Mantomed 10mg, 56 comprimate filmate, Medochemie

Indicatii
Tratamentul pacientilor cu boala Alzheimer, de intensitate moderata pana la severa.

Dozaj
Tratamentul trebuie inceput si supravegheat de catre un medic cu experienta in diagnosticarea si tratamentul dementei Alzheimer. Terapia trebuie inceputa doar daca este disponibila o persoana care ingrijeste pacientul si care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de catre pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practica medicala.

Toleranta si doza de memantina trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat in primele trei luni de la inceperea tratamentului.

In consecinta, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantina si toleranta pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, in conformitate cu ghidurile clinice in vigoare. Tratamentul poate fi mentinut atat timp cat se poate evidentia un beneficiu terapeutic si pacientul tolereaza tratamentul cu memantina. Intreruperea tratamentului trebuie luata in considerare atunci cand nu mai sunt dovezi ale

prezentei unui efect terapeutic sau daca pacientul nu toleraza tratamentul.

Adulti:

Ajustarea dozei

Doza maxima zilnica este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de aparitie a reactiilor adverse, doza de intretinere este determinata prin crestere progresiva cu cate 5 mg pe saptamana in primele 3 saptamani, dupa cum urmeaza:

Saptamana 1 (zilele 1-7):

Pacientul trebuie sa ia o jumatate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi, timp de 7 zile.

Saptamana 2 (zilele 8-14):

Pacientul trebuie sa ia un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi, timp de 7 zile.

Saptamana 3 (zilele 15-21):

Pacientul trebuie sa ia 1 ½ comprimate filmate de 10 mg (15 mg) pe zi, timp de 7 zile.

Din saptamana 4:

Pacientul trebuie sa ia doua comprimate filmate de 10 mg sau un comprimat filmat de 20 mg (20 mg) pe zi.

Doza de intretinere

Doza de intretinere recomandata este de 20mg pe zi.

Varstnici:

Pe baza studiilor clinice, doza recomandata pentru pacientii cu varsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi (doua comprimate filmate o data pe zi), dupa cum a fost descris mai sus.

Copii si adolescenti:

Mantomed nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.

Insuficienta renala:

La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatinininei 50-80 ml/min) nu

se impune ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei intre 3049 ml/min) doza zilnica trebuie sa fie de 10 mg. Daca in cursul a cel putin 7 zile de tratament dozele au fost bine tolerate, aceastea pot fi crescute pana la 20 mg pe zi in concordanta cu schema de ajustare standard. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei 5 -29 ml/min) doza zilnica trebuie sa fie de 10 mg.

Insuficienta hepatica:

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (Child-Pugh A si ChildPugh

B), nu este necesara ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Administrarea Mantomed nu este recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Mod de administrare

Mantomed trebuie administrat o data pe zi si trebuie luat in acelasi moment in fiecare zi. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Se recomanda administrarea cu precautie la pacientii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacientii cu factori predispozanti pentru epilepsie.

Trebuie evitata utilizarea concomitenta a antagonistilor N-metil-D-aspartatului (NMDA), cum sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substante actioneaza pe acelasi sistem de receptori ca si memantina si, ca urmare, reactiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central, (SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronuntate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creste pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 -Eliminare) pot face necesara monitorizarea atenta a pacientului. Acesti factori includ modificari radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dieta pe baza de carne la o dieta vegetariana sau ingestia unor cantitati mari de antiacide care alcalinizeaza continutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare renale (ATR) sau a infectiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.

Din majoritatea studiilor clinice, au fost exclusi pacientii cu infarct miocardic recent, insuficienta cardiaca congestiva decompensata (clasele III-IV NYHA) sau hipertensiune arteriala necontrolata terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile putine date cu privire la aceste grupe de pacienti; pacientii cu aceste afectiuni trebuie monitorizati cu atentie.

Interactiuni
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei si mecanismului sau de actiune, pot sa apara urmatoarele interactiuni:

Modul de actiune sugereaza ca efectele L-dopa, agonistilor dopaminergici si anticolinergicelor pot fi potentate de catre tratamentul concomitent cu antagonisti ai NMDA, cum este memantina. Efectele barbituricelor si neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitenta a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora si poate fi necesara o ajustare a dozelor.

Trebuie evitata utilizarea concomitenta a memantinei cu amantadina, din cauza riscului de psihoza farmacotoxica. Ambele substante active sunt antagonisti ai NMDA, inrudite din punct de vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil si pentru ketamina si dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De asemenea, exista un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil in cazul administrarii concomitente de memantina si fenitoina.

Alte substante active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina si nicotina, care utilizeaza acelasi sistem de transport renal cationic ca si amantadina, pot, de asemenea, interactiona cu memantina, determinand un risc potential de crestere a concentratiilor plasmatice.

Exista posibilitatea reducerii concentratiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci cand memantina se administreaza concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au in compozitie HCT.

In perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de crestere a valorilor testelor pentru timpul de protrombina, raportat la timpul de protrombina de control (INR), la pacientii tratati concomitent cu warfarina. Desi nu s-a stabilit relatia cauzala, monitorizarea atenta a timpului de protrombina sau a INR este recomandabila la pacientii tratati concomitent cu anticoagulante orale.

