Mabthera 1600mg 120mg/ml, 1 flacon, Roche

MabThera in asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacientilor cu leucemie limfocitara cronica (LLC) netratata anterior si cu recaderi/refractara. Sunt disponibile numai date limitate privind eficacitatea si siguranta in cazul pacientilor tratati cu anticorpi monoclonali, inclusiv cu MabThera sau in cazul pacientilor refractari la tratamentul anterior cu MabThera in asociere cu chimioterapie.

Vezi pct. 5.1 pentru informatii suplimentare.

MabThera trebuie administrat sub supravegherea atenta a unui profesionist experimentat din domeniul sanatatii si intr-un spatiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare (vezi pct. 4.4).

Premedicatia constand dintr-un antipiretic si un antihistaminic, de exemplu paracetamol si difenhidramina, trebuie intotdeauna administrata inaintea fiecarei administrari a MabThera.

Premedicatia cu glucocorticoizi trebuie luata in considerare daca MabThera nu este administrat in asociere cu chimioterapie care contine glucocorticoizi.

Doze

Pentru pacientii adulti, doza recomandata de MabThera forma farmaceutica subcutanata este o doza fixa de 1600 mg indiferent de suprafata corporala a pacientului, administrata prin injectie subcutanata.

inainte de a incepe administrarea subcutanata a injectiilor de MabThera, tuturor pacientilor trebuie sa li se administreze intotdeauna in prealabil, o doza completa de MabThera administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, utilizand MabThera forma farmaceutica intravenoasa (vezi pct. 4.4).

Daca pacientii nu au fost apti sa li se administreze o doza completa de perfuzie intravenoasa de MabThera inainte de a face trecerea, ei trebuie sa continue urmatoarele cicluri de tratament cu MabThera forma farmaceutica intravenoasa pana cand este administrata cu succes o doza intravenoasa completa.

Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutica subcutanata se poate face numai in al doilea sau in urmatoarele cicluri de tratament.

Este important sa se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur ca se administreaza pacientului forma farmaceutica (forma farmaceutica intravenoasa sau subcutanata) si concentratia corespunzatoare, asa cum au fost prescrise.

MabThera forma farmaceutica subcutanata nu este destinata pentru administrare intravenoasa si trebuie administrata numai prin injectare subcutanata. Medicamentul cu concentratia de 1600 mg este destinata pentru administrare subcutanata numai pentru tratamentul LLC.

Profilaxia constand in hidratare adecvata si administrare de uricostatice incepand cu 48 de ore inainte de inceperea terapiei este recomandata pentru pacientii cu LLC, pentru reducerea riscului de aparitie a sindromului de liza tumorala. Pentru pacientii cu LLC cu un numar de limfocite mai mare de 25 x 109/l, se recomanda administrarea a 100 mg prednison/prednisolon pe cale intravenoasa, cu putin timp inainte de administrarea MabThera, pentru a reduce rata si severitatea reactiilor acute cauzate de administrarea perfuziei si/sau de sindromul de eliberare de citokine.

Doza recomandata de MabThera in asociere cu chimioterapie pentru pacientii netratati anterior si cu recaderi/refractari este: MabThera forma farmaceutica cu administrare intravenoasa 375 mg/m2 suprafata corporala, administrata in ziua 0 a primului ciclu de tratament, urmata de MabThera forma farmaceutica cu administrare subcutanata, administrat la o doza fixa de 1600 mg per ciclu, in ziua 1 a fiecarui ciclu (in total: 6 cicluri).

Chimioterapia trebuie administrata dupa administrarea MabThera. Ajustarea dozei in timpul tratamentului

Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de MabThera. Atunci cand MabThera se administreaza in asociere cu chimioterapie, trebuie aplicata schema standard de reducere a dozei pentru medicamentele chimioterapice (vezi pct. 4.8).

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea MabThera la copiii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista date disponibile.

Pacienti varstnici

Nu este necesara vreo ajustare a dozei la pacientii varstnici (varsta mai mare de 65 ani). Mod de administrare

Injectii subcutanate

MabThera 1600 mg forma farmaceutica subcutanata trebuie administrata numai ca injectie subcutanata, in decurs de aproximativ 7 minute. Acul de injectare hipodermica trebuie sa fie atasat la seringa doar inainte de administrare, pentru a evita o posibila infundare a acului.

MabThera forma farmaceutica subcutanata trebuie injectata subcutanat, in peretele abdominal si niciodata in zone in care pielea este rosie, invinetita, sensibila, intarita sau in zone in care exista alunite sau cicatrici.

Nu sunt date disponibile referitoare la efectuarea injectiei in alte parti ale corpului, prin urmare, injectarile trebuie limitate la peretele abdominal.

Pe parcursul tratamentului cu MabThera forma farmaceutica subcutanata, este preferabil ca alte

medicamente cu administrare subcutanata sa fie administrate in locuri diferite.

Daca o injectie este intrerupta, aceasta poate fi reluata in acelasi loc sau poate fi utilizat un loc diferit, daca este cazul.

Administrarea perfuziei intravenoase

Pentru informatii referitoare la instructiunile de dozare si modul de administrare trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru MabThera 100 mg si 500 mg, concentrat pentru solutie perfuzabila.

Hipersensibilitate la substanta activa sau la proteinele murine, hialuronidaza sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Infectii severe, active (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu statusul imunitar afectat sever.

Trasabilitate

in scopul imbunatatirii trasabilitatii medicamentelor biologice, denumirea comerciala si seria de fabricatie a medicamentului administrat trebuie sa fie inregistrate in mod clar.

