Madopar 200 mg/50 mg, 30 comprimate, Roche

Madopar este indicat pentru tratamentul bolii Parkinson.
 
Dozaj
 
Comprimatele de Madopar 200 mg/50 mg pot fi divizate pentru a fi inghitite mai usor.

Pe cat posibil, Madopar trebuie administrat cu cel putin 30 de minute inainte sau o ora dupa mese, pentru a se evita efectul concurent al proteinelor din alimente asupra absorbtiei levodopa. Reactiile adverse gastro-intestinale, care pot sa apara, in special, la inceperea tratamentului pot fi usor controlate prin administrarea Madopar impreuna cu gustari cu un nivel scazut de proteine (de exemplu, biscuiti) sau lichide sau prin cresterea treptata a dozei.

Doza standard

Tratamentul cu Madopar trebuie initiat treptat; dozele trebuie stabilite individual si titrate pana la atingerea efectului optim. Ca urmare, urmatoarele instructiuni de dozare trebuie considerate instructiuni de dozare.

Terapie initiala

in stadiile primare ale bolii Parkinson, se recomanda inceperea tratamentului cu un sfert de comprimat Madopar, administrat de 3 pana la 4 ori pe zi. Dupa stabilirea tolerantei individuale, doza trebuie crescuta incet, in concordanta cu raspunsul pacientului.

Un efect optim este, in general, obtinut cu o doza zilnicã de Madopar care corespunde la 300-800 mg levodopa + 75-200 mg benserazida, divizata in trei sau mai multe prize. Pot fi necesare 4-6 saptamani pentru obtinerea efectului optim. Daca este necesara o crestere ulterioara a dozelor, aceasta se va face la intervale de o luna.

Terapie de intretinere

Doza medie de intretinere este de o jumatate de comprimat Madopar, administrat de 3 pana la 6 ori pe zi. Numarul dozelor individuale (nu mai putine de 3) si distributia administrarii lor pe parcursul zilei trebuie stabilite astfel incat sa se obtina un efect optim.

Instructiuni speciale de dozare

Dozele trebuie stabilite cu atentie la toti pacientii (vezi pct. 4.2). Pacientii carora li se administreaza alte medicamente antiparkinsoniene pot primi Madopar. Totusi, odata ce tratamentul cu Madopar este inceput si efectul terapeutic este instalat, s-ar putea sa fie necesar ca dozele celorlalte medicamente sa fie reduse sau sa se renunte treptat la acestea.

Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru posibilitatea aparitiei de efecte adverse psihiatrice.
 
Contraindicatii
 
Pacienti cu hipersensibilitate la levodopa sau benserazida sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1

Pacienti sub tratament cu inhibitori non-selectivi de monoaminooxidaza (MAO), din cauza riscului de crize hipertensive (vezi pct. 4.4). Totusi, inhibitorii selectivi MAO-B, cum sunt selegilina si rasagilina sau inhibitorii selectivi de MAO-A cum este moclobemida, nu sunt contraindicati. Asocierea de inhibitori MAO-A si MAO-B este echivalenta cu o inhibitie non-selectiva MAO si ca urmare, aceasta asociere nu trebuie administrata concomitent cu Madopar (vezi pct. 4.5).

Pacienti cu afectiuni decompensate endocrine (de exemplu, feocromocitom, hipertiroidism, sindrom Cushing), renale (exceptand pacientii pe dializa) sau hepatice, afectiuni cardiovasculare (de exemplu, aritmii cardiace severe si insuficienta cardiaca), boli psihice cu componenta psihotica sau glaucom cu unghi inchis.

Pacienti cu varsta sub 25 ani (dezvoltarea scheletala trebuie sa fie completa).

Femei gravide sau femei care pot ramane gravide, in absenta unei metode contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6). Daca apare o sarcina la o femeie care este in tratament cu Madopar, tratamentul trebuie intrerupt (conform recomandarii medicului prescriptor).
 
Atentionari
 
Atentionari cu privire la reactiile imunologice

Reactii de hipersensibilitate pot sa apara mai frecvent la pacientii cu teren atopic.

