot prezenta eruptii cutanate tranzitorii, eritem, inflamatie, durere, invinetire sau mancarime la locul injectarii Lyumjev. Aceste reactii sunt de obicei usoare si de regula dispar pe parcursul continuarii tratamentului.
Imunogenitate
Administarea de insulina poate determina formarea de anticorpi fata de insulina. Prezenta anticorpilor anti-medicament nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii, eficacitatii sau sigurantei Lyumjev.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
La locul injectarii pot sa apara lipodistrofie și amiloidoza cutanata, care pot intarzia absorbtia insulinei. Alternarea continua a locului de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reactii (vezi pct. 4.4).
Edem
in timpul tratamentului cu insulina s-a raportat aparitia edemelor, mai ales cand controlul metabolic anterior insuficient este ameliorat prin tratament intensiv cu insulina.
Grupe speciale de pacienti
Pe baza rezultatelor din studiile clinice cu insulina lispro in general, frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse observate la pacientii varstnici si la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica nu sunt diferite fata de cele observate in cadrul experientei mai ample la populatia generala. Informatiile privind siguranta utilizarii la pacientii foarte varstnici (≥ 75 ani) sau la pacienti cu insuficienta renala sau hepatica moderata pana la severa sunt limitate (vezi punctul 5.1).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Supradozajul cauzeaza hipoglicemie cu simptomele aferente care includ stari de neliniste, confuzie, palpitatii, transpiratii, varsaturi si cefalee.
Hipoglicemia poate aparea ca urmare a unei doze excesive de insulina lispro in raport cu ingestia de alimente si consumul de energie, sau ambele. Episoadele usoare de hipoglicemie pot fi de obicei tratate prin administrare de glucoza orala. Episoadele mai severe insotite de coma, convulsii sau afectare neurologica pot fi tratate prin administrarea de glucagon sau a unei solutii concentrate de
glucoza pe cale intravenoasa. Pot fi necesare aportul sustinut de carbohidrati si tinerea sub observatie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate sa reapara dupa o aparenta recuperare clinica. Pot fi necesare ajustari ale dozelor de medicament, ale dietei sau regimului de exercitii fizice.
PROPRIETatI FARMACEUTICE
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente utilizate in diabetul zaharat, insuline și analogi cu actiune rapida, injectabile, cod ATC: A10AB04.
Mecanism de actiune
Actiunea principala a Lyumjev este reglarea metabolismului glucozei. Insulinele, inclusiv insulina lispro, substanta activa din Lyumjev, isi exercita actiunea specifica prin legarea de receptorii
insulinici. Insulina legata de receptori reduce concentratiile glucozei plasmatice prin stimularea captarii periferice a glucozei la nivelul muschilor scheletici si tesutului adipos si prin inhibarea productiei de glucoza la nivel hepatic. Insulina inhiba lipoliza si proteoliza si creste sinteza de proteine.
Lyumjev este o formula de insulina lispro care contine citrat si treprostinil. Citratul creste permeabilitatea vasculara locala, iar treprostinil induce vasodilatatia in scopul accelerarii absorbtiei de insulina lispro.
Efecte farmacodinamice
Actiunea precoce si tardiva a insulinei
Un studiu cu utilizarea procedurii de clamp euglicemic a fost derulat la 40 pacienti cu diabet zaharat de tip 1, carora li s-a administrat Lyumjev si Humalog pe cale subcutanata sub forma unei doze unice de 15 unitati. Rezultatele sunt furnizate in Figura 1. Lyumjev a demonstrat echipotenta unitate la unitate cu Humalog, dar efectul Lyumjev este mai rapid si durata de actiune mai scurta.
Debutul actiunii Lyumjev are loc la 20 de minute dupa administrarea dozei, cu 11 minute mai rapid decat Humalog.
in primele 30 de minute dupa administrarea dozei, Lyumjev a avut un efect de reducere a glicemiei de 3 ori mai mare comparativ cu Humalog.
