Mabthera 500mg 10ml/50ml, 1 flacon, Roche

Indicatii

MabThera este utilizata la adulti pentru urmatoarele indicatii: Limfom non-Hodgkin (LNH)

MabThera este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom folicular stadiul III-IV, netratati anterior, in asociere cu chimioterapie.

Terapia de intretinere cu MabThera este indicata pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom

folicular, care au raspuns la terapia de inductie.

Monoterapia cu MabThera este indicata pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom folicular stadiul III-IV, chimiorezistent sau care a recidivat de doua sau mai multe ori dupa chimioterapie.

MabThera este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B, cu marker CD20 pozitiv, in asociere cu chimioterapie CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisolon).

MabThera in asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacientilor copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 18 ani) cu limfom difuz cu celula mare B, cu marker CD20 pozitiv, in stadiu avansat, netratat anterior (DLBCL), limfom Burkitt (BL)/leucemie Burkitt (leucemie acuta cu celule mature B) (BAL) sau limfom asemanator limfomului Burkitt (BLL).

Leucemie limfocitara cronica (LLC)

MabThera in asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacientilor cu LLC netratata anterior si cea cu recaderi/refractara. Sunt disponibile numai date limitate de eficacitate si siguranta pentru pacientii tratati anterior cu anticorpi monoclonali inclusiv MabThera sau pacientii refractari la tratament anterior cu MabThera plus chimioterapie.

Pentru informatii suplimentare vezi pct. 5.1.

Poliartrita reumatoida

MabThera in asociere cu metotrexat este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu poliartrita reumatoida activa, severa, care au avut un raspuns inadecvat sau intoleranta la alte antireumatice care modifica boala (DMARD) incluzand unul sau mai multe tratamente cu inhibitori ai factorului de necroza tumorala (TNF).

S-a demonstrat ca MabThera reduce rata de progresie a afectarii articulare, determinata prin metode

radiologice, si imbunatateste functia fizica, atunci cand se administreaza in asociere cu metotrexat.

Granulomatoza cu poliangeita si poliangeita microscopica

MabThera, administrat in asociere cu glucocorticoizi, este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti

cu granulomatoza cu poliangeita (Wegener) (GPA) activa, severa si poliangeita microscopica (MPA).

MabThera, administrat in asociere cu glucocorticoizi, este indicat pentru inductia remisiunii la pacientii copii si adolescenti (cu varsta mai mare sau egala cu 2 pana la mai mic de 18 ani) cu GPA activa, severa (Wegener) si MPA.

Pemfigus vulgar

MabThera este indicat pentru tratamentul pacientilor cu pemfigus vulgar (PV) moderat pana la sever.

Dozaj

MabThera trebuie administrata sub supravegherea atenta a unui profesionist experimentat din domeniul sanatatii si intr-un spatiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare (vezi pct. 4.4).

Premedicatia si medicatia profilactica

Premedicatia constand dintr-un antipiretic si un antihistaminic, de exemplu paracetamol si difenhidramina, trebuie intotdeauna administrata inaintea fiecarei perfuzii de MabThera.

La pacientii adulti cu limfomul non-Hodgkin si leucemie limfocitara cronica, premedicatia cu glucocorticoizi trebuie luata in considerare daca MabThera nu este administrata in asociere cu chimioterapie care contine glucocorticoizi.

La pacientii copii si adolescenti cu limfom non-Hodgkin, premedicatia cu paracetamol si antihistamina H1 (= difenhidramina sau echivalent) ar trebui sa se administreze cu 30-60 minute inainte de inceperea perfuziei cu MabThera. In plus, ar trebui sa se administreze prednison conform indicatiilor din Tabelul 1.

Pentru reducerea riscului de aparitie a sindromului de liza tumorala la pacientii cu LLC, este recomandata profilaxia cu hidratare corespunzatoare si administrarea de uricostatice incepand cu 48 de ore inainte de initierea tratamentului. Pentru pacientii cu LLC la care numarul de limfocite este

mai mare de 25 x 109/l, este recomandat sa se administreze 100 mg de prednison/prednisolon pe cale intravenoasa cu putin timp inaintea perfuziei cu MabThera pentru a scadea frecventa si severitatea reactiilor acute asociate perfuziei si/sau a sindromului de eliberare de citokine.

La pacientii cu poliartrita reumatoida, GPA sau MPA sau pemfigus vulgar, premedicatia cu 100 mg metilprednisolon intravenos trebuie finalizata cu 30 minute inainte de administrarea fiecarei perfuzii cu MabThera, pentru a reduce incidenta si severitatea reactiilor legate de perfuzie (IRR).

La pacientii adulti cu GPA sau MPA, inainte de administrarea primei perfuzii de MabThera se recomanda tratament cu metilpredninsolon administrat intravenos timp de 1 pana la 3 zile in doza de 1000 mg pe zi (ultima doza de metilpredninsolon poate fi administrata in aceeasi zi cu prima perfuzie de MabThera). Acesta trebuie continuat cu predninsolon administrat oral 1 mg/kg/zi (fara a depasi 80 mg/zi si scazut treptat cat mai rapid posibil pe baza necesitatii clinice), in timpul tratamentului si dupa terminarea perioadei de inductie de 4 saptamani a tratamentului cu Mabthera.

La pacientii adulti cu GPA sau MPA sau PV se recomanda tratamentul profilactic impotriva pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PJP) in timpul si dupa tratamentul cu MabThera, in conformitate cu ghidurile de practica clinica locala.

Copii si adolescenti

La pacientii copii si adolescenti cu GPA sau MPA, inainte de administrarea primei perfuzii de MabThera se recomanda tratament cu metilprednisolon administrat intravenos timp de trei zile in doza de 30 mg/kg/ zi (fara a se depasi 1 g/zi) pentru tratamentul simptomelor severe de vasculita. Pot fi administrate maximum trei doze suplimentare zilnice de 30 mg/kg de metilprednisolon intravenos inainte de prima perfuzie de MabThera.