Atentionari cu privire la efectele neurologice si psihiatrice

Tratamentul cu Madopar nu trebuie intrerupt brusc. intreruperea brusca a administrarii medicamentului poate duce la manifestarea sindromului neuroleptic malign (hiperpirexie si rigiditate

musculara, posibile tulburari psihice si concentratii plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei, iar alte semne, in cazuri severe, pot include mioglobinurie, rabdomioliza si insuficienta renala acuta) care poate pune in pericol viata. Daca apare o combinatie a acestor simptome si semne, pacientul trebuie tinut sub observatie medicala si, daca este necesar, spitalizat cu administrarea rapida a unui tratament simptomatic adecvat. Aceasta poate include si reluarea tratamentului cu Madopar dupa o evaluare corecta a starii pacientului. Pacientii trebuie atent monitorizati pentru posibila aparitie a simptomelor psihice adverse. Toti pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru modificari de natura psihologica si depresie, insotita sau nu de ideatie suicidara.

Depresia poate fi parte a tabloului clinic pentru pacientii cu boala Parkinson si SPN si, de asemenea, poate aparea la pacientii tratati cu Madopar.

Levodopa a fost asociata cu somnolenta si episoade de instalare brusca a somnului. Instalarea brusca a somnului in timpul activitatilor zilnice, in unele cazuri fara constientizare sau semne de avertizare, a fost raportata foarte rar. Pacientii trebuie informati si se impune precautie in timp ce conduc vehicule sau folosesc utilaje, in cursul tratamentului cu levodopa. Pacientii care au prezentat somnolenta si/sau un episod de instalare brusca a somnului, trebuie sa evite sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje. Mai mult, se poate lua in considerare o reducere a dozelor sau incheierea terapiei (vezi pct. 4.7).

Medicamente dopaminergice: La pacientii tratati cu agonisti dopaminergici pentru boala Parkinson au fost raportate tulburari legate de controlul impulsurilor, precum dependenta patologica de jocuri de noroc, libido-ul crescut si hipersexualitatea. Nu s-a stabilit o relatie cauzala intre administrarea Madopar, care nu este un agonist al dopaminei, si aceste evenimente. Cu toate acestea, se recomanda precautie intrucat Madopar este un medicament dopaminergic.

Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD): Madopar poate induce aparitia sindromului de dereglare a dopaminei, ceea ce determina utilizarea excesiva a medicamentului. Un numar mic de pacienti prezinta tulburari cognitive si comportamentale care pot fi atribuite direct administrarii unor doze crescute de medicament in afara recomandarii medicale, cu mult peste dozele necesare pentru tratamentul dizabilitatilor lor motorii.

Atentionari cu privire la efectele oculare

La pacientii cu glaucom cu unghi deschis se recomanda masurarea periodica a presiunii intraoculare pentru ca, teoretic, levodopa poate sa creasca presiunea intraoculara.

Este necesara precautie atunci cand Madopar este administrat pacientilor cu tulburari coronariene arteriale, aritmii cardiace sau insuficienta cardiaca preexistente (vezi si pct. 4.3). Functia cardiaca trebuie monitorizata cu atentie la acesti pacienti in timpul perioadei de initiere a tratamentului si in mod regulat, pe toata durata tratamentului.

Monitorizarea atenta a pacientilor care prezinta factori de risc pentru hipotensiune arteriala ortostatica (de exemplu, pacienti varstnici, administrare concomitenta de medicamente antihipertensive sau alte medicamente cu potential de a induce hipotensiune arteriala ortostatica) sau cu antecedente de hipotensiune arteriala ortostatica, este recomandata in special la inceputul tratamentului sau in momentul cresterii dozei.

S-a raportat ca Madopar induce scaderea numarului de globule ale sangelui (de exemplu, anemie hemolitica, trombocitopenie si leucopenie). Au fost raportate cazuri de agranulocitoza si pancitopenie pentru care asocierea cu Madopar nu a putut fi stabilita, dar nici nu a putut fi complet exclusa. Trebuie efectuata o evaluare periodica a numarului de globule ale sangelui in timpul tratamentului.

Atentionari cu privire la posibile interactiuni

Daca un pacient necesita un anestezic general, tratamentul normal cu Madopar trebuie continuat cat mai aproape de momentul interventiei, cu exceptia cazului in care se administreaza halotan.

in general, pentru anestezia cu halotan, tratamentul cu Madopar trebuie intrerupt cu 12-48 de ore inainte de interventia chirurgicala, pentru ca la pacientii care primesc tratament cu Madopar, pot sa apara oscilatii ale tensiunii arteriale si/sau aritmii. Terapia cu Madopar trebuie reluata dupa interventia chirurgicala; dozajul trebuie crescut treptat pana la nivelul de dinainte de interventie.