In studiile de farmacocinetica cu doza unica efectuate la voluntari tineri sanatosi, nu au fost remarcate interactiuni relevante intre substantele active memantina si gliburida/metformina sau donezepil. Intr-un studiu clinic efectuat la subiecti sanatosi tineri, nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhiba CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

Sarcina
Sarcina:

Pentru memantina nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat un potential de reducere a cresterii intrauterine, in cazul expunerii la concentratii identice sau usor mai mari decat cele atinse la doze terapeutice la om (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptarea:

La om, nu se cunoaste daca memantina este excretata in laptele matern, dar luand in considerare liposolubilitatea sa, aceasta este probabil sa se intample. Femeile care utilizeaza memantina nu trebuie sa alapteze.

Condus auto
De obicei, boala Alzheimer moderata pana la severa determina afectarea capacitatii de a conduce vehicule si compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, Mantomed are o influenta minora pana la moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, de aceea pacientii tratati in ambulator trebuie avertizati sa fie deosebit de atenti.

Reactii adverse
In studiile clinice privind dementa usoara pana la severa, care au inclus 1784 pacienti carora li s-a administrat memantina si 1595 pacienti carora li s-a administrat placebo, incidenta generala a reactiilor adverse determinate de memantina nu a fost diferita fata de cea a celor determinate de placebo; reactiile adverse au fost, de obicei, de severitate usoara pana la moderata. Reactiile adverse care au aparut cel mai frecvent, cu o incidenta mai mare in cadrul grupului caruia i s-a administrat memantina, comparativ cu grupul caruia i s-a administrat placebo, au fost ameteli (6,3% fata de 5,6%), cefalee (5,2% fata de 3,9%), constipatie (4,6% fata de 2,6%), somnolenta (3,4% fata de 2,2%) si hipertensiune arteriala (4,1% fata de 2,8%).

Urmatoarele reactii adverse mentionate in tabelul de mai jos au fost centralizate in cadrul studiilor clinice efectuate cu memantina si dupa punerea acesteia pe piata. In cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse sunt grupate conform clasificarii MeDRA pe aparate, sisteme si organe, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

¹ Halucinatiile au fost observate in principal la pacientii cu boala Alzheimer severa.

² Cazuri izolate raportate in perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociata cu depresie, idei suicidare si suicid. In perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului aceste evenimente au fost raportate la pacientii tratati cu Mantomed.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de

raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Este disponibila doar o experienta limitata provenind din studii clinice si din experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului cu privire la supradozaj.

Simptome

Administrarea de doze relativ mari (200 mg si respectiv 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost asociata fie numai cu simptome de oboseala, stare de slabiciune si/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. In cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacientii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenta, vertij, stare de agitatie, agresivitate, halucinatii si tulburari de mers) si/sau simptome gastro-intestinale (varsaturi si diaree).

In cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravietuit in cazul ingerarii orale a unei doze totale de 2000 mg memantina si a prezentat manifestari la nivelul sistemului nervos central (coma timp de 10 zile si, mai tarziu, diplopie si agitatie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic si s-a efectuat plasmafereza. Pacientul s-a recuperat fara sechele permanente.

Intr-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravietuit si s-a recuperat. Acesta utilizase o doza de 400 mg memantina. Pacientul a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum sunt stare de neliniste, psihoza, halucinatii vizuale, tendinta la convulsii, somnolenta, stupoare si pierdere a constientei.

Tratament:

in caz de supradozaj tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot

specific pentru intoxicatie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de indepartare a substantei active trebuie utilizate dupa caz, de exemplu: lavajul gastric, administrarea de carbune medicinal (intreruperea posibilitatii recircularii entero-hepatice), acidifierea urinei, diureza fortata.

In cazul semnelor si simptomelor de hiperstimulare generala a sistemului nervos central (SNC), trebuie luat in considerare tratament clinic simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente pentru tratamentul dementei, codul ATC: N06DX01.

Exista un numar tot mai mare de dovezi conform carora tulburarile neurotransmisiei glutamatergice, in special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atat la simptomatologia cat si la evolutia bolii, in cazul dementei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, avand o afinitate moderata. Memantina moduleaza efectele concentratiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect tonic, care pot determina disfunctii neuronale.

Studii clinice cu privire la eficacitate
Intr-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienti cu boala Alzheimer de intensitate moderata pana la severa (valori initiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru examinarea starii mentale (MMSE), de 3-14) au fost inclusi 252 pacienti tratati ambulatoriu. Studiul a aratat efectele benefice ale tratamentului cu memantina, comparativ cu administrarea de placebo, la 6 luni [(analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificarilor (CIBICplus): p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer activitati zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie de teste pentru afectare severa (SIB): p=0,002].