Dupa incheierea administrarii de metilprednisolon intravenos, pacientii trebuie sa primeasca prednison administrat oral 1 mg/kg/zi (fara a se depasi 60 mg/zi) si scazut treptat cat mai rapid posibil pe baza necesitatii clinice (vezi pct. 5.1).

La pacientii copii si adolescenti cu GPA sau MPA se recomanda profilaxia pneumoniei cu

Pneumocystis jirovecii (PJP) in timpul si dupa tratamentul cu MabThera, dupa cum este cazul.

Doze

Este important sa se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur ca se administreaza pacientului forma farmaceutica corespunzatoare (forma farmaceutica intravenoasa sau subcutanata), asa cum a fost prescrisa.

Limfom non-Hodgkin

Limfom folicular non-Hodgkin

Terapie asociata

Doza recomandata de MabThera in asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inductie la pacientii netratati anterior sau pacienti cu limfom folicular refractar/recidivat este: 375 mg/m2 suprafata corporala pe ciclu, pentru 8 cicluri.

MabThera trebuie administrata in ziua 1 a fiecarui ciclu de chimioterapie, dupa administrarea intravenoasa a componentei glucocorticoide a chimioterapiei, daca este cazul.

Terapie de intretinere

Limfom folicular netratat anterior

Doza recomandata de MabThera utilizata ca tratament de intretinere pentru pacientii cu limfom folicular netratat anterior care au raspuns la tratamentul de inductie este: 375 mg/m2 suprafata corporala o data la 2 luni (incepand la 2 luni dupa ultima doza a tratamentului de inductie) pana la progresia bolii sau pentru o perioada de maximum doi ani (12 perfuzii, in total).

Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandata de MabThera utilizata ca tratament de intretinere pentru pacientii cu limfom folicular refractar/recidivat care au raspuns la tratamentul de inductie este: 375 mg/m2 suprafata corporala o data la 3 luni (incepand la 3 luni dupa ultima doza a tratamentului de inductie) pana la progresia bolii sau pentru o perioada de maximum doi ani (8 perfuzii, in total).

Monoterapie

Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandata de MabThera in monoterapie utilizata ca tratament de inductie pentru pacientii adulti cu limfom folicular stadiul III–IV, chimiorezistent sau care a recidivat de doua sau mai multe ori dupa chimioterapie este: 375 mg/m2 suprafata corporala, administrata in perfuzie intravenoasa, o data pe saptamana, timp de patru saptamani.

Pentru repetarea tratamentului cu MabThera in monoterapie pentru pacientii care au raspuns la tratamentul anterior cu MabThera in monoterapie pentru limfomul folicular refractar/recidivat, doza recomandata este: 375 mg/m2 suprafata corporala, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, o data pe saptamana, timp de patru saptamani (vezi pct. 5.1).

Limfom non-Hodgkin difuz, cu celula mare B, la pacientii adulti

MabThera trebuie utilizata in asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandata este de 375 mg/m2 suprafata corporala, administrata in ziua 1 a fiecarui ciclu de chimioterapie pentru 8 cicluri, dupa administrarea perfuziei intravenoase a componentei glucocorticoide a CHOP. Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea MabThera in asociere cu alte tipuri de chimioterapie in limfomul non-Hodgkin difuz, cu celula mare B.

Ajustarea dozei in timpul tratamentului

Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de MabThera. Atunci cand MabThera se administreaza in asociere cu chimioterapie, trebuie aplicata schema standard de reduceri a dozei pentru medicamentele chimioterapice.

Leucemie limfocitara cronica

Doza recomandata de MabThera in asociere cu chimioterapie pentru pacienti netratati anterior si cei cu recaderi/refractari la tratament este de 375 mg/m2 suprafata corporala administrata in ziua 0 a primului ciclu de tratament urmata de o doza de 500 mg/m2 suprafata corporala administrata in ziua 1 a fiecarui ciclu ulterior, pentru 6 cicluri in total. Chimioterapia trebuie administrata dupa perfuzia cu MabThera.

Poliartrita reumatoida

Pacientii tratati cu MabThera trebuie sa primeasca un card de atentionare a pacientului la fiecare perfuzie.

O serie de tratament cu MabThera consta in doua perfuzii intravenoase de 1000 mg. Doza recomandata de MabThera este de 1000 mg, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, urmata de a doua perfuzie intravenoasa de 1000 mg, dupa doua saptamani.

La 24 de saptamani de la seria de tratament anterioara trebuie evaluat necesarul unor serii ulterioare. Repetarea tratamentului trebuie efectuata la acel moment daca activitatea reziduala a bolii persista, altfel repetarea tratamentului trebuie intarziata pana cand reapare activitatea bolii.

Datele disponibile sugereaza ca raspunsul clinic este obtinut, in general, in decurs de 16-24 saptamani de la cura initiala de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderata cu grija la pacientii care nu prezinta nicio dovada de beneficiu terapeutic in aceasta perioada.

Granulomatoza cu poliangeita (GPA) si poliangeita microscopica (MPA)

Pacientii tratati cu MabThera trebuie sa primeasca cardul de atentionare al pacientului la fiecare perfuzie.

Inductia remisiunii la adulti

Doza recomandata de MabThera pentru inductia tratamentului de remisiune la pacientii adulti cu GPA si MPA este de 375 mg/m2 suprafata corporala, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa o data pe saptamana, timp de 4 saptamani (in total patru perfuzii).

Tratamentul de intretinere la adulti

Dupa inductia remisiunii cu MabThera, tratamentul de intretinere la pacientii adulti cu GPA si MPA nu trebuie initiat la un interval mai scurt de 16 saptamani dupa ultima perfuzie cu MabThera.