Daca Madopar trebuie administrat la pacientii carora li se administreaza inhibitori neselectivi ireversibili de MAO, trebuie sa existe un interval de cel putin 2 saptamani intre intreruperea tratamentului cu IMAO si debutul terapiei cu Madopar. Altfel, este probabil sa apara reactii adverse de tipul crizelor hipertensive (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitenta a medicamentelor antipsihotice cu medicamente cu proprietati de blocare a receptorilor dopaminergici, in special antagonisti ai receptorilor D2, poate antagoniza efectele antiparkinsoniene ale Madopar si de aceea, trebuie efectuata cu precautie, cu monitorizarea atenta a pacientului pentru detectarea scaderii efectului antiparkinsonian sau a agravarii simptomelor parkinsoniene.

Administrarea concomitenta de Madopar cu medicamente simpatomimetice (agenti de tipul epinefrina, norepinefrina, isoproterenol sau amfetamina care stimuleaza sistemul nervos simpatic) poate potenta efectele acestora si de aceea, utilizarea acestor asocieri nu este recomandata. Daca este necesara administrarea concomitenta, este esentialã supravegherea atenta a sistemului cardiovascular si, la nevoie, se vor reduce dozele de medicamente simpatomimetice.

Cand se introduce tratamentul cu Madopar, nu se intrerupe brusc tratamentul cu medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, intrucat efectul levodopei se instaleaza dupa un anumit timp.

Asocierea cu anticolinergicele, amantadina, selegilina, bromocriptina si agonistii receptorilor dopaminergici este permisa, desi atat efectele dorite cat si cele nedorite ale tratamentului pot fi intensificate. Este posibil sa fie necesara reducerea dozei de Madopar sau a celorlalte substante.

Tulburari legate de controlul impulsurilor

Pacientii trebuie monitorizati in mod regulat pentru a observa instalarea tulburarilor legate de controlul impulsurilor. Pacientii si persoanele care ii au in ingrijire trebuie sa fie constienti de faptul ca la pacientii tratati cu agonisti dopaminergici si/sau alte tratamente dopaminergice care contin levodopa, inclusiv Madopar, pot aparea simptome comportamentale ale tulburarilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenta patologica de jocuri de noroc, libido-ul crescut, hipersexualitatea, dependenta compulsiva de a cheltui sau de a cumpara, apetit alimentar excesiv sau compulsiv. Se recomanda revizuirea tratamentului daca apar astfel de simptome.

Teste de laborator

in timpul tratamentului trebuie efectuata o evaluare periodica a functiei hepatice si a tabloului sanguin (vezi pct. 4.8).

La pacientii cu diabet zaharat trebuie sa se determine frecvent glicemia, iar dozele de medicamente antidiabetice trebuie ajustate in functie de valorile glicemiei.

Melanom malign

Studiile epidemiologice au aratat ca pacientii cu boala Parkinson prezinta un risc mai mare de dezvoltare a melanomului (de aproximativ 2-6 ori mai mare) decat populatia generala. Nu este clar daca riscul crescut observat a fost determinat de boala Parkinson sau de alti factori, cum ar fi utilizarea levodopei pentru tratamentul bolii Parkinson. Prin urmare, pacientii si medicii sunt sfatuiti sa monitorizeze in mod regulat o eventuala aparitie a melanoamelor atunci cand utilizeaza Madopar, in orice indicatie terapeutica. Daca este posibil, trebuie efectuate periodic examinari ale pielii de catre persoane calificate in acest domeniu (de exemplu, medici dermatologi).

Insuficienta renala

Atat levodopa cat si benserazida sunt metabolizate extensiv si mai putin de 10% din cantitatea de levodopa este excretata renal nemodificata. Ca urmare, nu este necesara reducerea dozei pentru cazurile de insuficienta renala usoara sau moderata.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru levodopa la pacientii cu insuficienta renala. Madopar este bine tolerat de catre pacientii uremici care efectueaza hemodializa.

Insuficienta hepatica

Levodopa este metabolizata, in principal, de decarboxilaza aminoacid aromatica, care este prezenta, abundent, la nivelul tractului gastrointestinal, rinichi si inima, suplimentar fata de cea prezenta la nivelul ficatului.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru levodopa la pacientii cu insuficienta hepatica.
 