Informatiile furnizate la pct. 4.4 se refera la utilizarea medicamentului MabThera forma farmaceutica subcutanata in indicatiile aprobate Tratamentul limfomului non-Hodgkin (concentratia de 1400 mg) si Tratamentul LLC (concentratia de 1600 mg). Pentru informatii legate de alte indicatii, va rugam sa consultati RCP pentru MabThera forma farmaceutica intravenoasa.

Leucoencefalopatie multifocala progresiva

Utilizarea MabThera poate fi asociata cu un risc crescut de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP). Pacientii trebuie sa fie monitorizati la intervale regulate pentru orice simptome neurologice noi sau agravate sau semne care pot fi sugestive pentru LMP. Daca este suspectata o LMP, doza ulterioara trebuie suspendata pana cand LMP este exclusa. Medicul clinician trebuie sa evalueze pacientul pentru a determina daca simptomele indica o disfunctie neurologica si, daca da, daca aceste simptome sunt posibil sugestive pentru LMP. Efectuarea unui consult de catre un neurolog trebuie considerata ca fiind indicata clinic.

Daca exista orice indoiala, trebuie luate in considerare noi evaluari, inclusiv investigare RMN preferabil cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru ADN-ul virusului JC si evaluari neurologice repetate.

Medicul trebuie sa fie atent in special la simptomele sugestive pentru LMP pe care pacientul ar putea sa nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pacientii trebuie, de asemenea, sfatuiti sa isi informeze partenerul sau persoanele care ii ingrijesc despre tratamentul lor, intrucat acestia pot observa simptome de care pacientul nu este constient.

Daca un pacient manifesta LMP, tratamentul cu MabThera trebuie intrerupt permanent.

Dupa reechilibrarea imunitara la pacientii imunocompromisi cu LMP, a fost observata o stabilizare sau o imbunatatire a starii pacientilor. Ramane necunoscut daca descoperirea precoce a LMP si suspendarea tratamentului cu MabThera poate duce la stabilizare similara sau la rezultat imbunatatit.

Reactii legate de administrare/perfuzie

Tratamentul cu MabThera este asociat cu aparitia de reactii legate de administrare/perfuzie care pot fi legate de eliberarea de citokine si/sau alti mediatori chimici. Este posibil ca sindromul de eliberare de citokine sa nu poata fi deosebit din punct de vedere clinic de reactiile de hipersensibilitate acuta.

Acest grup de reactii care include sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liza tumorala si reactii anafilactice si de hipersensibilitate, este descris mai jos. Acestea nu sunt legate in mod specific de calea de administrare a MabThera si pot fi observate la ambele forme farmaceutice.

in perioada ulterioara punerii pe piata a formei farmaceutice cu administrare intravenoasa a MabThera, au fost raportate reactii severe legate de perfuzie cu evolutie letala, cu un interval de debut variind de la 30 minute la 2 ore de la inceperea primei perfuzii de MabThera administrat intravenos. Ele au fost caracterizate de evenimente pulmonare si in unele cazuri, au inclus liza tumorala rapida si caracteristici ale sindromului de liza tumorala, la care se adauga febra, frisoane, rigiditate, hipotensiune arteriala, urticarie, angioedem si alte simptome (vezi pct. 4.8).

Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizeaza prin dispnee severa, adesea insotita de bronhospasm si hipoxie la care se adauga febra, frisoane, rigiditate, urticarie si angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liza tumorala ca de exemplu hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficienta renala acuta, cresterea lactat dehidrogenazei (LDH) si poate fi asociat cu insuficienta respiratorie acuta si deces. Insuficienta respiratorie acuta poate fi insotita de evenimente precum infiltratia interstitiala pulmonara sau edem, vizibile la radiografia toracica. Acest sindrom apare frecvent in interval de una sau doua ore de la inceperea primei perfuzii. Pacientii cu antecedente de insuficienta respiratorie sau cei cu infiltratie tumorala pulmonara pot prezenta un risc crescut de rezultate slabe si trebuie tratati cu o atentie deosebita. in cazul pacientilor care dezvolta un sindrom sever de eliberare de citokine, se va intrerupe imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) si se va administra un tratament simptomatic intensiv. Deoarece ameliorarea initiala a simptomelor clinice poate fi urmata de o deteriorare, acesti pacienti trebuie atent monitorizati pana cand sindromul de liza tumorala si infiltrarea pulmonara se vor stabiliza sau vor disparea. Tratamentul ulterior al pacientilor dupa remisiunea completa a semnelor si simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.

Pacientii cu o incarcatura tumorala mare sau cu un numar mare de celule maligne circulante (≥ 25 × 109/l), cum sunt pacientii cu LLC, care prezinta in mod special un risc mai mare de manifestare a unui sindrom sever de eliberare de citokine, trebuie sa fie tratati cu maxima prudenta. Acesti pacienti trebuie sa fie monitorizati foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La acesti pacienti se va avea in vedere utilizarea unei viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o impartire a dozei pe durata a doua zile in timpul primului ciclu si in timpul oricaror cicluri ulterioare, daca numarul de limfocite este inca mai mare de 25 x 109/l.

Au fost raportate reactii anafilactice si alte reactii de hipersensibilitate, ca urmare a administrarii intravenoase de proteine la pacienti. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reactiile reale de hipersensibilitate apar, de obicei, la cateva minute de la inceperea perfuziei. Medicatia pentru tratamentul reactiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrina (adrenalina), antihistaminice si glucocorticoizi, trebuie sa fie disponibila imediat in cazul aparitiei unei reactii alergice in timpul administrarii MabThera. Manifestarile clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reactiile atribuite hipersensibilitatii au fost raportate mai putin frecvent decat cele atribuite eliberarii de citokine.