Dupa inductia remisiunii cu alte tratamente imunosupresoare standard, tratamentul de intretinere cu MabThera trebuie initiat in interval de 4 saptamani de la obtinerea remisiunii bolii.

MabThera se va administra sub forma a doua perfuzii de 500 mg pe cale intravenoasa separate printr- un interval de doua saptamani, ulterior administrandu-se cate o perfuzie intravenos de 500 mg la intervale de 6 luni. Pacientilor li se va administra MabThera pe o perioada de minimum 24 de luni dupa obtinerea remisiunii (absenta semnelor si simptomelor clinice). In cazul pacientilor care pot fi expusi unui risc crescut de recurenta a bolii, medicii trebuie sa ia in considerare prelungirea duratei terapiei de intretinere cu MabThera, pana la 5 ani.

Pemfigus vulgar

Pacientii tratati cu MabThera trebuie sa primeasca un card de atentionare a pacientului la fiecare perfuzie.

Doza recomandata de MabThera pentru tratamentul pemfigusului vulgar este de 1000 mg, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, urmata la interval de doua saptamani de o a doua doza de 1000 mg in perfuzie administrate intravenos, in asociere cu glucocorticoizi in doze reduse progresiv.

Tratamentul de intretinere

La 12 si 18 luni si ulterior, la intervale de 6 luni sau in functie de evaluarea clinica, daca este necesar, se va administra o doza de intretinere de 500 mg intravenos.

Tratamentul recurentelor

In eventualitatea unei recurente a bolii, pacientilor li se poate administra o doza de 1000 mg intravenos. Profesionistul din domeniul sanatatii trebuie sa ia in considerare, de asemenea, reluarea tratamentului cu glucocorticoizi sau cresterea dozei de glucocorticoid, pe baza unei evaluari clinice.

Perfuziile ulterioare nu trebuie administrate la interval mai scurt de 16 saptamani dupa perfuzia anterioara.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Limfomul non-Hodgkin

La pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 18 ani cu DLBCL/BL/BAL/BLL, cu marker CD20 pozitiv, in stadiu avansat, netratat anterior, ar trebui sa se foloseasca MabThera in asociere cu chimioterapia sistemica pentru limfom Malin B (LMB) (vezi Tabelele 1 si 2). Doza recomandata de MabThera este de 375 mg/m2 suprafata corporala, administrat sub forma de perfuzie intravenoasa. Nu sunt necesare alte ajustari ale dozei de MabThera decat pe baza suprafetei corporale.

Siguranta si eficacitatea MabThera la pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 18 ani nu au fost stabilite in alte indicatii decat cele de DLBCL/BL/BAL/BLL, cu marker CD20 pozitiv, in stadiu avansat, netratat anterior. Sunt disponibile numai date limitate pentru pacientii cu varsta sub 3 ani. Pentru informatii suplimentare vezi pct. 5.1.

MabThera nu trebuie administrat la pacientii copii si adolescenti de la nastere si pana la mai mic de 6 luni cu limfom difuz cu celula mare B, cu marker CD20 pozitiv (vezi pct. 5.1).

Tabel 1 Doze in cazul administrarii MabThera pentru pacientii copii si adolescenti cu limfom non-Hodgkin

Granulomatoza cu poliangeita (GPA) si poliangeita microscopica (MPA)

Inductia remisiunii

Doza recomandata de MabThera pentru inductia tratamentului de remisiune la pacientii copii si adolescenti cu GPA sau MPA activa, severa, este de 375 mg/ m2 suprafata corporala, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa o data pe saptamana timp de 4 saptamani.

Siguranta si eficacitatea MabThera la copii si adolescenti (cu varsta mai mare sau egala cu 2 pana la mai mica de 18 ani) nu au fost stabilite in alte indicatii decat GPA sau MPA activa, severa.

MabThera nu trebuie administrat pacientilor cu GPA sau MPA activa, severa, cu varste mai mici de 2 ani, intrucat exista posibilitatea unui raspuns imun inadecvat la vaccinurile destinate prevenirii bolilor obisnuite ale copilariei care pot fi prevenite prin vaccinare (de exemplu, rujeola, oreion, rubeola si poliomielita) (vezi pct. 5.1).

Pacienti varstnici

Nu este necesara vreo ajustare a dozei la pacientii varstnici (varsta mai mare de 65 ani). Mod de administrare

Solutia preparata de MabThera trebuie administrata sub forma de perfuzie intravenoasa pe o linie venoasa specifica. Nu trebuie administrata intravenos rapid sau in bolus.

Pacientii vor fi monitorizati cu atentie pentru a se depista instalarea sindromului de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4). In cazul pacientilor care prezinta manifestari ale unor reactii severe, in special dispnee severa, bronhospasm sau hipoxie, perfuzia trebuie intrerupta imediat. Pacientii cu limfom non- Hodgkin trebuie apoi evaluati pentru depistarea dovezilor de sindrom de liza tumorala, incluzand teste de laborator adecvate si radiografii toracice pentru a se verifica existenta unei infiltrari pulmonare. In cazul tuturor pacientilor, perfuzia nu va fi reluata pana la remisiunea completa a tuturor simptomelor si normalizarea valorilor testelor de laborator si rezultatelor radiografiei. In aceasta etapa, perfuzia poate fi reluata cu cel mult jumatate din viteza anterioara. In cazul in care se manifesta aceleasi reactii adverse grave, se va lua in considerare intreruperea tratamentului, pe baza evaluarii individuale.

Reactiile usoare si moderate la perfuzie (IRR) (pct. 4.8) raspund, in general, la reducerea vitezei de perfuzie. Viteza de perfuzie poate fi crescuta dupa ameliorarea simptomelor.