Efectul maxim de reducere a glicemiei generat de Lyumjev s-a produs in interval 1 pana la 3 ore dupa injectare.
Actiunea tardiva a insulinei, de la 4 ore pana la sfarsitul clamp-ului euglicemic, a fost cu 54% mai redusa decat cea observata cu Humalog.
Durata actiunii Lyumjev este de 5 ore, cu 44 minute mai scurta decat a Humalog.
Cantitatea totala de glucoza perfuzata pe parcursul clamp-ului euglicemic a fost comparabila intre Lyumjev si Humalog.
Figura 1. Rata medie de perfuzie a glucozei (glucose infusion rate, GIR) la pacientii cu diabet zaharat de tip 1 dupa injectarea subcutanata a Lyumjev sau Humalog (doza de 15 unitati)in mod similar, la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 s-a observat o actiune precoce mai rapida si o actiune tardiva mai redusa a Lyumjev.
Efectul maxim si cel total de reducere a glicemiei generat de Lyumjev au crescut proportional cu doza in intervalul terapeutic. Actiunea cu debut precoce si actiunea totala a insulinei au fost similare la administrarea Lyumjev in abdomen, brat sau coapsa.
Scaderea glicemiei postprandiale (postprandial glucose, PPG)
Lyumjev a redus PPG in cadrul unui test alimentar standardizat pe intreaga perioada de 5 ore a testului (modificarea fata de ASC preprandiala (0-5 ore) comparativ cu Humalog.
La pacientii cu diabet zaharat de tip 1, Lyumjev a redus PPG pe parcursul perioadei de 5 ore a testului alimentar cu 32% atunci cand a fost administrat la inceputul mesei si cu 18% atunci cand a fost administrat la 20 de minute dupa inceputul mesei, comparativ cu Humalog.
La pacientii cu diabet zaharat de tip 2, Lyumjev a redus PPG pe parcursul perioadei de 5 ore a testului alimentar cu 26 % atunci cand a fost administrat la inceputul mesei si cu 24 % atunci cand a fost administrat la 20 de minute dupa inceputul mesei, comparativ cu Humalog.
Compararea Lyumjev 200 unitati/ml cu Lyumjev 100 unitati/ml
Reducerea maxima si reducerea totala a glicemiei cu Lyumjev 200 unitati/ml si Lyumjev 100 unitati/ml au fost comparabile. Nu este necesara nicio conversie a dozei in cazul trecerii pacientului de la o concentratie la alta.
Eficacitatea si siguranta clinica
Eficacitatea Lyumjev a fost evaluata in 2 studii clinice randomizate, controlate cu comparator activ.
Diabetul zaharat de tip 1 - pacienti adulti
PRONTO-T1D a fost un studiu clinic de 26 saptamani, cu tratament pana la atingerea tintei terapeutice, ce a evaluat eficacitatea Lyumjev la 1222 de pacienti carora li s-au administrat mai multe terapii injectabile zilnic. Pacientii au fost randomizati la tratament prandial orb cu Lyumjev, la tratament prandial orb cu Humalog sau la tratament postprandial deschis cu Lyumjev, fiecare administrate in asociere fie cu insulina glargin, fie cu insulina degludec. Tratamentul prandial cu Lyumjev sau cu Humalog a fost administrat cu 0 pana la 2 minute inainte de masa, iar Lyumjev postprandial a fost injectat la 20 de minute dupa inceputul mesei.
Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate in Tabelul 2 si Figura 2.
O proportie de 37,4 % dintre pacientii tratati cu Lyumjev prandial, de 33,6 % dintre pacientii tratati cu Humalog prandial si de 25,6 % dintre pacientii tratati cu Lyumjev postprandial au atins tinta terapeutica reprezentata de valoarea HbA1c mai putin de 7 %.
Dozele de insulina bazala, insulina bolus si insulina totala au fost similare intre bratele de studiu la 26 saptamani.
Dupa incheierea perioadei de 26 de saptamani, cele doua brate de tratament orb au fost mentinute pana la 52 de saptamani. Valoarea HbA1c nu a prezentat diferente semnificative statistic intre tratamente la evaluarea de la 52 de saptamani.