Reactii suplimentare raportate in unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilatie atriala, edem pulmonar si trombocitopenie acuta reversibila.

Deoarece poate sa apara hipotensiune arteriala in timpul administrarii MabThera, se va avea in vedere intreruperea tratamentului cu medicamente antihipertensive cu 12 ore inainte de inceperea administrarii MabThera.

La 77% dintre pacientii tratati cu MabThera forma farmaceutica intravenoasa au fost observate reactii adverse legate de administrarea perfuziei de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine insotit de hipotensiune arteriala si bronhospasm la 10% dintre pacienti), vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt, in general, reversibile odata cu intreruperea perfuziei de MabThera si administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic si ocazional a oxigenului, a unei solutii saline sau a unor bronhodilatatoare administrate intravenos si, daca este necesar, a glucocorticoizilor. Pentru reactiile severe, vezi informatiile de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.

in studiile clinice au fost observate reactii legate de administrare la pana la 50% dintre pacientii tratati cu MabThera forma farmaceutica subcutanata. Reactiile care apar in interval de 24 de ore de la injectarea subcutanata constau, in primul rand, in prurit, eritem, eruptii cutanate tranzitorii si reactii la locul injectarii, cum sunt durere, inflamatie si roseata si au fost in general usoare sau moderate (grad 1 sau 2) si de natura tranzitorie (vezi pct. 4.8).

Reactiile cutanate locale au fost foarte frecvente la pacientii carora li s-a administrat MabThera subcutanat in cadrul studiilor clinice. Simptomele includ durere, inflamatie, induratie, hemoragie, eritem, prurit si eruptie cutanata tranzitorie (vezi pct. 4.8). Unele reactii cutanate locale au aparut la mai mult de 24 de ore de la administrarea subcutanata a MabThera. Majoritatea reactiilor cutanate locale observate dupa administrarea MabThera forma farmaceutica subcutanata au fost usoare sau moderate si au disparut fara vreun tratament specific.

inainte de a incepe tratamentul cu injectiile subcutanate de MabThera, tuturor pacientilor trebuie sa li se administreze intotdeauna, in prealabil, o doza completa de MabThera administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, utilizand MabThera forma farmaceutica intravenoasa. Cel mai mare risc de aparitie a unei reactii legate de administrare este observat, in general, in timpul ciclului unu. inceperea terapiei cu MabThera administrat sub forma de perfuzie intravenoasa permite o mai buna supraveghere a reactiilor legate de administrare prin incetinirea sau oprirea perfuziei intravenoase.

Daca pacientii nu au fost apti sa li se administreze o doza completa de perfuzie intravenoasa de MabThera inainte de a face trecerea, ei trebuie sa continue urmatoarele cicluri de tratament cu MabThera forma farmaceutica intravenoasa, pana cand este administrata cu succes o doza intravenoasa completa. Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutica subcutanata se poate face numai in al doilea sau in urmatoarele cicluri de tratament.

Ca si in cazul formei farmaceutice intravenoase, MabThera forma farmaceutica subcutanata trebuie administrat intr-un spatiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare si sub supravegherea atenta a unui profesionist experimentat din domeniul sanatatii. Premedicatia constand dintr-un analgezic / antipiretic si un antihistaminic trebuie intotdeauna administrata inaintea fiecarei doze de MabThera forma farmaceutica subcutanata. Premedicatia cu glucocorticoizi trebuie, de asemenea, luata in considerare.

Pacientii trebuie sa fie monitorizati timp de cel putin 15 minute dupa administrarea subcutanata a MabThera. La pacientii cu un risc crescut de aparitie a reactiilor de hipersensibilitate poate fi potrivita o perioada mai lunga.

Pacientii trebuie sa fie instruiti sa-si contacteze imediat medicul curant daca simptomele care sunt sugestive pentru hipersensibilitate severa sau sindrom de eliberare de citokine apar in orice moment dupa administrarea medicamentului.

Tulburari cardiace

La pacientii tratati cu MabThera au fost semnalate episoade de angina pectorala, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial si fibrilatia atriala, insuficienta cardiaca si/sau infarct miocardic. De aceea, pacientii cu antecedente de boli cardiace si/sau chimioterapie cardiotoxica trebuie atent monitorizati.

Toxicitate hematologica

Desi MabThera in monoterapie nu are potential mielosupresiv, se va acorda o atentie deosebita atunci

cand se ia in considerare administrarea tratamentului unor pacienti la care numarul neutrofilelor este mai mic de 1,5 x 109/l si/sau numarul trombocitelor este mai mic de 75 x 109/l, intrucat experienta clinica referitoare la aceasta categorie de pacienti este limitata. MabThera forma farmaceutica intravenoasa a fost utilizat la 21 pacienti care au fost supusi transplantului autolog de maduva osoasa si la alte grupuri de risc cu functie medulara presupus redusa, fara a induce mielotoxicitate.

in timpul terapiei cu MabThera trebuie sa se efectueze regulat hemograma completa, inclusiv verificarea numarului neutrofilelor si trombocitelor.

Infectii

in timpul tratamentului cu MabThera se pot produce infectii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). MabThera nu trebuie administrat la pacientii cu o infectie activa, severa (de exemplu tuberculoza, sepsis si infectii oportuniste, vezi pct. 4.3).

Medicii trebuie sa fie precauti la initierea tratamentului cu MabThera la pacientii cu antecedente de infectii cronice sau recurente sau cu afectiuni asociate care pot predispune ulterior pacientii la infectii grave (vezi pct. 4.8).