Interactiuni
 
Interactiuni farmacocinetice

Administrarea concomitenta a unui medicament anticolinergic, trihexifenidil, cu forma de dozare standard a Madopar reduce viteza, dar nu si gradul de absorbtie al levodopa.

Sulfatul feros scade concentratia plasmatica maxima si ASC a levodopa cu 30-50%. Modificarile farmacocinetice observate in timpul administrarii, asociate cu sulfat feros sunt clinic semnificative numai la o parte dintre pacienti.

Metoclopramida creste viteza de absorbtie a levodopa.

Domperidona poate creste biodisponibilitatea levodopei ca rezultat al creșterii absorbtiei levodopa in intestin.

Interactiuni farmacodinamice

Neurolepticele, analgezicele opioide si medicatia antihipertensiva care contine rezerpina inhiba actiunea Madopar.

Administrarea concomitenta a medicamentelor antipsihotice cu medicamente cu proprietati de blocare a receptorilor dopaminergici, in special antagonisti ai receptorilor D2, poate antagoniza efectele antiparkinsoniene ale Madopar si de aceea, trebuie efectuata cu precautie, cu monitorizarea atenta a pacientului pentru detectarea scaderii efectului antiparkinsonian sau a agravarii simptomelor parkinsoniene. Levodopa poate reduce efectele antipsihotice ale acestor medicamente. Aceste medicamente trebuie administrate cu precautie.

Hipotensiunea ortostatica simptomatica a aparut la pacientii care erau in tratament cu medicamente antihipertensive si carora li s-a adaugat levodopa in asociere cu un inhibitor de decarboxilaza. Madopar trebuie introdus cu precautie in tratamentul pacientilor care urmeaza tratament cu medicamente antihipertensive. Tensiunea arteriala trebuie monitorizata pentru a permite o potentiala ajustare a dozelor oricarora dintre aceste medicamente, daca este necesar.

Administrarea concomitenta de Madopar cu medicamente simpatomimetice (agenti de tipul epinefrina, norepinefrina, isoproterenol sau amfetamina care stimuleaza sistemul nervos simpatic) poate potenta efectele acestora si de aceea, utilizarea acestor asocieri nu este recomandata. Daca este necesara administrarea concomitenta, este esentialã supravegherea atenta a sistemului cardiovascular si, la nevoie, se vor reduce dozele de medicamente simpatomimetice.

Daca Madopar trebuie administrat la pacientii carora li se administreaza inhibitori neselectivi ireversibili de MAO, trebuie sa existe un interval de cel putin 2 saptamani intre intreruperea tratamentului cu IMAO si debutul terapiei cu Madopar. Altfel, este probabil sa apara reactii adverse de tipul crizelor hipertensive (vezi pct. 4.3). Inhibitorii selectivi de MAO-B, cum sunt selegilina si rasagilina si inhibitorii selectivi de MAO-A, cum este moclobemida, pot fi prescrisi pacientilor care urmeaza terapie cu Madopar; este recomandata reajustarea dozei de levodopa in functie de necesitatile individuale ale pacientului, exprimate atat in termenii eficientei cat si tolerabilitatii. Asocierea de inhibitori MAO-A si MAO-B este

echivalenta cu o inhibitie MAO non-selectiva si ca urmare aceasta asociere nu trebuie administrata concomitent cu Madopar (vezi pct. 4.3).

Asocierea cu alte medicamente antiparkinsoniene, cum sunt anticolinergicele, amantadina selegilina, bromocriptina si agonistii receptorilor dopaminergici este permisa, desi atat efectele dorite cat si cele nedorite ale tratamentului pot fi intensificate. Este posibil sa fie necesara reducerea dozei de Madopar sau a celorlalte substante. De asemenea, cand este initiat un tratament adjuvant cu un inhibitor COMT, poate fi necesara reducerea dozei de Madopar. Cand se introduce tratamentul cu Madopar, nu se intrerupe brusc tratamentul cu medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, intrucat efectul levodopei se instaleaza dupa un anumit timp.

Interferenta cu testele de laborator

Administrarea de levodopa poate influenta rezultatele testelor de laborator pentru catecolamine, creatinina, acid uric si glicozurie.

Rezultatele testului de urina pot fi fals pozitive pentru corpi cetonici.

La pacientii care sunt in tratament cu Madopar pot sa apara rezultate fals-pozitive ale testului Coombs.