Prima perfuzie

Viteza de perfuzie initiala recomandata este de 50 mg/ora; dupa primele 30 minute, aceasta poate fi crescuta treptat cu cate 50 mg/ora, la intervale de 30 minute, pana la maximum 400 mg/ora.

Perfuziile ulterioare

Toate indicatiile

Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate initial cu o viteza de 100 mg/ora si crescute apoi cu cate 100 mg/ora, la intervale de 30 minute, pana la maximum 400 mg/ora.

Pacientii copii si adolescenti – limfom non-Hodgkin

Prima perfuzie

Viteza de perfuzie initiala recomandata este de 0,5 mg/kg/ora (maximum 50 mg/ora); aceasta poate fi crescuta treptat cu cate 0,5 mg/kg/ora, la intervale de 30 minute, daca nu apar reactii de hipersensibilitate sau reactii asociate perfuziei, pana la maximum 400 mg/ora.

Perfuziile ulterioare

Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate initial cu o viteza de 1 mg/kg/ora (maximum 50 mg/ora); aceasta poate fi crescuta treptat cu cate 1 mg/kg/ora la intervale de 30 minute pana la maximum 400 mg/h.

Doar poliartrita reumatoida

Schema de perfuzare alternativa, ulterioara, mai rapida:

Daca pacientii nu au avut o reactie grava legata de perfuzie cu prima pefuzie sau urmatoarele perfuzii la o doza de 1000 mg MabThera administrate conform schemei standard de perfuzare, poate fi administrata o perfuzie mai rapida pentru a doua pefuzie sau urmatoarele perfuzii folosind aceeasi concentratie ca in perfuziile anterioare (4 mg/ml la un volum de 250 ml). Incepeti cu o rata de 250 mg/ora in primele 30 minute si apoi 600 mg/ora in urmatoarele 90 minute. Daca este tolerata o perfuzare mai rapida, aceasta schema de perfuzare poate fi utilizata la administrarea perfuziilor ulterioare.

Pacientilor care sufera de boli cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic, inclusiv aritmii sau care au avut reactii anterioare grave legate de perfuzie la orice terapie biologica prealabila sau la rituximab, nu trebuie sa li se administreze perfuzia mai rapida.

Contraindicatii

Contraindicatii pentru utilizarea in limfomul non-Hodgkin si leucemia limfocitara cronica

Hipersensibilitate la substanta activa sau la proteinele murine, sau la oricare dintre excipientii

enumerati la pct. 6.1.

Infectii severe, active (vezi pct. 4.4). Pacienti cu statusul imunitar sever afectat.

Contraindicatii pentru utilizarea in poliartrita reumatoida, granulomatoza cu poliangeita, poliangeita

microscopica si pemfigus vulgar

Hipersensibilitate la substanta activa sau la proteinele murine, sau la oricare dintre excipientii

enumerati la pct. 6.1.

Infectii severe, active (vezi pct. 4.4). Pacienti cu statusul imunitar sever afectat.

Insuficienta cardiaca severa (clasa IV New York Heart Association) sau boala cardiaca necontrolata, severa (vezi pct. 4.4 pentru informatii privind alte boli cardiovasculare).

Atentionari

Trasabilitate

In scopul imbunatatirii trasabilitatii medicamentelor biologice, denumirea comerciala si seria de fabricatie a medicamentului administrat trebuie sa fie inregistrate in mod clar.

Leucoencefalopatie multifocala progresiva

Toti pacientii tratati cu MabThera pentru poliartrita reumatoida, GPA, MPA sau pemfigus vulgar trebuie sa primeasca un card de atentionare a pacientului la fiecare perfuzie. Cardul de atentionare contine informatii importante de siguranta pentru pacienti privind riscul potential crescut de infectii, inclusiv leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP).

Au fost raportate cazuri foarte rare de LPM letala ca urmare a utilizarii MabThera. Pacientii trebuie sa fie monitorizati la intervale regulate pentru orice simptom neurologic nou sau agravat sau semne care pot fi sugestive pentru LMP. Daca este suspectata o LMP, doza ulterioara nu trebuie administrata pana cand LMP este exclusa. Medicul trebuie sa evalueze pacientul pentru a determina daca simptomele sunt sugestive pentru disfunctia neurologica si daca sunt, trebuie vazut daca aceste simptome sunt posibil sugestive pentru LMP. Efectuarea unui consult de catre un neurolog trebuie considerata ca fiind indicata clinic.

Daca exista orice indoiala, trebuie luate in considerare noi evaluari, inclusiv investigare RMN preferabil cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru ADN-ul virusului JC si evaluari neurologice repetate.

Medicul trebuie sa fie atent in special la simptomele sugestive pentru LMP pe care pacientul ar putea sa nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pacientii trebuie, de asemenea, sfatuiti sa isi informeze despre tratamentul lor partenerii sau persoanele care ii ingrijesc, intrucat acestia pot observa simptome de care pacientul nu este constient.

Daca un pacient manifesta LMP, tratamentul cu MabThera trebuie intrerupt permanent.

Dupa reechilibrarea imunitara la pacientii imunocompromisi cu LMP, a fost observata o stabilizare sau imbunatatirea starii pacientilor. Ramane necunoscut daca descoperirea precoce a LMP sau suspendarea terapiei de MabThera poate duce la stabilizare similara sau rezultat imbunatatit.

Limfom non-Hodgkin si leucemie limfocitara cronica

Reactii legate de perfuzie

Tratamentul cu MabThera este asociat cu aparitia de reactii legate de administrare/perfuzie care pot fi legate de eliberarea de citokine si/sau alti mediatori chimici. Este posibil ca sindromul de eliberare de citokine sa nu poata fi deosebit din punct de vedere clinic de reactiile de hipersensibilitate acuta.