La pacientii carora li s-a administrat MabThera forma farmaceutica intravenoasa au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv de hepatita fulminanta finalizata cu deces. Majoritatea pacientilor au fost, de asemenea, expusi la chimioterapie citotoxica. Informatiile limitate de la un studiu desfasurat la pacienti cu LLC cu recaderi/refractara sugereaza ca tratamentul cu MabThera poate, de asemenea, agrava efectul infectiilor primare cu hepatita B. inainte de initierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toti pacientii trebuie supusi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB). Acestea trebuie sa includa cel putin statusul AgHBs si statusul Ac anti-HBc. Ele pot fi completate cu teste corespunzatoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacientii cu forma activa a hepatitei B nu trebuie tratati cu medicamentul MabThera. Pacientii la care s-a depistat serologie pozitiva a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultati de catre specialisti in boli hepatice inainte de a incepe tratamentul si trebuie sa fie monitorizati si controlati conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Au fost raportate cazuri foarte rare de LMP in timpul utilizarii in perioada ulterioara punerii pe piata a MabThera forma farmaceutica intravenoasa in LLC (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacientilor li s-a administrat rituximab in asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem.

Imunizari

Siguranta imunizarii cu vaccinuri virale vii dupa tratamentul cu MabThera nu a fost studiata pentru pacientii cu LNH si LLC si, de aceea, vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacientilor tratati cu MabThera li se pot administra vaccinuri inactivate; totusi, cu vaccinurile inactivate, ratele de raspuns pot fi scazute. intr-un studiu nerandomizat, pacientii cu LNH cu grad scazut de recadere carora li s-a administrat MabThera forma farmaceutica intravenoasa in monoterapie, atunci cand au fost comparati cu grupurile de control cu voluntari sanatosi netratati, au avut o rata de raspuns mai scazuta la vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) si la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 69% la o determinare de mai mare de 2 ori mai mare a titrului de anticorpi). Pentru pacientii cu LLC, se presupun rezultate similare, avand in vedere similaritatile dintre cele doua afectiuni, dar acest lucru nu a fost investigat in studiile clinice.

Media titrurilor de anticorpi impotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal A, parotidita epidemica, rubeola si varicela) s-a mentinut pentru o perioada de cel putin 6 luni dupa tratamentul cu MabThera.

Afectiuni cutanate

Au fost raportate afectiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermica toxica (sindromul Lyell) si sindromul Stevens-Johnson, unele cu evolutie letala (vezi pct. 4.8). in cazul in care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie intrerupt permanent.

in prezent, exista date limitate referitoare la posibilele interactiuni ale altor medicamente cu MabThera.

La pacientii cu LLC, administrarea concomitenta cu MabThera nu pare a avea efect asupra farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. in plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei si ciclofosfamidei asupra farmacocineticii MabThera.

Administrarea concomitenta cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii MabThera la pacientii cu poliartrita reumatoida.

Pacientii cu titruri de anticorpi umani anti-soarece sau (HAMA) sau anticorpi anti-medicament (ADA) pot dezvolta reactii alergice sau de hipersensibilitate atunci cand li se administreaza alti anticorpi monoclonali pentru diagnostic sau tratament.

Contraceptia la barbati si femei

Datorita timpului mare de retentie a rituximab la pacientii cu depletie a celulelor B, femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului si timp de 12 luni dupa tratamentul cu MabThera.

Sarcina

Este cunoscut faptul ca imunoglobulinele IgG traverseaza bariera feto-placentara.

Numarul de celule-B la nou-nascutii umani dupa expunerea materna la MabThera, nu a fost analizat in studiile clinice. Desi nu exista date adecvate si bine controlate din studii la femeile gravide, au fost totusi raportate depletia tranzitorie a celulelor B si limfocitopenie la unii sugari ai caror mame au fost expuse la MabThera in timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate in studiile la animale (vezi pct.5.3). Din aceste motive, MabThera nu trebuie administrata femeilor gravide, decat daca beneficiile posibile depasesc riscul potential.

Alaptarea

Datele limitate privind excretia rituximabului in laptele matern sugereaza concentratii foarte scazute de rituximab in lapte (doza relativa la sugar mai mica de 0,4%). Putine cazuri de monitorizare a sugarilor alaptati descriu creșterea și dezvoltarea normala pana la 2 ani. Cu toate acestea, deoarece aceste date sunt limitate și rezultatele pe termen lung ale sugarilor alaptati raman necunoscute, alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului cu rituximab și in mod optim timp de 6 luni dupa incheierea tratamentului cu rituximab.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au relevat efecte ale rituximab sau ale hialuronidazei umane recombinante (rHuPH20) asupra organelor de reproducere.

Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, desi activitatea farmacologica si reactiile adverse raportate sugereaza ca MabThera nu ar avea nicio influenta sau ar avea o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Informatiile furnizate la acest punct se refera la utilizarea MabThera in oncologie. Pentru informatii referitoare la indicatiile autoimune, va rugam sa consultati RCP-ul pentru MabThera forma farmaceutica intravenoasa.