Interactiunea cu alimente

Cand medicamentul este administrat cu o masa bogata in proteine se observa o diminuare a efectului. Levodopa este un aminoacid neutru de dimensiuni mari (LNAA), care concureaza cu LNAA din proteinele alimentare in traversarea mucoasei gastrice si a barierei hematoencefalice.

Anestezie generala cu halotan: tratamentul cu Madopar trebuie intrerupt cu 12-48 de ore inainte de interventia chirurgicala, pentru ca la pacientii care primesc tratament cu Madopar, pot sa apara oscilatii ale tensiunii arteriale si/sau aritmii.

Pentru anestezie generala cu alte anestezice vezi pct. 4.4.
 
Sarcina
 
Fertilitate

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra fertilitatii.

inainte de inceperea tratamentului, se recomanda efectuarea unui test de sarcina pentru excluderea unei posibile sarcini.

Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze metode adecvate de contraceptie pe durata tratamentului cu Madopar.

Sarcina

Madopar este contraindicat in timpul sarcinii si la femeile aflate in perioada fertila in absenta masurilor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 și 5.3).

Daca o pacienta tratata cu Madopar ramane gravida, trebuie intrerupta administrarea medicamentului (conform recomandarii medicului care l-a prescris).

Travaliu și naștere

Siguranta utilizarii Madopar in perioada de travaliu si nastere nu a fost stabilita.

Alaptare

Siguranta utilizarii Madopar in perioada de alaptare nu a fost stabilita. Nu se stie daca benserazida se excreta in laptele matern uman.

Mamele care au nevoie de tratament cu Madopar nu trebuie sa alapteze pentru ca nu poate fi exclusa aparitia malformatiilor osoase.
 
Condus auto
 
Madopar poate avea o influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii care urmeaza tratament cu levodopa si care prezinta somnolenta si/sau episoade de instalare brusca a somnului trebuie sfatuiti sa evite sa conduca vehicule sau sa se implice in activitati in care afectarea starii de vigilenta ii poate pune in pericol, pe ei insisi si pe ceilalti, de accidente grave sau deces (de exemplu a folosi utilaje) pana la rezolvarea episoadelor recurente de somnolenta (vezi pct. 4.4).
 
Reactii adverse
 
Pentru programul de dezvoltare clinica a Madopar sunt prezentate in tabelul de mai jos datele combinate a doua studii clinice incrucisate, controlate cu placebo, care au inclus in total 85 de pacienti cu “sindromul picioarelor nelinistite” (Restless legs syndrome, RLS).

Evenimentele adverse (Tabelul 1) sunt enumerate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe.

Estimarea categoriei corespunzatoare de frecventa pentru fiecare reactie adversa se bazeaza pe urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente

(≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (1/10 000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10.000) sau cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1 Rezumatul evenimentelor adverse aparute la pacientii tratati cu levodopa/benserazida pentru RLS in cadrul studiilor M43052 si M43060

*aritmie
Urmatoarele reactii adverse au fost identificate in cadrul experientei de dupa punerea pe piata a Madopar (Tabelul 2), pe baza raportarilor spontane si a cazurilor prezentate in literatura de specialitate.

Estimarea categoriei corespunzatoare de frecventa pentru fiecare reactie adversa indusa de medicament se bazeaza pe urmatoarea conventie:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10),

mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (1/10 000 si mai mic de 1/1000),

foarte rare (mai mic de 1/10.000)

cu frecventa necunoscuta (aceste reactii adverse sunt raportate voluntar de la nivelul unei populatii de marime incerta, prin urmare nu este intotdeauna posibila o estimare clara a frecventei acestora si stabilirea unei relatii cauzale cu expunerea la medicament).

Tabelul 2 Reactii adverse identificate in cadrul experientei de dupa punerea pe piata

*Aceste reactii pot aparea in special la pacientii varstnici si la pacientii care au in antecedente astfel de afectiuni.

Tulburari legate de controlul impulsurilor

Tulburari legate de controlul impulsurilor cum ar fi dependenta patologica de jocuri de noroc, libido-ul crescut, hipersexualitatea, dependenta compulsiva de a cheltui sau de a cumpara, apetitul alimentar excesiv sau compulsiv, pot aparea la pacientii tratati cu agonisti ai dopaminei si/sau alte tratamente dopaminergice care contin levodopa, inclusiv Madopar.

Tulburari ale sistemului nervos: Miscarile involuntare (de exemplu, coreiforme sau atetozice, diskinezie orala, mersul stepat) sunt frecvente, in special la administrarea pe termen lung. Acestea sunt in general dependente de doza si pot disparea sau se pot ameliora dupa ajustarea dozelor.

in cazul tratamentului prelungit pot sa apara fluctuatii ale raspunsului terapeutic. Acestea includ akinezie, deteriorare la sfarsitul intervalului de administrare si fenomene de tip “on-off’. in mod obisnuit, acestea pot fi eliminate sau transformate in forme tolerabile prin administrarea de doze mai mici cu o frecventa mai mare. Se poate realiza ulterior o incercare de crestere a dozelor pentru marirea efectului terapeutic.

Madopar este asociat cu somnolenta si foarte rar cu somnolenta excesiva in timpul zilei si episoade de somn cu instalare brusca.

Tulburari vasculare: Tulburarile ortostatice se amelioreaza, de obicei, prin reducerea dozei de Madopar.

Tulburari gastro-intestinale: Reactiile adverse gastro-intestinale care apar, in principal, in stadiile initiale ale tratamentului, pot fi controlate in general prin administrarea de Madopar cu gustari cu un nivel scazut de proteine sau lichide sau prin cresterea treptata a dozei.

„Sindromul picioarelor nelinistite”: Dezvoltarea fenomenului de augmentare (mutarea momentului de manifestare a simptomelor care apar inainte de administrarea dozei ce actioneaza pe timpul noptii, de la seara/noapte la dupa-amiaza devreme si seara) este cea mai frecventa reactie adversa a tratamentului pe termen lung cu medicamente dopaminergice.

Investigatii diagnostice: Este posibil ca urina sa-si schimbe culoarea, de obicei capatand o tenta rosie care devine cu timpul mai inchisa. Alte fluide biologice sau tesuturi pot, de asemenea, prezenta modificari de culoare sau pete, inclusiv saliva, limba, dintii sau mucoasa bucala.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.
 
Supradozaj
 
Semne si simptome

Simptomele de supradozaj sunt calitativ similare cu ale reactiilor adverse dar de magnitudine mai mare. Supradozajul poate duce la: reactii adverse cardiovasculare (de exemplu aritmii cardiace), tulburari psihice (de exemplu confuzie si insomnie), reactii gastro-intestinale (de exemplu greata si varsaturi) si miscari involuntare anormale (vezi pct. 4.8).

Tratament

Este necesara monitorizarea semnelor vitale si initierea masurilor suportive in functie de starea clinica a pacientului. in mod particular, pacientii pot avea nevoie de tratament simptomatic pentru efectele cardiovasculare (de exemplu antiaritmice) sau efecte la nivelul sistemului nervos central (de exemplu stimulante respiratorii, neuroleptice).
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutica: antiparkinsoniene, medicamente dopaminergice DOPA si derivati, combinatii, codul ATC: N04BA02

Dopamina, care actioneaza ca neurotransmitator cerebral, nu se gaseste in cantitati suficiente in nucleii bazali la pacientii cu boala Parkinson. Levodopa (DCI) sau L-DOPA (3,4-dihidroxi L-fenilalanina) este un intermediar in biosinteza dopaminei. L-DOPA (precursor de dopamina) este pentru cresterea nivelului de dopamina, intrucat poate traversa bariera hemato-encefalica, in timp ce dopamina administrata singura nu poate traversa bariera hemato-encefalica. Odata ce L-DOPA a ajuns la nivelul sistemului nervos central (SNC) este metabolizata la dopamina de decarboxilaza L-aminoacid aromatica.

Dupa administrare, levodopa este decarboxilata rapid la dopamina atat la nivelul tesuturilor cerebrale cat si la nivelul tesuturilor extracerebrale. Ca urmare, marea parte a cantitatii de levodopa administrata nu este disponibila la nivelul ganglionilor bazali si dopamina produsa la nivel periferic determina

reactii adverse. Ca urmare, este de dorit, in principal, inhibarea decarboxilarii extracerebrale a levodopa. Aceasta poate fi obtinuta prin administrarea concomitenta de levodopa si benserazida, un inhibitor periferic de decarboxilaza.

Madopar este o combinatie a acestor doua substante, intr-un raport de 4:1 – raport care a fost demonstrat a fi optim in studiile clinice si utilizarea terapeutica - si este la fel de eficient ca dozele mari de levodopa administrate singure.
 
Proprietati farmacocinetice
 
Absorbtie

Levodopa este absorbita, in principal, in regiunile superioare ale intestinului subtire si absorbtia se

realizeaza independent de loc. Concentratia plasmatica maxima de levodopa este atinsa la aproximativ o ora de la administrarea de Madopar 200 mg/50 mg.

Concentratia plasmatica maxima de levodopa si gradul absorbtiei al levodopa (ASC) cresc proportional cu doza (50-200 mg levodopa).

Ingestia de alimente reduce viteza si gradul de absorbtie al levodopa. Concentratia plasmatica maxima de levodopa este cu 30% mai mica si apare mai tarziu atunci cand Madopar este administrat dupa o masa obisnuita. Gradul de absorbtie al levodopa este redus cu 15%.

Distributie

Levodopa traverseaza bariera hematoencefalica cu ajutorul unui sistem de transport saturabil. Nu se leaga de proteinele plasmatice si volumul de distributie este de 57 litri. ASC pentru levodopa in lichidul cefalorahidian este de 12% din ASC plasmatica.

Spre deosebire de levodopa, benserazida nu traverseaza bariera hematoencefalica la doze terapeutice. Se concentreaza in special in rinichi, plamani, intestin subtire si ficat.

Metabolizare

Levodopa este metabolizata prin doua cai majore (decarboxilare si o-metilare) si prin doua minore (transaminare si oxidare).

Aromatic aminoacid decarboxilaza transforma levodopa in dopamina. Produsii majori de metabolizare ai acestei cai sunt acidul homovanilic si acidul hidroxifenilacetic. Catecol-O-metiltransferaza transforma levodopa in 3-o-metildopa. Acest metabolit plasmatic major are un timp de injumatatire de 15 ore si se acumuleaza la pacientii tratati cu doze terapeutice de Madopar.

Inhibarea decarboxilarii periferice a levodopa, atunci cand este administrata in asociere cu benserazida, se reflecta in concentratiile plasmatice mai mari ale levodopa si 3-o-metildopa si in concentratiile plasmatice mai mici ale catecolaminelor (dopamina, noradrenalina) si ale acizilor fenolcarboxilici (acid homovanilic, acid dihidroxifenilacetic).

Benserazida este hidroxilata la trihidroxibenzilhidrazina in mucoasa intestinala si in ficat. Acest metabolit este un inhibitor potent al DOPA-decarboxilazei.

Eliminare

in prezenta decarboxilazei inhibate periferic, timpul de injumatatire plasmatica al levodopa este de aproximativ 1,5 ore. Timpul de injumatatire este putin mai lung (cu aproximativ 25%) la pacientii in varsta (65-78 ani) care sufera de boala Parkinson (vezi pct. Date farmacocinetice la categorii speciale de populatie). Clearance-ul levodopa este de aproximativ 430 ml/min.

Benserazida este eliminata, aproape in totalitate, prin metabolizare. Metabolitii sunt eliminati, in principal, prin urina (64%) si o proportie mai mica in fecale (24%).

Date farmacocinetice la categorii speciale de populatie

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacientii uremici si hepatici.

Influenta varstei asupra farmacocineticii levodopa

La pacientii cu boala Parkinson in varsta (65-78 ani), atat timpul de injumatatire pentru eliminare cat si ASC pentru levodopa sunt cu 25% mai mari decat la pacientii tineri (36-34 ani). Influenta varstei statistic semnificativa este neglijabila din punct de vedere clinic si are importanta minora in stabilirea schemei de dozare pentru oricare dintre indicatiile terapeutice.
Date preclinice de siguranta Carcinogenitate

Nu au fost realizate studii de carcinogenitate pentru stabilirea potentialului carcinogen al Madopar.

Mutagenitate

in testul Ames s-a observat ca Madopar si constituentii sai (levodopa si benserazida) nu sunt mutagenice.

Afectarea fertilitatii

Nu au fost realizate studii la animale pentru evaluarea efectului Madopar asupra fertilitatii.

Efectele toxice asupra functiei de reproducere

Studiile de teratogenitate au demonstrat ca nu exista efecte teratogene si efecte asupra dezvoltarii scheletale la soareci (400 mg/kg; sobolani [600 mg/kg; 250mg/kg] si iepuri [120 mg/kg; 150mg/kg]).

La doze toxice pentru mama, creste numarul de decese intrauterine (iepuri) si/sau greutatea fatului scade (sobolani).

Alte informatii

Studiile toxicologice generale la sobolani au aratat posibilitatea afectarii dezvoltarii scheletale.