Acest grup de reactii care include sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liza tumorala si reactii anafilactice si de hipersensibilitate, este descris mai jos. Acestea nu sunt legate in mod specific de calea de administrare a MabThera si pot fi observate la ambele forme farmaceutice.

In perioada ulterioara punerii pe piata a formei farmaceutice cu administrare intravenoasa a MabThera, au fost raportate reactii severe legate de perfuzie cu evolutie letala, cu un interval de debut variind de la 30 minute la 2 ore de la inceperea primei perfuzii de MabThera administrat intravenos. Ele au fost caracterizate de evenimente pulmonare si in unele cazuri, au inclus liza tumorala rapida si caracteristici ale sindromului de liza tumorala, la care se adauga febra, frisoane, rigiditate, hipotensiune arteriala, urticarie, angioedem si alte simptome (vezi pct. 4.8).

Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizeaza prin dispnee marcata, adesea insotita de bronhospasm si hipoxie la care se adauga febra, frisoane, rigiditate, urticarie si angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liza tumorala ca de exemplu hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficienta renala acuta, cresterea lactat dehidrogenazei (LDH) si poate fi asociat cu insuficienta respiratorie acuta si deces. Insuficienta respiratorie acuta poate fi insotita de evenimente precum infiltratia interstitiala pulmonara sau edem, vizibile la radiografia toracica. Acest sindrom se manifesta adesea in interval de una sau doua ore de la inceperea primei perfuzii. Pacientii cu insuficienta respiratorie in antecedente sau cei cu infiltratie tumorala pulmonara pot prezenta un risc crescut si trebuie tratati cu o atentie deosebita. In cazul pacientilor care dezvolta un sindrom sever de eliberare de citokine, se va intrerupe imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) si se va administra un tratament simptomatic intensiv. Dat fiind faptul ca ameliorarea initiala a simptomelor clinice poate fi urmata de o deteriorare, pacientii trebuie atent monitorizati pana cand sindromul de liza tumorala si infiltrarea pulmonara se vor stabiliza sau vor disparea. Tratamentul ulterior al pacientilor dupa remisiunea completa a semnelor si simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.

Pacientii cu o incarcatura tumorala mare sau cu un numar mare de celule maligne circulante (≥ 25 × 109/l), cum sunt pacientii cu LLC, care in mod special prezinta un risc mai mare de manifestare a unui sindrom sever de eliberare de citokine, trebuie sa fie tratati cu maxima prudenta. Acesti pacienti trebuie sa fie monitorizati foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La acesti pacienti se va avea in vedere utilizarea unei viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o impartire a dozei pe durata a doua zile in timpul primului ciclu si pentru orice cicluri ulterioare daca numarul de limfocite este inca mai mare de 25 x 109/l.

La 77% dintre pacientii tratati cu MabThera au fost observate reactii adverse legate de administrarea perfuziei de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine insotit de hipotensiune arteriala si bronhospasm la 10% dintre pacienti) vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt in general reversibile ca urmare a intreruperii perfuziei cu MabThera si administrarii unui antipiretic, a unui antihistaminic si ocazional, a oxigenului, a unei solutii saline administrate intravenos sau a unor bronhodilatatoare si glucocorticoizi, daca este necesar. Pentru reactiile severe se vor consulta datele de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.

Au fost raportate reactii anafilactice si alte reactii de hipersensibilitate, ca urmare a administrarii intravenoase de proteine. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reactiile de hipersensibilitate apar, de obicei, la cateva minute de la debutul perfuziei. Medicatia pentru tratamentul reactiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrina (adrenalina), antihistaminice si glucocorticoizi, trebuie sa se afle la indemana medicului pentru a fi utilizata imediat in cazul aparitiei unei reactii alergice in timpul administrarii MabThera. Manifestarile clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reactiile atribuite hipersensibilitatii au fost constatate mai rar decat cele atribuite eliberarii de citokine.

Reactii suplimentare raportate in unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilatie atriala, edem pulmonar si trombocitopenie acuta reversibila.

Intrucat in decursul administrarii MabThera poate sa apara hipotensiune arteriala, se va avea in vedere intreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore inainte de inceperea administrarii medicamentului.

Tulburari cardiace

La pacientii tratati cu MabThera au fost semnalate episoade de angina pectorala, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial si fibrilatia atriala, insuficienta cardiaca si/sau infarct miocardic. De aceea, pacientii cu antecedente de boli cardiace si/sau chimioterapie cardiotoxica trebuie atent monitorizati.

Toxicitate hematologica

Desi MabThera in monoterapie nu are potential mielosupresiv, se va acorda o atentie deosebita atunci cand se preconizeaza administrarea tratamentului unor pacienti la care numarul neutrofilelor este mai mic de 1,5 x 109/l si/sau numarul trombocitelor este mai mic de 75 x 109/l, intrucat experienta clinica referitoare la aceasta categorie de pacienti este limitata. MabThera a fost utilizata pentru tratamentul a 21 pacienti care au fost supusi transplantului autolog de maduva osoasa si la alte grupuri de risc cu functie medulara presupus redusa, fara a se constata mielotoxicitate.

In timpul terapiei cu MabThera trebuie sa se monitorizeze regulat hemograma completa, inclusiv verificarea numarului neutrofilelor si trombocitelor.

Infectii

In timpul tratamentului cu MabThera se pot produce infectii serioase, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). MabThera nu trebuie administrata la pacientii cu o infectie activa, severa (de exemplu tuberculoza, sepsis si infectii oportuniste, vezi pct. 4.3).

Medicii trebuie sa fie precauti la initierea tratamentului cu MabThera la pacientii cu antecedente de infectii cronice sau recurente sau cu afectiuni asociate care pot predispune ulterior pacientii la infectii grave (vezi pct. 4.8).