Tabelul 2. Rezultatele din studiul de 26 saptamani cu insulina in regim bazal-bolus la pacienti cu diabet zaharat de tip 1
| Lyumjev prandial + insulina bazala | Humalog prandial + insulina bazala | Lyumjev postprandial + insulina bazala | |
| Numarul subiectilor randomizati (N) | 451 | 442 | 329 |
| HbA1c (%) | |||
| Momentul initial → saptamana 26 | 7,34 → 7,21 | 7,33→7,29 | 7,36→7,42 |
| Modificarea fata de initial | -0,13 | -0,05 | 0,08 |
| Diferenta intre tratamente | -0,08 [-0,16, -0,00]C | 0,13 [0,04, 0,22]D | |
| HbA1c (mmol/mol) | |||
| Momentul initial → saptamana 26 | 56,7→55,3 | 56,7→56,1 | 56,9→57,6 |
| Modificarea fata de initial | -1,4 | -0,6 | 0,8 |
| Diferenta intre tratamente | -0,8 [-1,7, 0,00]C | 1,4 [0,5, 2,4]D | |
| Fluctuatiile glicemiei la 1 ora postprandial (mg/dl)A | |||
| Momentul initial → saptamana 26 | 77,3 → 46,4 | 71,5 → 74,3 | 76,3→87,5 |
| Modificarea fata de initial | -28,6 | -0,7 | 12,5 |
| Diferenta intre tratamente | -27,9 [-35,3, -20,6]C,E | 13,2 [5,0, 21,4]D | |
| Fluctuatiile glicemiei la 1 ore postprandial (mmol/l) A | |||
| Momentul initial → saptamana 26 | 4,29→2,57 | 3,97 → 4,13 | 4,24→4,86 |
| Modificarea fata de initial | -1,59 | -0,04 | 0,70 |
| Diferenta intre tratamente | -1,55 [-1,96, -1,14]C,E | 0,73 [0,28, 1,19]D | |
| Fluctuatiile glicemiei la 2 ore postprandial (mg/dl) A | |||
| Momentul initial → saptamana 26 | 112,7→72,7 | 101,6 → 103,9 | 108,0 → 97,2 |
| Modificarea fata de initial | -34,7 | -3,5 | -10,2 |
| Diferenta intre tratamente | -31,2 [-41,1, -21,2]C,E | -6,7 [-17,6, 4,3]D | |
| Fluctuatiile glicemiei la 2 ore postprandial (mmol/l) A | |||
| Momentul initial → saptamana 26 | 6,26→4,04 | 5,64→5,77 | 5,99→5,40 |
| Modificarea fata de initial | -1,93 | -0,20 | -0,56 |
| Diferenta intre tratamente | -1,73 [-2,28, -1,18]C,E | -0,37 [-0,98, -0,24]D | |
| Greutate corporala (kg) | |||
| Momentul initial → saptamana 26 | 77,3→77,9 | 77,3→78,2 | 77,6→78,1 |
| Modificarea fata de initial | 0,6 | 0,8 | 0,7 |
| Diferenta intre tratamente | -0,2 [-0,6, 0,1]A | -0,1 [-0,5, 0,3]D | |
| Hipoglicemie severa B (% dintre pacientii) | 5,5 % | 5,7 % | 4,6 % |
Valorile din saptamana 26 si variatiile fata de valorile initiale se bazeaza pe mediile celor mai mici patrate (medii ajustate).
Intervalele de incredere de 95 % sunt prezentate intre paranteze patrate (‘[ ]’).
A Test prandial
B Hipoglicemia severa este definita ca episod pentru gestionarea caruia este necesar ajutorul unei alte persoane din cauza afectarii neurologice a pacientului.
C Diferenta prezentata este intre Lyumjev prandial si Humalog prandial.
D Diferenta prezentata este intre Lyumjev postprandial si Humalog prandial.