Intr-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei in tratamentul bolii Alzheimer de intensitate usoara pana la moderata (valori initiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost inclusi 403 pacienti. Pacientii carora li s-a administrat memantina au obtinut rezultate semnificativ statistic mai bune decat cei carora li s-a administrat placebo, in ceea ce priveste criteriile de evaluare principale finale: scala de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) si CIBICplus (p=0,004) la ultima evaluare inainte de parasirea studiului, in saptamana 24 (LOCF). Intr-un alt

studiu cu monoterapie au fost randomizati un numar total de 470 pacienti cu boala Alzheimer de intensitate usoara pana la moderata (valori initiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Intr-o analiza primara definita ca prospectiva, nu a fost atinsa semnificatia statistica in ceea ce priveste criteriul final principal de evaluare a eficacitatii, in saptamana 24.

O metaanaliza a datelor provenind de la pacientii cu boala Alzheimer de intensitate moderata pana la severa (scoruri totale MMSE mai mic de 20) inclusi in sase studii de faza III, controlate cu placebo, cu durata de 6 luni (incluzand studiile efectuate la pacientii carora li se administreaza monoterapie si studiile efectuate la pacienti tratati cu o doza stabila de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidentiat ca a existat un efect semnificativ statistic in favoarea tratamentului cu memantina in domeniul cognitiv, global si functional. Cand au fost identificati pacienti care prezentau agravari concomitente ale statusului cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au aratat un efect statistic semnificativ al memantinei in prevenirea agravarii bolii, pacientii carora li s-a administrat placebo si care au prezentat agravare in toate cele 3 domenii fiind de doua ori mai multi decat cei tratati cu memantina (21% comparativ cu 11%, p mai mic de 0,0001).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie:

Memantina are o biodisponibilitate absoluta de aproximativ 100%. tmax este cuprins intre 3

si 8 ore. Nu exista nicio dovada conform careia alimentele influenteaza absorbtia memantinei.

Distributie:

Administrarea de doze zilnice de 20 mg a determinat concentratii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori cuprinse intre 70 si 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variatii interindividuale mari. In cazul administrarii unor doze de 5 mg pana la 30 mg pe zi s-a obtinut o valoare medie a raportului concentratiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasma de 0,52. Volumul aparent de distributie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantina se leaga de proteinele plasmatice.

Metabolizare:

La om, aproximativ 80% din memantina circulanta se gaseste sub forma nemodificata. La om, metabolitii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- si 6-hidroxi memantina si 1-nitrozo- 3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre acesti metaboliti nu prezinta activitate antagonista asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit ca rezultat al metabolizarii prin intermediul citocromului P450. Intr-un studiu in care s-a utilizat memantina marcata cu 14C, administrata oral, o valoare medie de 84% din doza administrata a fost recuperata in decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretata pe cale renala.

Eliminare:

Memantina este eliminata monoexponential, cu un timp de injumatatire plasmatica prin

eliminare cuprins intre 60 si 100 ore. La voluntarii cu functie renala normala, clearance-ul total (Cltot) a fost de 170 ml/min si 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secretie tubulara.

De asemenea, calea renala de eliminare implica si reabsorbtia tubulara, mediata probabil de proteinele de transport ale cationilor. In cazul alcalinizarii urinei, viteza de eliminare renala a memantinei poate fi redusa cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificari radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dieta pe baza de carne la cea vegetariana sau poate fi obtinuta prin ingestia unor cantitati mari de antiacide, care alcalinizeaza continutul gastric.

Liniaritate:

Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetica liniara, in cazul administrarii de doze cuprinse intre 10 mg si 40 mg.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamie:

La om, in cazul administrarii unei doze de memantina de 20 mg pe zi, concentratiile in lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μmol in cortexul frontal.

Date preclinice de siguranta
In studiile de scurta durata efectuate la sobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus vacuolizare neuronala si necroza (leziuni Olney) doar dupa administrarea unor doze care au determinat atingerea unor valori foarte mari ale concentratiilor plasmatice maxime. Ataxia si alte semne

preclinice au precedat vacuolizarea si necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici in studiile de lunga durata efectuate la rozatoare si nici in cele efectuate la non-rozatoare, relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

In studiile de toxicitate dupa administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificari oculare la rozatoare si la caine, dar nu si la maimuta. In studiile clinice efectuate cu memantina, examinarile oftalmoscopice specifice nu au evidentiat nicio modificare oculara.

La rozatoare s-a observat fosfolipidoza in macrofagele pulmonare, indusa de acumularea de memantina in lizozomi. Acest efect este cunoscut si pentru alte substante active cu proprietati cationice amfifile. Este posibila o corelatie intre aceasta acumulare si vacuolizarea observata la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozatoare numai in cazul utilizarii unor doze mari. Relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

Nu s-au observat efecte genotoxice dupa efectuarea testelor standard cu memantina. Nu exista dovezi ale unor efecte carcinogene in studiile efectuate pe toata durata vietii la soarece si sobolan.

Memantina nu s-a dovedit teratogena la sobolan si iepure, chiar in cazul administrarii de doze toxice materne si nu s-au observat reactii adverse ale memantinei asupra fertilitatii. La sobolan, s-a evidentiat reducerea cresterii fetusilor, la expuneri cu valori identice sau putin mai mari decat cele atinse la om in cazul utilizarii dozelor terapeutice.