Rezumatul profilului de siguranta

in timpul programului de dezvoltare, profilul de siguranta al MabThera forma farmaceutica subcutanata a fost comparabil cu cel al formei farmaceutice intravenoase, cu exceptia reactiilor cutanate locale. Reactiile cutanate locale, inclusiv reactiile de la locul injectarii, au fost foarte frecvente la pacientii tratati cu MabThera forma farmaceutica subcutanata. in studiul clinic de faza 3, SABRINA (BO22334), reactiile cutanate locale au fost raportate la pana la 20% dintre pacientii cu LNH carora li s-a administrat MabThera forma farmaceutica subcutanata. in bratul tratat cu MabThera forma farmaceutica subcutanata, cele mai frecvente reactii cutanate locale au fost eritem la locul injectarii (13%), durere la locul injectarii (7%) si edem la locul injectarii (4%). Evenimentele observate in urma administrarii subcutanate au fost usoare sau moderate, cu exceptia unui pacient care a raportat o reactie cutanata locala de Grad 3 ca intensitate (eruptie cutanata tranzitorie la locul injectarii), dupa prima administrare subcutanata a MabThera (Ciclul 2). in bratul tratat cu MabThera forma farmaceutica subcutanata, reactiile cutanate locale de orice grad au fost mai frecvente pe durata primului ciclu cu administrare subcutanata (Ciclul 2), urmat de al doilea ciclu, incidenta scazand odata cu injectiile ulterioare. Evenimente similare au fost observate in studiul clinic SAWYER (BO25341) desfasurat la pacientii cu LLC si au fost raportate la pana la 42% dintre pacientii din bratul in care s-a administrat MabThera forma farmaceutica subcutanta. Cele mai frecvente reactii cutanate locale au fost eritem la locul injectarii (26%), durere la locul injectarii (16%), si inflamatie la locul injectarii (5%). in cazul a doi pacienti din studiul clinic SAWYER, au aparut reactii cutanate locale de Gradul 3 (eritem la locul injectarii, durere la locul injectarii si inflamatie la locul injectarii).

Reactii adverse raportate la utilizarea MabThera forma farmaceutica subcutanata

Riscul de aparitie a reactiilor acute legate de administrare, asociate cu MabThera forma farmaceutica subcutanata, a fost evaluat in trei studii clinice: SparkThera si SABRINA (doua studii clinice cu pacienti cu LNH) si studiul SAWYER, cu pacienti cu LLC.

in studiul clinic SABRINA, la doi pacienti (2%) au fost raportate reactii adverse severe legate de administrare (grad ≥ 3) dupa administrarea MabThera forma farmaceutica subcutanata. Aceste evenimente au fost eruptie cutanata tranzitorie de Grad 3 la locul injectarii si xerostomie.

in studiul clinic SparkThera, nu au fost raportate reactii adverse severe legate de administrare.

in studiul SAWYER (BO25341), au fost raportate reactii severe legate de administrare (Gradul ≥3) la patru pacienti (5%), in urma administrarii subcutanate a MabThera. Aceste evenimente au fost trombocitopenie de Gradul 4 si anxietate, eritem la locul injectarii si urticarie de Gradul 3.

Reactii adverse raportate la utilizarea MabThera forma farmaceutica intravenoasa

Experienta din limfomul non-Hodgkin si leucemia limfocitara cronica

Profilul general de siguranta pentru MabThera in limfomul non-Hodgkin si leucemia limfocitara cronica se bazeaza pe datele pacientilor din studiile clinice si din experienta de dupa punerea pe piata. Acesti pacienti au fost tratati fie cu MabThera in monoterapie (ca terapie de inductie sau terapie de intretinere dupa terapia de inductie) sau in asociere cu chimioterapie.

Cele mai frecvente reactii adverse (RA) observate la pacientii tratati cu MabThera au fost reactiile cauzate de perfuzie care au aparut la majoritatea pacientilor in timpul primei perfuzii. Incidenta simptomelor cauzate de perfuzie scade substantial cu perfuziile ulterioare si este mai mica de 1% dupa opt doze de MabThera.

in timpul studiilor clinice, evenimentele infectioase (predominant bacteriene si virale) au aparut la aproximativ 30-50% dintre pacientii cu LNH si la 30-50% dintre pacientii cu LLC.

Cele mai frecvent raportate sau observate reactii adverse grave au fost:

• Reactiile cauzate de perfuzie (inclusiv sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liza tumorala), vezi pct. 4.4.

• Infectiile, vezi pct. 4.4.

• Tulburarile cardiovasculare, vezi pct. 4.4.

  Alte RA grave raportate au inclus reactivarea hepatitei B si LMP (vezi pct. 4.4).

  Frecventele RA raportate in cazul administrarii MabThera in monoterapie sau in asociere cu chimioterapie sunt listate in Tabelul 1. Frecventele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile). in fiecare grup de clasificare privind frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

  RA identificate numai in timpul perioadei ulterioare punerii pe piata si pentru care frecventa nu a putut fi estimata, sunt enumerate sub “frecventa necunoscuta”.

  Lista tabelara a reactiilor adverse

  Tabel 1 RA raportate in studiile clinice sau in timpul perioadei ulterioare punerii pe piata la pacientii cu LNH si LLC tratati cu MabThera in monoterapie/intretinere sau in asociere cu chimioterapie