E Diferenta statistic semnificativa in favoarea Lyumjev prandial.
Figura 2. Fluctuatia in timp a glicemiei pe parcursul testului de toleranta la mese mixte in saptamana 26 la pacienti cu diabet zaharat de tip 1PPG = glucoza postprandiala (postprandial glucose) Lyumjev si Humalog administrate prandial
Lyumjev + 20 = Lyumjev a fost injectat la 20 minute dupa inceperea mesei.
*p mai putin de 0,05 pentru comparatia perechii Lyumjev versus Humalog
^p mai putin de 0,05 pentru comparatia perechii Lyumjev +20 versus Humalog
#p mai putin de 0,05 pentru comparatia perechii Lyumjev +20 versus Lyumjev
Monitorizarea continua a glicemiei (MCG) in diabetul zaharat de tip 1 - pacienti adulti
O subcategorie de pacienti (N = 269) au participat la o evaluare a profilurilor glicemice ambulatorii din 24 de ore, captate in maniera orb prin sistemul MCG. La evaluarea de la 26 de saptamani, pacientii tratati cu Lyumjev prandial au demonstrat imbunatatiri semnificative statistic ale controlului PPG in decursul evaluarii prin CGM a fluctuatiilor glicemice sau cresterii progresive a valorilor ariei de sub curba concentratiei plasmatice (ASC) la 0 - 2 ore, 0 - 3 ore si 0 - 4 ore dupa mese, in comparatie cu pacientii tratati cu Humalog. Pacientii tratati cu Lyumjev prandial au raportat mentinerea glicemiei in intervalul tinta pe perioade semnificativ mai lungi din punct de vedere statistic (de la 6 am pana la miezul noptii), respectiv 603 minute (3,9 pana la 10 mmol/l, 71 - 180 mg/dl) si 396 minute in intervalul glicemic tinta (3,9 pana la 7,8 mmol/l, 71 pana la 140 mg/dl), cu 44 si 41 de minute mai mult decat pacientii tratati cu Humalog.
Diabetul zaharat de tip 2 - pacienti adulti
PRONTO-T2D a fost un studiu clinic de 26 saptamani, cu tratament pana la atingerea tintei terapeutice, ce a evaluat eficacitatea Lyumjev la 673 de pacienti randomizati fie la tratament orb cu Lyumjev prandial, fie la tratament orb cu Humalog prandial, ambele fiind administrate in asociere cu insulina bazala (insulina glargin sau insulina degludec) in cadrul unui regim bazal-bolus. Lyumjev prandial si Humalog prandial au fost administrate cu 0-2 minute inainte de masa.
Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate in Tabelul 3 si Figura 3.
O proportie de 58,2 % dintre pacientii tratati cu Lyumjev prandial si de 52,5 % dintre pacientii tratati cu Humalog prandial au atins valoarea tinta de HbA1c mai putin de 7 %.
Dozele de insulina bazala, insulina bolus si insulina totala au fost similare intre bratele de studiu la finalul acestuia.