La subiectii aflati in tratament cu medicamentul MabThera, s-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv hepatita fulminanta finalizata cu deces. Totodata, majoritatea subiectilor erau expusi si la chimioterapie citotoxica. Informatii limitate provenite dintr-un studiu clinic efectuat la pacienti cu LLC refractara/cu recaderi sugereaza ca tratamentul cu MabThera poate avea drept efect si inrautatirea rezultatului infectiilor primare cu virusul hepatitei B. Inainte de initierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toti pacientii trebuie supusi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel putin statusul AgHBs si statusul Ac anti-HBc. Acestea se pot completa cu teste corespunzatoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacientii cu forma activa a hepatitei B nu trebuie tratati cu medicamentul MabThera. Pacientii la care s-a depistat serologie pozitiva a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultati de catre specialisti in boli hepatice inainte de a incepe tratamentul si trebuie sa fie monitorizati si controlati conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) in timpul utilizarii dupa punerea pe piata a MabThera in LNH si LLC (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacientilor au primit MabThera in asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem.

Imunizari

Siguranta imunizarii cu vaccinuri virale vii atenuate dupa tratamentul cu MabThera nu a fost studiata pentru pacientii cu LNH si LLC, de aceea vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacientii tratati cu MabThera pot primi vaccinuri inactivate; totusi, cu vaccinurile inactivate, ratele de raspuns pot fi scazute. Intr-un studiu nerandomizat, pacientii adulti cu LNH cu grad scazut cu recadere care au primit MabThera in monoterapie cand au fost comparati cu grupurile de control cu voluntari sanatosi netratati, au avut o rata de raspuns mai scazuta la vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) si la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76% la o determinare mai mare de 2 ori mai mare a titrului de anticorpi). Pentru pacientii cu LLC sunt presupuse rezultate similare luand in considerare asemanarile dintre cele doua afectiuni, dar aceasta nu a fost investigata in studii clinice.

Media titrurilor de anticorpi impotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal A, parotidita epidemica, rubeola, varicela) inainte de tratament s-a mentinut pentru o perioada de cel putin 6 luni dupa tratamentul cu MabThera.

Afectiuni cutanate

Au fost raportate afectiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermica toxica (sindromul Lyell) si sindromul Stevens-Johnson, unele cu evolutie letala (vezi pct.4.8). In cazul in care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie intrerupt permanent.

Copii si adolescenti

Sunt disponibile numai date limitate pentru pacientii cu varsta sub 3 ani. Pentru informatii

suplimentare vezi pct. 5.1.

Poliartrita reumatoida, granulomatoza cu poliangeita (GPA) si poliangeita microscopica (MPA) si

pemfigus vulgar

Populatia cu poliartrita reumatoida care nu a fost tratata cu metotrexat (MTX)

La pacientii care nu au fost tratati cu MTX nu este recomandata administrarea de MabThera deoarece nu a fost stabilita o relatie beneficiu-risc favorabila.

Reactii legate de perfuzie

Tratamentul cu MabThera este asociat cu reactii legate de perfuzie (IRR), ce pot fi asociate cu eliberarea de citokine si/sau alti mediatori chimici.

Dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate la pacienti cu poliartrita reumatoida IRR severe, finalizate cu deces. In poliartrita reumatoida, majoritatea evenimentelor legate de perfuzie raportate in studiile clinice au fost de severitate usoara pana la moderata. Cele mai frecvente simptome au fost reactiile alergice cum ar fi cefalee, prurit, iritatie faringiana, hiperemie faciala, eruptie cutanata, urticarie, hipertensiune si pirexie. In general, proportia pacientilor care au prezentat orice reactie determinata de perfuzie a fost mai mare dupa prima perfuzie decat dupa urmatoarea perfuzie a oricarei serii de tratament. Incidenta IRR a scazut cu urmatoarele serii de tratament (vezi pct. 4.8). Reactiile raportate au fost, de obicei, reversibile la reducerea vitezei de perfuzare sau a intreruperii perfuziei de MabThera si administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic si ocazional, a oxigenului, a unei solutii saline administrata intravenos sau a unor bronhodilatatoare si glucocorticoizi, daca este necesar. Pacientii cu afectiuni cardiace preexistente si cei care au prezentat anterior reactii adverse cardiopulmonare trebuie atent monitorizati. In functie de severitatea IRR si de masurile ce trebuie luate, tratamentul cu MabThera trebuie intrerupt temporar sau permanent. In cele mai multe cazuri, perfuzia poate fi reluata cu o viteza redusa cu 50% (de exemplu, de la 100 mg/ora la 50 mg/ora), dupa remiterea completa a simptomelor.

Medicatia pentru tratamentul reactiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrina (adrenalina), antihistaminice si glucocorticoizi, trebuie sa fie la indemana medicului pentru a fi utilizata imediat in cazul unor asemenea manifestari, in timpul administrarii MabThera.

Nu sunt disponibile date privind siguranta administrarii MabThera la pacientii cu insuficienta cardiaca moderata (NYHA, clasa III) sau boala cardiovasculara necontrolata, severa. La pacientii tratati cu MabThera s-a observat ca afectiunile cardiace ischemice preexistente devin simptomatice, cum ar fi angina pectorala si, de asemenea, s-au observat fibrilatie atriala si flutter. Ca urmare, la pacientii cu antecedente cardiace cunoscute si la cei care au prezentat anterior reactii adverse cardiopulmonare, riscul complicatiilor cardiovasculare ca urmare a reactiilor legate de perfuzie trebuie luat in considerare inaintea initierii tratamentului cu MabThera si pacientii trebuie monitorizati cu atentie in timpul administrarii. Deoarece hipotensiunea poate aparea in timpul perfuziei cu MabThera, trebuie luata in considerare intreruperea medicatiei antihipertensive cu 12 ore inaintea perfuziei cu MabThera.

IRR la pacientii cu GPA, MPA si pemfigus vulgar au fost in concordanta cu cele observate in studiile clinice si dupa punerea pe piata a medicamentului, la pacientii cu poliartrita reumatoida (vezi pct. 4.8).

Tulburari cardiace

La pacientii tratati cu MabThera au fost semnalate episoade de angina pectorala, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial si fibrilatia atriala, insuficienta cardiaca si/sau infarct miocardic. De aceea, pacientii cu antecedente de boli cardiace trebuie atent monitorizati (vezi Reactii legate de perfuzie, de mai sus).

Infectii

Pe baza mecanismului de actiune al MabThera si cunoscand faptul ca celulele B joaca un rol important in mentinerea unui raspuns imun normal, pacientii prezinta un risc crescut de infectii dupa tratamentul cu MabThera (vezi pct.5.1). In timpul tratamentului cu MabThera pot aparea infectii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). MabThera nu se administreaza la pacientii cu infectii severe, active (de exemplu tuberculoza, infectii oportuniste si sepsis, vezi pct. 4.3) sau la pacientii sever imunocompromisi (de exemplu, in cazurile in care valorile CD4 sau CD8 sunt foarte scazute). Medicii trebuie sa fie precauti la initierea tratamentului cu MabThera la pacientii cu antecedente de infectii cronice sau recurente sau cu afectiuni asociate care pot predispune ulterior pacientii la infectii grave, de exemplu, hipogamaglobulinemia (vezi pct. 4.8). Se recomanda determinarea valorilor imunoglobulinelor inaintea initierii tratamentului cu MabThera.

Pacientii care raporteaza semne si simptome de infectie dupa terapia cu MabThera trebuie evaluati cu promptitudine si tratati corespunzator. Inaintea administrarii unei cure ulterioare de MabThera, pacientii trebuie reevaluati pentru identificarea oricarui risc potential de infectii.

Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) letala ca urmare a utilizarii MabThera pentru tratamentul poliartritei reumatoide si afectiunilor autoimune, incluzand lupusul eritematos sistemic (LES) si vasculita.

Infectii cu hepatita B

La pacientii cu poliartrita reumatoida, GPA si MPA carora li se administreaza MabThera au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, incluzand cazuri cu rezultat letal.

Inainte de initierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toti pacientii trebuie supusi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel putin statusul AgHBs si statusul Ac anti-HBc. Acestea se pot completa cu teste corespunzatoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacientii cu forma activa a hepatitei B nu trebuie tratati cu medicamentul MabThera. Pacientii la care s-a depistat serologie pozitiva a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultati de catre specialisti in boli hepatice inainte de a incepe tratamentul si trebuie sa fie monitorizati si controlati conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Neutropenie cu debut intarziat

Inaintea fiecarei serii de tratament cu MabThera, in mod regulat pana la 6 luni dupa intreruperea tratamentului si la aparitia semnelor sau simptomelor de infectie, trebuie masurate valorile neutrofilelor din sange (vezi pct. 4.8).

Afectiuni cutanate

Au fost raportate afectiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermica toxica (sindromul Lyell) si sindromul Stevens-Johnson, unele cu evolutie letala (vezi pct. 4.8). In cazul in care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie intrerupt permanent.

Imunizare

Inainte de tratamentul cu MabThera, medicii trebuie sa reevalueze statusul vaccinarii pacientilor si, pacientii trebuie sa fie adusi la zi, daca este posibil, cu toate imunizarile care sunt in acord cu ghidurile curente de imunizare. Vaccinarea trebuie incheiata cu cel putin 4 saptamani inainte de prima administrare de MabThera.

Siguranta imunizarii cu vaccinuri virale vii atenuate dupa tratamentul cu MabThera nu a fost studiata. De aceea, vaccinarea cu vaccinuri virale vii atenuate nu este recomandata in timpul terapiei cu MabThera sau in timpul depletiei de celule B periferice.

Pacientii tratati cu MabThera pot primi vaccinuri inactive; totusi, ratele de raspuns cu vaccinuri inactive pot fi scazute. Intr-un studiu clinic randomizat, pacientii cu poliartrita reumatoida tratati cu MabThera si metotrexat au avut rate de raspuns comparabile la rapelul antitetanic (39% vs. 42%), rate scazute la vaccinul pneumococic polizaharidic (43% vs. 82% la cel putin 2 serotipuri de anticorpi pneumococici) si neoantigenul KLH (47% vs. 93%), administrate la 6 luni dupa tratamentul cu MabThera, comparativ cu pacientii care au primit numai metotrexat. Daca sunt necesare vaccinuri inactive in timpul terapiei cu MabThera, acestea trebuie finalizate cu cel putin 4 saptamani inainte de inceperea urmatoarei cure de MabThera.

In experienta globala de tratament repetat cu MabThera pe durata unui an in poliartrita reumatoida, proportiile de pacienti cu titruri pozitive de anticorpi impotriva S. pneumoniae, gripei, rubeolei, varicelei si tetanosului toxoid au fost in general similare cu proportiile la momentul initial.

Utilizarea concomitenta/secventiala a altor DMARD in poliartrita reumatoida

Utilizarea concomitenta de MabThera si medicatii antireumatice, altele decat cele specificate in indicatiile si dozele pentru poliartrita reumatoida, nu este recomandata.

Nu exista date suficiente din studiile clinice pentru o evaluare completa a sigurantei utilizarii secventiale a altor DMARD (inclusiv inhibitori TNF) dupa terapia cu MabThera (vezi pct. 4.5). Datele disponibile indica faptul ca rata infectiilor relevante clinic este neschimbata cand aceste terapii sunt utilizate la pacientii tratati anterior cu MabThera, totusi pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru identificarea semnelor de infectie, daca se administreaza agenti biologici si/sau DMARD dupa terapia cu MabThera.

Malignitate

Imunomodulatoarele pot creste riscul de malignitate. Cu toate acestea, datele disponibile nu sugereaza un risc crescut de malignitate pentru rituximab, utilizat in indicatiile afectiunilor autoimune dincolo de cel asociat deja cu afectiunea autoimuna asociata.

Excipienti

Acest medicament contine 2,3 mmoli (sau 52,6 mg) de sodiu per flacon de 10 ml si 11,5 mmoli (sau 263,2 mg) de sodiu per flacon de 50 ml, echivalent cu 2,6% (pentru flaconul de 10 ml) si 13,2% (pentru flaconul de 50 ml) din doza maxima zilnica de sodiu recomandata de OMS, de 2 g pentru un adult.

Interactiuni
In prezent, exista date limitate referitoare la posibile interactiuni medicamentoase ale MabThera. La pacientii cu LLC, administrarea concomitenta cu MabThera nu pare a avea efect asupra

farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. In plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei si ciclofosfamidei asupra farmacocineticii MabThera.

Administrarea concomitenta cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii MabThera la pacientii

cu poliartrita reumatoida.

Pacientii cu titruri de anticorpi umani anti-soarece (HAMA) sau anticorpi anti-medicament (ADA) pot dezvolta reactii alergice sau de hipersensibilitate atunci cand li se administreaza alti anticorpi monoclonali pentru diagnostic sau tratament.

La pacientii cu poliartrita reumatoida, 283 pacienti au primit ulterior terapie cu un DMARD biologic

dupa terapia cu MabThera. La acesti pacienti rata infectiilor clinic relevante in timpul terapiei cu

MabThera a fost de 6,01 din 100 pacienti pe an, comparativ cu 4,97 din 100 pacienti pe an dupa

terapia cu un DMARD biologic.

Sarcina

Contraceptia la barbati si femei

Datorita timpului mare de retentie a rituximab la pacientii cu depletie a celulelor B, femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului si timp de 12 luni dupa tratamentul cu MabThera.

Sarcina

Este cunoscut faptul ca imunoglobulinele IgG traverseaza bariera feto-placentara.

Numarul de celule B la nou-nascutii umani, dupa expunerea materna la MabThera, nu a fost analizat in studiile clinice. Desi nu exista date adecvate si bine controlate din studii la femei gravide, totusi, au fost raportate depletia tranzitorie a celulelor B si limfocitopenie la unii sugari ai caror mame au fost expuse la MabThera in timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate in studiile la animale (vezi pct.5.3). Din aceste motive, MabThera nu trebuie administrata femeilor gravide decat daca beneficiile posibile justifica riscul potential.

Alaptarea

Datele limitate privind excretia rituximabului in laptele matern sugereaza concentratii foarte scazute de rituximab in lapte (doza relativa la sugar mai mica de 0,4%). Putine cazuri de monitorizare a sugarilor alaptati descriu cresterea si dezvoltarea normala pana la 2 ani. Cu toate acestea, deoarece aceste date sunt limitate si rezultatele pe termen lung ale sugarilor alaptati raman necunoscute, alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului cu rituximab si in mod optim timp de 6 luni dupa incheierea tratamentului cu rituximab.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au relevat efecte negative ale rituximab asupra organelor de reproducere.

Condus auto

Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, desi activitatea farmacologica si reactiile adverse constatate pana in prezent sugereaza faptul ca MabThera nu ar avea vreo influenta sau ar avea o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Experienta din limfomul non-Hodgkin si leucemia limfocitara cronica, la pacientii adulti

Rezumatul profilului de siguranta

Profilul general de siguranta pentru MabThera in limfomul non-Hodgkin si leucemia limfocitara cronica se bazeaza pe datele pacientilor din studiile clinice si din experienta de dupa punerea pe piata. Acesti pacienti au fost tratati fie cu MabThera in monoterapie (ca terapie de inductie sau terapie de intretinere dupa terapia de inductie) sau in asociere cu chimioterapie.

Cele mai frecvente reactii adverse (RA) observate la pacientii tratati cu MabThera au fost IRR care au aparut la majoritatea pacientilor in timpul primei perfuzii. Incidenta simptomelor legate de perfuzie scade substantial cu perfuziile ulterioare si este mai mica de 1% dupa opt doze de MabThera.

In timpul studiilor clinice, evenimentele infectioase (predominant bacteriene si virale) au aparut la

aproximativ 30-55% dintre pacientii cu LNH si la 30-50% dintre pacienti cu LLC.

Cele mai frecvent raportate sau observate reactii adverse grave au fost:

IRR (incluzand sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liza tumorala), vezi pct. 4.4.

Infectiile, vezi pct. 4.4.

Evenimentele cardiovasculare, vezi pct. 4.4.

Alte RA grave raportate au inclus reactivarea hepatitei B si LMP (vezi pct. 4.4).

Lista tabelara a reactiilor adverse

Frecventele RA raportate la MabThera in monoterapie sau in asociere cu chimioterapie sunt listate in Tabelul 3. Frecventele sunt definite ca foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul oricarui grup de frecventa reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

RA identificate numai in timpul perioadei ulterioare punerii pe piata si pentru care frecventa nu a putut fi estimata sunt enumerate sub “cu frecventa necunoscuta”.

Tabel 3 RA raportate in studiile clinice sau in timpul perioadei ulterioare punerii pe piata la pacientii cu LNH si LLC tratati cu MabThera in monoterapie/intretinere sau in asociere cu chimioterapie