  Clasa MedDRA de aparate, sisteme si organe	Foarte frecvente	Frecvente	Mai putinfrecvente	Rare	Foarte rare	Frecventa necunoscuta
  Infectii si infestari	infectii bacteriene, infectii virale,+bronsite	sepsis,+pneumonie,+infectie febrila,+herpes zoster,+infectii ale tractului respirator, infectii fungice, infectii de etiologie necunoscuta,+bronsite acute,+sinuzite,hepatita B1		infectii viralegrave2
  Tulburari hematologice si limfatice	neutropenie, leucopenie,+neutropeniefebrila,+trombocitopenie	anemie,+pancitopenie,+granulocitopenie	tulburari de coagulare, anemie aplastica, anemie hemolitica,limfadenopatie		cresterea tranzitorie a valorilor serice de IgM3	neutropenietardiva3
  Tulburari ale sistemului imunitar	reactii legate de perfuzie4, angioedem	hipersensibilitate		anafilaxie	sindrom de liza tumorala, sindrom de eliberare de citokine4,boala serului	trombocitopeniereversibila acuta legata de perfuzie4
  Tulburari metabolice si de nutritie		hiperglicemie, scadere in greutate, edem periferic, edem facial, cresterea valorilor LDH,hipocalcemie
  Tulburari psihice			depresie,nervozitate
  Tulburari alesistemului nervos		parestezie, hipoestezie, agitatie, insomnie, vasodilatatie,ameteli, anxietate	tulburari alegustului		neuropatie periferica, paralizia nervului facial5	neuropatie cerebrala, pierderea altor simturi5
  Tulburari oculare		tulburari de lacrimatie,conjunctivita			pierdere severa avederii5
  Tulburari acustice si vestibulare		tinitus, otalgie				pierderea auzului5
  Tulburaricardiace		+infarct miocardic4 si 6, aritmie,+fibrilatie atriala,tahicardie,+ tulburaricardiace	+insuficientaventriculara stanga,+tahicardiesupraventriculara,+tahicardieventriculara,+anginapectorala,+ischemiemiocardica,bradicardie	tulburari cardiace grave4 si 6	insuficienta cardiaca4 si 6

  Clasa MedDRA de aparate,sisteme si organe	Foarte frecvente	Frecvente	Mai putinfrecvente	Rare	Foarte rare	Frecventa necunoscuta
  Tulburarivasculare		hipertensiune arteriala, hipotensiune arteriala ortostatica, hipotensiunearteriala			vasculita (predominant cutanata), vasculita leucocitoclastica
  Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale		bronhospasm4, tulburari respiratorii, dureri toracice, dispnee, intensificareatusei, rinita	astm bronsic, bronsiolita obliteranta, tulburari pulmonare, hipoxie	afectiune pulmonara interstitiala7	insuficientarespiratorie4	infiltrate pulmonare
  Tulburari gastro- intestinale	greata	varsaturi, diaree, dureri abdominale, disfagie, stomatita, constipatie, dispepsie, anorexie, iritatiefaringiana	distensieabdominala		perforatie gastro- intestinala7
  Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat	prurit, eruptie cutanata,+alopecie	urticarie, transpiratii, transpiratii nocturne,+afectiunicutanate			afectiuni cutanate buloase severe, sindrom Stevens- Johnson, necroliza epidermica toxica (sindromLyell)7
  Tulburari musculo- scheletice si ale tesutuluiconjunctiv		hipertonie, mialgie, artralgie, dorsalgii, dureri cervicale, durere
  Tulburari renale si ale cailorurinare					insuficienta renala4
  Tulburari generale si la nivelul locului de administrare	febra, frison,astenie, cefalee	durere la nivelul tumorii, hiperemie faciala, stare generala de rau, sindrom pseudo- gripal, +oboseala,+frison,+insuficientamultipla deorgane4	durere la locul de perfuzie
  Investigatiidiagnostice	scadereavalorilor IgG
  Pentru fiecare termen, calcularea frecventei s-a bazat pe reactiile de toate gradele (de la usoare la severe), cu exceptia termenilor marcati cu "+" pentru care calcularea frecventei s-a bazat numai pe reactiile severe (≥ grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au fost raportate numai reactiile cu cea mai mare frecventa din studiile clinice1 include reactivari si infectii primare; frecventa s-a bazat pe schema R-FC in LLC cu recaderi/refractara2 vezi de asemenea pct. infectii de mai jos3 vezi de asemenea pct. reactii adverse hematologice de mai jos4 vezi de asemenea pct. reactii legate de perfuzie de mai jos. Rar au fost raportate cazuri letale5 semne si simptome ale neuropatiei cerebrale aparute la momente diferite pana la cateva luni dupa terminarea terapiei cu MabThera6 observate in principal la pacientii cu afectiuni cardiace preexistente si/sau chimioterapie cardiotoxica si au fost asociate mai ales cu reactiile legate de perfuzie7 include cazuri letale

  Urmatorii termeni au fost raportati ca evenimente adverse in timpul studiilor clinice, totusi, au fost raportati cu o incidenta similara sau mai scazuta in bratele cu MabThera comparativ cu bratele de control: hematotoxicitate, infectie neutropenica, infectia tractului urinar, tulburari senzoriale, pirexie.

  Semne si simptome sugestive ale unei reactii cauzate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacientii din studiile clinice implicand MabThera forma farmaceutica intravenoasa si au fost predominant observate in timpul primei perfuzii, de obicei in intervalul dintre prima si a doua ora.

  Aceste simptome au cuprins in principal febra, frisoane si rigiditate. Alte simptome au inclus hiperemie faciala, angioedem, bronhospasm, varsaturi, greata, urticarie/eruptie cutanata tranzitorie, fatigabilitate, cefalee, iritatie faringiana, rinita, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arteriala, hipotensiune arteriala, dispnee, dispepsie, astenie si caracteristici ale sindromului de liza tumorala. Reactii grave cauzate de perfuzie (cum sunt bronhospasm, hipotensiune arteriala) au aparut la pana la 12% dintre cazuri. Reactii suplimentare raportate in unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilatie atriala, edem pulmonar si trombocitopenie acuta reversibila. Agravarea afectiunilor cardiace preexistente, ca de exemplu angina pectorala sau insuficienta cardiaca congestiva sau tulburarile cardiace severe (insuficienta cardiaca, infarct miocardic, fibrilatie atriala), edemul pulmonar, insuficienta multipla de organe, sindromul de liza tumorala, sindromul de eliberare de citokine, insuficienta renala si insuficienta respiratorie au fost raportate cu frecventa mai mica sau necunoscuta. Incidenta simptomelor cauzate de perfuzie a scazut substantial cu perfuziile ulterioare si apare la mai mic de 1% din pacienti pana la ciclul opt de terapie (continand) MabThera.

  Descrierea reactiilor adverse selectate

  Infectii

  MabThera a indus scaderea numarului celulelor-B la 70-80% din pacienti, dar a fost asociata cu o scadere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un numar mic de pacienti.

  Infectii localizate cu candida si Herpes zoster au fost raportate cu o incidenta mai mare in bratul care contine MabThera din studiile randomizate. Infectii severe au fost raportate la aproximativ 4% dintre pacientii tratati cu MabThera in monoterapie. Frecvente mai mari de infectii generale, inclusiv infectii de grad 3 sau 4, au fost observate in timpul tratamentului de intretinere cu MabThera de pana la 2 ani comparativ cu observatia. in decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate cumulativa in ceea ce priveste infectiile. in plus, alte infectii virale grave, fie noi, reactivate sau agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate in timpul tratamentului cu MabThera.

  Majoritatea pacientilor au fost tratati cu MabThera in asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infectii virale grave sunt infectiile determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian si Virus Herpes Simplex), virusul JC (leocoencefalopatia multifocala progresiva (LMP)) si virusul hepatitic C. in studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letala aparuta dupa progresia bolii si repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind la pacientii la care s-a administrat MabThera in asociere cu chimioterapie citotoxica. La pacientii cu LLC cu recaderi/refractara, incidenta infectiei cu hepatita B gradul 3/4 (reactivare si infectie primara) a fost 2% in R-F, comparativ cu 0% in FC. La pacientii expusi la MabThera cu sarcom Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au aparut in indicatii neaprobate si majoritatea pacientilor erau HIV pozitivi.

  Reactii adverse hematologice

  in studiile clinice cu MabThera in monoterapie administrata pentru 4 saptamani, afectarile hematologice au aparut la un numar mic de pacienti si au fost in general usoare si reversibile. Neutropenie severa (grad 3/4) a fost raportata la 4,2% din numarul pacientilor, anemie a fost raportata la 1,1% dintre pacienti si trombocitopenie a fost raportata la 1,7% dintre pacienti. in timpul terapiei de intretinere cu MabThera de pana la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) si neutropenia (10% vs. 4%, grad 3/4) au fost raportate cu o incidenta mai mare comparativ cu observatia. Incidenta trombocitopeniei a fost scazuta (mai mic de 1%, grad 3/4) si nu au fost diferente intre bratele de studiu. in timpul curei de tratament in studiile cu MabThera in asociere cu chimioterapie, leucopenia grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% comparativ cu FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% comparativ cu FC 19% la pacientii cu LLC netratati anterior), pancitopenie gradul 3/4 (R-FC 3% comparativ cu FC 1% la pacientii LLC netratati anterior) au fost, de obicei, raportate cu o frecventa mai mare comparativ cu chimioterapia administrata ca monoterapie. Totusi, incidenta mai mare a neutropeniei la pacientii tratati cu MabThera si chimioterapie nu a fost asociata cu o incidenta mai mare a infectiilor si infestarilor comparativ cu pacientii tratati numai cu chimioterapie. Studiile clinice in care MabThera forma farmaceutica intravenoasa a fost administrat la pacientii cu LLC cu recaderi/refractara, netratati anterior, au stabilit ca la pana la 25% din pacientii tratati cu R-FC, neutropenia a fost prelungita (definita ca: numarul de neutrofile a ramas sub 1x109/l intre ziua 24 si 42, dupa ultima doza) sau a avut un debut intarziat (definita ca: numarul de neutrofile a ramas sub 1x109/l dupa mai mult de 42 de zile dupa ultima doza la pacientii fara neutropenie prelungita anterioara sau care s-au recuperat inainte de ziua 42) in urma tratamentului cu MabThera plus FC. Nu au fost diferente raportate pentru incidenta anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardiva aparuta la mai mult de patru saptamani dupa ultima perfuzie de MabThera. in studiul clinic in care a fost studiat tratamentul de prima linie la pacientii cu LLC in stadiu C Binet, au aparut mai multe evenimente adverse in bratul R- FC, comparativ cu bratul FC (R-FC 83% comparativ cu FC 71%). in studiul privind LLC cu recaderi/refractara, a fost raportata trombocitopenie de gradul 3 / 4 la 11% dintre pacientii din grupul R-FC, comparativ cu 9% din pacientii din grupul FC.

  in studiile cu MabThera, la pacientii cu macroglobulinemie Waldenstrom, au fost observate cresteri tranzitorii ale valorilor serice ale IgM dupa inceperea tratamentului, ceea ce poate fi asociat cu hipervascozitate si simptome asociate. De obicei, cresterea tranzitorie a IgM a revenit cel putin la valoarea initiala in urmatoarele 4 luni.

  Reactii adverse cardiovasculare

  Reactiile cardiovasculare in timpul studiilor clinice cu MabThera in monoterapie au fost raportate la 18,8% din pacienti, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arteriala si hipertensiunea arteriala. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie ventriculara si supraventriculara) si angina pectorala in timpul perfuziei. in timpul terapiei de intretinere, incidenta tulburarilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabila intre pacientii tratati cu MabThera si cei din observatie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca evenimente adverse grave (inclusiv fibrilatie atriala, infarct miocardic, insuficienta ventriculara stanga, ischemie miocardica) la 3% dintre pacientii tratati cu MabThera comparativ cu mai mic de 1% dintre cei aflati pe observatie. in studiile care au evaluat MabThera in asociere cu chimioterapie, incidenta aritmiilor cardiace de grad 3 si 4, predominant aritmii supraventriculare cum sunt tahicardia si flutter/fibrilatie atriala, a fost mai mare in grupul R-CHOP (14 pacienti, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacienti, 1,5%). Toate aceste aritmii au aparut, fie in contextul perfuziei cu MabThera sau asociate cu conditii predispozante cum ar fi febra, infectia, infarctul miocardic acut sau afectiuni respiratorii si cardiovasculare preexistente. Nu s-a observat o diferenta intre grupul R-CHOP si CHOP in incidenta altor evenimente cardiace de grad 3 si 4 incluzand insuficienta cardiaca, boala miocardica si manifestari de boala arteriala coronariana. in LLC, incidenta generala a tulburarilor cardiace de gradul 3 sau 4 a fost scazuta atat in studiul de prima linie (4% R-FC, 3% FC), cat și in studiul cu LLC cu recaderi/refractara (4% R-FC, 4% FC).

  Aparat respirator

  Au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala, unele finalizate cu deces.

  Tulburari neurologice

  in timpul perioadei de tratament (faza tratamentului de inductie continand R-CHOP pentru cel mult opt cicluri), patru pacienti (2%) din grupul R-CHOP, toti cu factori de risc cardiovascular, au prezentat accidente tromboembolice cerebrovasculare in timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio diferenta intre cele doua grupuri de tratament privind incidenta altor evenimente tromboembolice. in schimb, trei pacienti din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au aparut in perioada urmatoare tratamentului. in LLC, incidenta generala a tulburarilor sistemului nervos de gradul 3 sau 4 a fost scazuta atat in studiul de prima linie (4% R-FC, 4% FC) cat si in studiul cu LLC cu recaderi/refractara (3% R-FC, 3% FC).

  Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioara reversibila (SLPR). Semnele si simptomele au inclus tulburari de vedere, cefalee, convulsii si stare psihica alterata, cu sau fara hipertensiune asociata. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesita confirmarea prin imagistica cerebrala. Cazurile raportate au dus la recunoasterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzand boala de fond a pacientului, hipertensiunea arteriala, terapia imunosupresiva si/sau chimioterapia.

  Tulburari gastro-intestinale

  La pacientii care au primit MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin au fost observate cazuri de perforatii gastro-intestinale, care au dus in unele cazuri la deces. in majoritatea acestor cazuri, MabThera a fost administrata cu chimioterapie.

  Valorile IgG

  in studiul clinic care a evaluat terapia de intretinere cu MabThera in limfomul folicular refractar/recidivat, valorile mediane IgG au fost sub limita inferioara a valorilor normalului (LIN) (mai mic de 7 g/l) dupa tratamentul de inductie in ambele grupuri, observational si MabThera. in grupul observational, valoarea mediana IgG a crescut ulterior peste LIN, dar a ramas constanta in grupul cu MabThera. Proportia de pacienti cu valorile IgG sub LIN a fost de aproximativ 60% in grupul cu MabThera pentru perioada de tratament de 2 ani, in timp ce in grupul observational a scazut (36% dupa 2 ani).

  Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

  Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliza epidermica toxica (sindrom Lyell) si sindrom

  Stevens-Johnson, unele cu evolutie letala.

  Grupe speciale de pacienti - MabThera in monoterapie

  Varstnici (≥ 65 ani):

  Incidenta RA de toate gradele si a RA de grad 3/4 a fost similara la pacientii varstnici comparativ cu pacientii tineri (mai mic de 65 ani).

  Pacienti cu masa tumorala mare:

  Pacientii cu masa tumorala mare au avut o incidenta mai mare a RA de grad 3/4 fata de pacientii fara aceasta forma a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidenta RA de orice tip a fost similara in aceste doua grupuri.

  Repetarea tratamentului:

  Procentul pacientilor care au raportat RA cu mai multe cicluri de terapie cu MabThera a fost similar cu

  cel al pacientilor care au raportat RA dupa expunerea initiala la terapie (RA orice grad si de grad 3/4).

  Grupe speciale de pacienti – terapie asociata cu MabThera

  Varstnici (≥ 65 ani)

  Incidenta evenimentelor adverse la nivel sanguin si limfatic de gradul 3/4 a fost mai mare la pacientii varstnici comparativ cu pacientii mai tineri (mai mic de 65 ani), cu LLC netratata anterior sau cu recaderi/refractara.

  Raportarea reactiilor adverse suspectate

  Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Exista experienta limitata in studiile clinice la om cu doze mai mari decat doza aprobata de MabThera forma farmaceutica intravenoasa. Cea mai mare doza intravenoasa de MabThera testata la om pana in

prezent este de 5000 mg (2250 mg/m2), testata intr-un studiu de crestere a dozei la pacientii cu leucemie limfocitara cronica. Nu au fost identificate semne suplimentare de siguranta.

Pacientii care prezinta supradozaj trebuie sa intrerupa imediat perfuzia si sa fie atent monitorizati.

Unui numar de trei pacienti cu LNH din studiul clinic SABRINA (BO22334) tratati cu MabThera forma farmaceutica subcutanata, li s-a administrat, in mod accidental, forma farmaceutica subcutanata pe cale intravenoasa, pana la o doza maxima de rituximab de 2780 mg, fara a avea vreun efect negativ. Pacientii care prezinta supradozaj sau eroare de medicatie in cazul administrarii MabThera, trebuie sa fie atent monitorizati.

Dupa punerea pe piata au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu au raportat reactii adverse. Cele doua evenimente adverse raportate au fost simptome asemanatoare gripei, la o doza de rituximab 1,8 g si insuficienta respiratorie letala, la o doza de rituximab 2 g.