Tabelul 3. Rezultatele din studiul de 26 saptamani cu insulina in regim bazal-bolus la pacienti cu diabet zaharat de tip 2
| Lyumjev prandial + insulina bazala | Humalog prandial+ insulina bazala | |
| Numarul subiectilor randomizati (N) | 336 | 337 |
| HbA1c (%) | ||
| Momentul initial → saptamana 26 | 7,28→6,92 | 7,31→6,86 |
| Modificarea fata de initial | -0,38 | -0,43 |
| Diferenta intre tratamente | 0,06 [-0,05, 0,16] | |
| HbA1c (mmol/mol) | ||
| Momentul initial → saptamana 26 | 56,0→52,1 | 56,4→51,5 |
| Modificarea fata de initial | -4,1 | -4,7 |
| Diferenta intre tratamente | 0,6 [-0,6, 1,8] | |
| Fluctuatiile glicemiei la 1 ora postprandial (mg/dl)A | ||
| Momentul initial → saptamana 26 | 76,6→63,1 | 77,1→74,9 |
| Modificarea fata de initial | -13,8 | -2,0 |
| Diferenta intre tratamente | -11,8 [-18,1, -5,5]C | |
| Fluctuatiile glicemiei la 1 ore postprandial (mmol/l)A | ||
| Momentul initial → saptamana 26 | 4,25→3,50 | 4,28→4,16 |
| Modificarea fata de initial | -0,77 | -0,11 |
| Diferenta intre tratamente | -0,66 [-1,01, -0,30]C | |
| Fluctuatiile glicemiei la 2 ore postprandial (mg/dl)A | ||
| Momentul initial → saptamana 26 | 99,3→80,4 | 99,6→97,8 |
| Modificarea fata de initial | -19,0 | -1,6 |
| Diferenta intre tratamente | -17,4 [-25,3, -9,5]C | |
| Fluctuatiile glicemiei la 2 ore postprandial (mmol/l)A | ||
| Momentul initial → saptamana 26 | 5,51→4,47 | 5,53→5,43 |
| Modificarea fata de initial | -1,06 | -0,09 |
| Diferenta intre tratamente | -0,96 [-1,41, -0,52]C | |
| Greutate corporala (kg) | ||
| Momentul initial → saptamana 26 | 89,8→91,3 | 90,0 → 91,6 |
| Modificarea fata de initial | 1,4 | 1,7 |
| Diferenta intre tratamente | -0,2 [-0,7, 0,3] | |
| Hipoglicemie severa (% dintre pacientii)B | 0,9 % | 1,8 % |
Valorile din saptamana 26 si variatiile fata de valorile initiale se bazeaza pe mediile celor mai mici patrate (medii ajustate).
Intervalele de incredere de 95 % sunt prezentate intre paranteze patrate (‘[ ]’). Diferenta prezentata este intre Lyumjev prandial si Humalog prandial.
A Test prandial
B Hipoglicemia severa este definita ca episod pentru gestionarea caruia este necesar ajutorul unei alte persoane din cauza afectarii neurologice a pacientului.
C Diferenta statistic semnificativa in favoarea Lyumjev prandial.
Figura 3. Fluctuatia in timp a glicemiei pe parcursul testului de toleranta la mese mixte in saptamana 26 la pacienti cu diabet zaharat de tip 2PPG = glucoza postprandiala (postprandial glucose) Lyumjev si Humalog administrate prandial
Datele reprezinta mediile celor mai mici patrate (least square mean, LSM) (ES), *p mai putin de 0,05
Grupe specia le de pacienti
Varstnici
in cele doua studii (PRONTO-T1D și PRONTO-T2D) cu durata de 26 de saptamani, 187 din 1116 (17 %) pacienti tratati cu Lyumjev care prezentau diabet zaharat de tip 1 sau de tip 2 aveau varsta de
≥ 65 ani si 18 din cei 1116 (2 %) pacienti aveau varsta ≥ 75 ani. Nu au fost observate diferente globale in ceea ce priveste siguranta sau eficacitatea intre pacientii varstnici si pacientii mai tineri.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa injectarea Lyumjev la pacientii sanatosi si cei cu diabet zaharat, absorbtia insulinei lispro a fost mai accelerata si durata de expunere mai scurta decat in cazul injectarii Humalog. La pacientii cu diabet zaharat de tip 1:
Insulina lispro a patruns in circulatia sistemica la aproximativ 1 minut dupa injectarea Lyumjev, cu cinci minute mai rapid decat in cazul administrarii Humalog .
Intervalul de timp pana la atingerea concentratiei maxime 50% a fost cu 14 minute mai scurt cu Lyumjev decat cu Humalog.
Dupa injectarea Lyumjev, cantitatea de insulina lispro din circulatia sistemica a fost de sapte ori mai mare in primele 15 minute decat in cazul administrarii Humalog si in primele 30 de minute, de trei ori mai mare.
Dupa administrarea Lyumjev, concentratia plasmatica maxima de insulina lispro a fost atinsa intr-un interval de 57 de minute.
Dupa injectarea Lyumjev, cantitatea de insulina lispro din circulatia sistemica la 3 ore dupa injectare a fost cu 41% mai mica in comparatie cu Humalog.
Durata expunerii la insulina lispro pentru Lyumjev a fost cu 60 de minute mai scurta decat pentru Humalog.
Expunerea totala la insulina lispro (raport si Ii 95% de 1,03 (0,973, 1,09) si concentratia plasmatica maxima (raport si Ii 95% de 1,06 (0,97, 1,16) au fost comparabile intre tratamentele cu Lyumjev si Humalog.
La pacientii cu diabet zaharat de tip 1, variabilitatea de la o zi la alta [CV %] a concentratiilor de Lyumjev a fost de 13 % pentru expunerea totala la insulina lispro (ASC, 0 – 10 ore) si de 23 % pentru concentratia maxima de insulina lispro (Cmax). Biodisponibilitatea absoluta a insulinei lispro dupa administrarea subcutanata a Lyumjev in abdomen, brat si coapsa a fost de aproximativ 65 %.
Absorbtia acelerata a insulinei lispro se mentine indiferent de locul injectarii ( abdomen, brat si coapsa). Nu sunt disponibile date privind expunerea dupa injectarea in regiunea gluteala.
Valorile concentratiei plasmatice maxime si ale timpului pana la atingerea concentratiei maxime au fost comparabile pentru injectarea in regiunea abdomenului si a bratului; timpul pana la concentratia plasmatica maxima a fost mai lung si concentratia maxima a fost mai redusa in cazul administrarii in coapsa.
Expunerea totala la insulina lispro si concentratia maxima de insulina lispro au crescut proportional cu cresterea dozelor subcutanate de Lyumjev din intervalul dozelor terapeutice de la 7U la 30U.
Compararea Lyumjev 200 unitati/ml cu Lyumjev 100 unitati/ml
Rezultatele unui studiu derulat la subiecti sanatosi au demonstrat ca Lyumjev 200 unitati/ml este bioechivalent cu Lyumjev 100 unitati/ml dupa administrarea unei singure doze de 15 unitati pentru curba concentratiei serice de insulina lispro in timp, de la momentul 0 la infinit, si pentru concentratia plasmatica maxima de insulina lispro. Absorbtia accelerata a insulinei lispro dupa administrarea a 200 de unitati/ml a fost similara cu cea observata in cazul administrarii Lyumjev 100 unitati/ml. Nu este necesara nicio conversie a dozei in cazul trecerii pacientului de la o concentratie la alta.
Distributie
Media geometrica (coeficient de variatie procentual [CV %]) a volumului de distributie pentru insulina lispro (Vd) a fost de 34 l (30 %) dupa injectarea intravenoasa in bolus a unei doze de 15 unitati de Lyumjev la subiecti sanatosi.
Eliminare
Media geometrica (CV %) a clearance-ului plasmatic al insulinei lispro a fost de 32 l/ora (22 %) si timpul median de injumatatire plasmatica a insulinei lispro a fost de 44 de minute dupa administrarea intravenoasa in bolus a dozei de 15 unitati de Lyumjev la subiecti sanatosi.
Grupe speciale de pacienti
Varsta, sexul si rasa nu au influentat farmacocinetica si farmacodinamica Lyumjev la subiectii adulti. Copii și adolescenti
Diferentele de farmacocinetica dintre Lyumjev și Humalog au fost, in general, similare la copii și adolescenti cu cele observate la adulti. Dupa o injectie subcutanata, Lyumjev a demonstrat o absorbtie accelerata, cu o expunere precoce mai mare la insulina lispro la copii (6–11 ani) și adolescenti (12–17 ani), cu mentinerea unei expuneri totale, concentratii plasmatice maxime și a timpului pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime comparabile cu Humalog.
Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica
Nu se cunoaste ca insuficienta renala sau hepatica sa aiba vreun efect asupra farmacocineticii insulinei lispro.
Date preclinice de sigurantaDatele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii.