Marvelon 0.150mg/0.030mg, 21 comprimate, Organon

Indicatii

Contraceptie.

Decizia de a prescrie Marvelon 21 trebuie sa ia in considerare factorii de risc actuali fiecarei femei, in special cei pentru tromboembolism venos (TEV) si nivelul de risc de aparitie a TEV in cazul administrarii Marvelon 21 comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dozaj

Doze

Trebuie administrat cate un comprimat in fiecare zi, timp de 21 de zile consecutive. Fiecare dintre blisterele urmatoare va fi inceput dupa un interval de timp de 7 zile in care nu se administreaza comprimate, perioada in care apare, de obicei, o sangerare de intrerupere. De regula, aceasta incepe in ziua 2-3 dupa ce a fost administrat ultimul comprimat si este posibil sa nu inceteze inainte de inceperea urmatorului blister.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Marvelon 21 la adolescente cu varsta sub 18 ani nu au fost studiate.

Mod de administrare Administrare orala.

Cum sa utilizati Marvelon 21

Comprimatele trebuie luate in fiecare zi, in ordinea recomandata pe blister, aproximativ la aceeasi ora, cu lichid in cantitatea necesara.

Cum sa initiati administrarea Marvelon 21

Fara utilizare anterioara de contraceptive hormonale (in ultima luna)

Utilizarea comprimatelor trebuie sa inceapa in ziua 1 a ciclului natural al femeii (adica prima zi a sangerarii menstruale. Se poate incepe si in zilele 2-5 dar se recomanda utilizarea in plus a unei metode de tip bariera in timpul primului ciclu menstrual, pentru primele 7 zile de utilizare a comprimatelor.

Trecerea de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal sau plasture transdermic)

Femeia trebuie sa inceapa utilizarea Marvelon 21 de preferat in ziua dupa ultimul comprimat activ (ultimul comprimat care contine substantele active) din CHC sau anterior, dar cel mai tarziu in ziua urmatoare dupa intervalul obisnuit fara comprimate sau cu placebo din tratamentul sau anterior cu CHC. In cazul utilizarii de inel vaginal sau plasture transdermic, femeia trebuie sa inceapa utilizarea de Marvelon 21 de preferat, in ziua indepartarii, dar cel mai tarziu in momentul in care ar fi fost timpul pentru o noua aplicare.

Daca femeia a folosit o metoda contraceptiva continua si corecta si daca este absolut sigura ca nu este gravida, poate schimba contraceptivul hormonal in orice zi a ciclului.

Perioada in care nu foloseste niciun contraceptiv hormonal, nu trebuie sa depaseasca perioada de timp recomandata.

Este posibil ca nu toate metodele contraceptive (plasture transdermic, inel vaginal) sa fie comercializate in tarile din UE.

Trecerea de la o metoda pe baza doar de progestogen (minicomprimat, solutie injectabila, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin cu eliberare de progestogen(DIU)

Femeia poate trece in orice zi de la minicomprimat (de la un implant sau de la DIU in ziua indepartarii sale, de la o forma injectabila la momentul in care ar fi trebuit facuta urmatoarea injectie) dar in toate aceste cazuri, trebuie sa i se recomande utilizarea suplimentara a unei metode de tip bariera, in primele 7 zile de utilizare a comprimatelor.

Dupa avortul de prim trimestru

Femeia poate incepe imediat utilizarea. Daca face astfel, nu mai are nevoie de masuri contraceptive suplimentare.

Dupa nastere sau avort de al doilea trimestru

Pentru femeile care alapteaza a se vedea pct. 4.6.

Femeilor trebuie sa li se recomande sa inceapa utilizarea comprimatelor in zilele 21-28 dupa nastere sau dupa un avort de al doilea trimestru. Daca utilizarea incepe mai tarziu, femeii trebuie sa i se recomande utilizarea suplimentara a unei metode de tip bariera in primele 7 zile de utilizare. Cu toate acestea, daca a avut loc deja contactul sexual, trebuie exclusa prezenta unei sarcini inainte de a incepe efectiv utilizarea de CHC sau femeia trebuie sa astepte prima sa menstruatie.

Abordarea terapeutica in cazul comprimatelor omise
Daca utilizatoarea a intarziat cu mai putin de 12 ore utilizarea oricaruia dintre comprimate, protectia contraceptiva nu s-a redus. Femeia trebuie sa ia comprimatul cat mai curand posibil dupa ce isi aminteste si trebuie sa ia urmatoarele comprimate la momentul lor obisnuit.

Daca a intarziat cu mai mult de 12 ore utilizarea oricaruia dintre comprimate, protectia contraceptiva poate fi redusa. Abordarea terapeutica in cazul comprimatelor omise se poate ghida dupa urmatoarele doua reguli de baza:

Utilizarea comprimatelor nu trebuie intrerupta niciodata mai mult de 7 zile.

Este necesara utilizarea neintrerupta timp de 7 zile a comprimatelor pentru a obtine supresia adecvata a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.

De aceea in practica de zi cu zi pot fi facute urmatoarele recomandari:

Saptamana 1
Utilizatoarea trebuie sa ia ultimul comprimat omis de indata ce isi aminteste, chiar daca acest lucru inseamna sa ia doua comprimate in acelasi timp. Ea va continua apoi sa isi ia comprimatele la momentul obisnuit. In plus, in urmatoarele 7 zile trebuie utilizata o metoda de tip bariera, ca de exemplu un prezervativ. Daca a avut loc contactul sexual in ultimele 7 zile, trebuie luata in considerare posibilitatea existentei unei sarcini. Cu cat se omit mai multe comprimate si cu cat sunt mai aproape de intervalul normal in care nu se iau comprimate, cu atat este mai mare riscul de sarcina.

Saptamana 2
Utilizatoarea trebuie sa ia ultimul comprimat omis de indata ce isi aminteste, chiar daca acest lucru inseamna sa ia doua comprimate in acelasi timp. Ea va continua apoi sa isi ia comprimatele la momentul obisnuit. Daca femeia a luat corect comprimatele in ultimele 7 zile dinainte de comprimatul omis, nu este nevoie sa se apeleze la precautii contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, daca nu este cazul, sau a omis mai mult de un comprimat, femeii trebuie sa i se recomande utilizarea de precautii suplimentare timp de 7 zile.

Saptamana 3
Este iminent riscul de reducere a protectiei contraceptive, din cauza apropierii de intervalul in care nu se iau comprimate. Cu toate acestea, prin ajustarea programului de utilizare a comprimatelor, poate fi prevenita reducerea protectiei contraceptive. Respectand una dintre urmatoarele doua optiuni, nu va fi nevoie sa se apeleze la precautii contraceptive suplimentare, daca in ultimele 7 zile dinainte de comprimatul omis femeia si-a luat toate comprimatele corect. Daca nu este cazul, femeii trebuie sa i se recomande sa respecte prima dintre aceste doua optiuni si sa utilizeze masuri suplimentare pentru urmatoarele 7 zile.

1. Utilizatoarea trebuie sa ia ultimul comprimat omis cat de repede isi aminteste, chiar daca acest lucru inseamna sa ia doua comprimate in acelasi timp.

Ea va continua apoi sa isi ia comprimatele la momentul obisnuit. Urmatorul blister trebuie inceput imediat cum s-a terminat blisterul actual, adica nu trebuie lasat interval liber intre blistere. Este putin probabil ca utilizatoarea sa prezinte sangerare de intrerupere pana la finalul celui de-al doilea blister, dar poate prezenta pete de sange sau sangerare neregulata in timpul zilelor in care se utilizeaza comprimate.

2. Femeii poate de asemenea sa i se recomande intreruperea utilizarii de comprimate din blisterul actual. Ea trebuie sa continue imediat cu intervalul in care nu ia comprimate cu durata pana la 7 zile, inclusiv zilele in care a omis comprimate si sa continue cu urmatorul blister.

Daca femeia a omis utilizarea de comprimate si apoi nu prezinta sangerare de intrerupere in primul interval normal fara comprimate, trebuie luata in considerare posibilitatea unei sarcini.

Recomandari in caz de tulburari gastro-intestinale

In caz de tulburari gastro-intestinale severe, este posibil ca absorbtia sa nu fie completa si trebuie adoptate masuri contraceptive suplimentare.

Daca apar varsaturi in urmatoarele 3-4 ore dupa utilizarea comprimatului, este valabila recomandarea privind comprimatele omise, prezentata la pct. 4.2 Abordarea terapeutica in cazul comprimatelor omise. Daca femeia nu doreste sa isi schimbe programul sau normal de utilizare a comprimatelor, ea trebuie sa ia comprimatele suplimentare necesare dintr-un alt blister.

Cum se schimba perioadele de debut ale ciclurilor menstruale sau cum se amana debutul unui ciclu menstrual

Amanarea unui ciclu menstrual nu reprezinta o indicatie pentru utilizarea acestui medicament. Cu toate acestea, in cazurile exceptionale in care este necesara amanarea unui ciclu menstrual, femeia trebuie sa continue cu un alt blister de Marvelon 21, fara trecerea printr-un interval in care nu se iau comprimate. Utilizarea se poate prelungi cat timp se doreste pana la finalul celui de-al doilea blister. In timpul utilizarii prelungite, femeia poate prezenta sangerari neregulate sau pete de sange. Utilizarea regulata de Marvelon 21 se reia apoi dupa intervalul obisnuit in care nu se utilizeaza comprimate, cu durata de 7 zile.

Pentru a-si schimba debutul ciclului menstrual intr-o alta zi a saptamanii, decat cea obisnuita din schema curenta, i se poate recomanda sa isi scurteze durata urmatorului interval in care nu se iau comprimate, cu cate zile doreste. Cu cat intervalul este mai scurt, cu atat mai mare este riscul de a nu prezenta sangerare de intrerupere si sa prezinte sangerare neregulata si pete de sange in timpul celui de-al doilea blister (exact ca in cazul amanarii unui ciclu menstrual).

Contraindicatii

Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate in urmatoarele conditii. In cazul aparitiei acestor afectiuni pentru prima data in timpul utilizarii de CHC, utilizarea medicamentului trebuie intrerupta imediat.

• Prezenta sau riscul de tromboembolism venos (TEV;

Tromboembolism venos TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau in antecedente (de exemplu tromboza venoasa profunda [TVP] sau embolie pulmonara [EP]);

Predispozitie cunoscuta ereditara sau dobandita, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistenta la PCA (inclusiv Factor V Leiden), deficitul de antitrombina-III, deficitul de proteina C, deficitul de proteina S;

Interventie chirurgicala majora cu imobilizare prelungita (vezi pct. 4.4);

Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4).

• Prezenta sau riscul de tromboembolism arterial;

Tromboembolismul arterial tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau afectine prodromala (de exemplu, angina pectorala);

Boala cerebrovasculara accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau afectine prodromala (de exemplu atac ischemic tranzitoriu, AIT);

Predispozitie cunoscuta ereditara sau dobandita pentru tromboembolism arterial cum sunt hiperhomocisteinemia si anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anti-cardiolipina, anticoagulant lupic);

Antecedente de migrena cu simptome neurologice focale;

Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezentei unui factor de risc semnificativ cum ar fi:

diabetul zaharat cu simptome vasculare;

hipertensiune arteriala severa;

dislipoproteinemie severa.

• Pancreatita sau antecedente de pancreatita, daca se asociaza cu hipertrigliceridemie severa;
• Prezenta sau antecedent de boala hepatica severa, atata timp cat valorile functiei hepatice nu au revenit la normal;
• Prezenta sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne);
• Afectiuni maligne cunoscute sau suspectate ca ar fi influentate de hormoni sexuali (de ex. ale organelor genitale sau ale sanilor);
• Hiperplazie endometriala;
• Sangerare vaginala de etiologie neprecizata;
• Sarcina cunoscuta sau suspectata.;
• Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari

Daca sunt prezenti oricare dintre factorii de risc sau afectiunile de mai jos trebuie discutat cu femeia respectiva daca este adecvata administrarea Marvelon 21.

In eventualitatea agravarii sau a aparitiei pentru prima data a oricareia dintre aceste afectiuni sau oricaruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfatuita sa contacteze medicul pentru a se stabili daca trebuie oprita utilizarea Marvelon 21.

Tulburari circulatorii

Risc de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricarui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determina cresterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situatiile in care nu se administreaza niciun astfel de contraceptiv. Medicamentele care contin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scazut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Marvelon 21 pot prezenta un nivel de risc de pana la doua ori mai mare decat acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament, decat unul dintre cele cu cel mai scazut risc de TEV trebuie luata numai dupa o discutie purtata cu femeia respectiva, pentru a se asigura faptul ca aceasta intelege riscul de TEV asociat cu utilizarea Marvelon 21, modul in care factorii sai de risc curenti influenteaza acest risc si ca riscul sau de TEV este cel mai crescut in primul an de utilizare pentru prima data. De asemenea, exista dovezi ca riscul este crescut atunci cand administrarea CHC este reinitiata dupa o pauza de utilizare de 4 saptamani sau mai mult.

Dintre femeile care nu utilizeaza un CHC si nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va aparea TEV in decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, in functie de factorii sai de risc coexistenti (vezi mai jos).

Se estimeaza1 ca din 10000 femei care utilizeaza un CHC care contine desogestrel, la un numar cuprins intre 9 si 12 femei va aparea TEV in decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62 femei dintre cele care utilizeaza un CHC care contine levonorgestrel.

In ambele cazuri, numarul de aparitii a TEV in decursul unui an este mai mic decat numarul preconizat la femei in timpul sarcinii sau in perioada post-partum.

In 1-2% din cazuri TEV poate fi letal.

1 Aceste incidente au fost estimate din totalitatea datelor de studii epidemiologice, utilizand nivelurile de risc relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care contine levonorgestrel.

2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care contin levonorgestrel comparativ cu riscul in cazul neutilizarii, de 2,3-3,6

Numar de evenimente de TEV la 10000 femei in decurs de un an
CHC care contin levonorgestrel (5- 7 evenimente)

CHC care contine desogestrel (9- 12 evenimente)

Persoane care nu utilizeaza CHC (2 evenimente)

Numar de evenimente de TEV
Extrem de rar s-a raportat aparitia trombozei la nivelul altor vase de sange, de exemplu venele si arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.

Factori de risc de TEV

Riscul de complicatii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creste substantial la o femeie cu factori de risc suplimentari, in special daca exista factori de risc multipli (vezi tabelul).

Marvelon 21 este contraindicat daca o femeie prezinta factori de risc multipli care determina prezenta unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Daca o femeie prezinta mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali sa fie mai mica decat cresterea riscului - in acest caz, trebuie luat in considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Daca se considera ca riscurile depasesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEV

Nu exista un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase si al tromboflebitei superficiale in ceea ce priveste debutul sau progresia trombozei venoase.

Trebuie luat in considerare riscul crescut de tromboembolism in timpul sarcinii si in special in perioada puerperala de 6 saptamani (pentru informatii privind Sarcina si alaptarea vezi pct. 4.6).

Simptomele TEV (tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara)

In eventualitatea aparitiei simptomelor, femeile trebuie sfatuite sa solicite asistenta medicala imediata si sa informeze profesionistul din domeniul sanatatii ca iau un CHC.

Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:

• umflare unilaterala a membrului inferior si/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior;
• durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil sa fie resimtita numai in ortostatism sau in timpul mersului;
• senzatie crescuta de caldura la nivelul membrului inferior afectat;
• inrosirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.
• Simptomele de embolie pulmonara (EP) pot include:
• debut brusc al senzatiei de lipsa de aer sau al unei respiratii rapide;
• tuse brusca, care poate fi insotita de hemoptizie;
• durere toracica ascutita;
• vertij sau ameteala severe;
• ritm cardiac rapid sau neregulat.

Unele dintre aceste simptome (de exemplu, senzatia de lipsa de aer, tusea) sunt nespecifice si pot fi interpretate gresit ca apartinand unor evenimente mai frecvente sau mai putin severe (de exemplu, infectii de tract respirator).

Alte semne de ocluzie vasculara pot include: durere brusca, umflare si decolorare usoara spre albastru a unei extremitati.

Daca ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia, de la incetosarea nedureroasa a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate aparea aproape imediat.

Risc de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidentiat, de asemenea, asocierea utilizarii CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.

Factori de risc de TEA

Riscul de complicatii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creste la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Marvelon 21 este contraindicat daca o femeie prezinta un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determina prezenta unui risc crescut de tromboza arteriala pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Daca o femeie prezinta mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali sa fie mai mica decat cresterea riscului - in

acest caz, trebuie luat in considerare riscul total pentru aceasta. Daca se considera ca riscurile depasesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEA

Simptome de TEA

In eventualitatea aparitiei de simptome, femeile trebuie sfatuite sa solicite asistenta medicala imediata si sa informeze profesionistul din domeniul sanatatii ca iau un CHC.

Simptomele de accident cerebrovascular pot include:

• amortire sau slabiciune brusca la nivelul fetei, bratului sau piciorului, in special pe o parte a corpului;
• aparitia brusca de probleme la mers, ameteala, pierderea echilibrului sau coordonarii;
• aparitia brusca a confuziei, problemelor de vorbire sau de intelegere;
• aparitia brusca a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
• cefalee brusca, severa sau prelungita, fara cauza cunoscuta;
• pierderea cunostintei sau lesin, cu sau fara convulsii.
• Simptomele temporare sugereaza ca evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT). Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
• durere, disconfort, presiune, greutate, senzatie de constrictie sau de plenitudine la nivelul toracelui, bratului sau sub stern;
• senzatie de disconfort care radiaza spre spate, maxilar, gat, brat, stomac;
• senzatie de suprasatietate, indigestie sau sufocare;
• transpiratie, greata, varsaturi sau ameteala;
• slabiciune extrema, anxietate sau lipsa de aer;
• ritm cardiac rapid sau neregulat.

Tumori

Studiile epidemiologice evidentiaza faptul ca utilizarea pe termen lung de contraceptive orale reprezinta un factor de risc pentru dezvoltarea cancerului de col uterin la femeile infectate cu papilomavirus uman (HPV). Cu toate acestea, exista inca incertitudini privind masura in care aceasta descoperire este influentata de efecte parazite (de exemplu diferentele in ceea ce priveste numarul de parteneri sexuali sau utilizarea curenta de metode contraceptive de bariera).

O meta-analiza a 54 de studii epidemiologice a aratat ca exista un risc relativ crescut (RR=1,24) de a fi diagnosticata cu cancer de san, la femeile care utilizeaza curent COC. Riscul suplimentar scade treptat, in decursul urmatorilor 10 ani dupa incetarea utilizarii de COC. Deoarece cancerul de san este rar la femeile sub 40 de ani, numarul in plus de diagnosticari de cancer de san la utilizatoarele de COC in prezent sau trecut este mic in comparatie cu riscul global de cancer de san. Aceste studii nu furnizeaza dovada cauzala. Modelul observat de risc crescut se poate datora unui diagnostic mai precoce al cancerului de san la utilizatoarele de COC, efectelor biologice ale COC sau unei combinatii a celor doua. Cancerele de san diagnosticate la femeile care au utilizat vreodata COC tind sa fie in stadii mai putin avansate clinic decat cancerele de san diagnosticate la femeile care nu au utilizat niciodata COC.

In cazuri rare, s-au raportat tumori hepatice benigne si in cazuri mult mai rare, tumori hepatice maligne, la utilizatoarele de CHC. In cazuri izolate, aceste tumori au condus la hemoragii intra- abdominale care au pus viata in pericol. O tumora hepatica trebuie luata in considerare in cadrul diagnosticului diferential, in cazul aparitiei unei dureri severe de etaj abdominal superior, unei hepatomegalii sau semnelor de hemoragie intra-abdominala la o femeie care ia CHC.

Alte afectiuni

Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu antecedente familiale de hipertrigliceridemie, pot prezenta un risc crescut de pancreatita cand folosesc CHC.

Desi s-au raportat cresteri mici ale tensiunii arteriale la multe dintre femeile care iau CHC, cresterile relevante clinic sunt rare. Nu s-a stabilit o legatura intre utilizarea de CHC si hipertensiunea arteriala clinica. Cu toate acestea, daca in timpul utilizarii CHC apare o hipertensiune arteriala semnificativa clinic sustinuta, este prudent ca medicul sa intrerupa utilizarea de CHC si sa trateze hipertensiunea. Cand se considera adecvata, utilizarea de CHC poate fi reluata daca au fost atinse valori normotensive cu tratamentul antihipertensiv.

Urmatoarele afectiuni au fost raportate ca apar sau se agraveaza atat in cazul sarcinii cat si al utilizarii de CHC, dar dovada asocierii cu utilizarea de CHC este neconcludenta: icter si/sau prurit legat de colestaza; formarea de calculi biliari; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes gestational; pierdere a auzului legata de otoscleroza; angioedem (ereditar).

Tulburarile acute sau cronice ale functiei hepatice pot necesita intreruperea utilizarii de CHC pana la revenirea la normal a markerilor functiei hepatice. Recurenta icterului colestatic aparut prima data in timpul sarcinii sau a utilizarii anterioare de hormoni steroizi sexuali necesita intreruperea utilizarii de CHC.

Desi CHC pot avea un efect asupra rezistentei periferice la insulina si tolerantei la glucoza, nu exista nicio dovada pentru necesitatea de a modifica regimul terapeutic la femeile cu diabet care utilizeaza CHC. Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atentie, in timpul administrarii de CHC.

Boala Crohn si recto-colita ulcerohemoragica s-au asociat cu utilizarea de CHC.

Ocazional poate apare cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de cloasma gravidica. Femeile cu tendinta la cloasma trebuie sa evite expunerea la soare sau la razele ultraviolete, in timp ce iau CHC.

Marvelon 21 contine < 80 mg lactoza per comprimat. Pacientii cu tulburari ereditare rare de tip intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie glucoza-galactoza, care urmeaza o dieta fara lactoza trebuie sa ia in considerare aceasta cantitate.

Cand se ofera consiliere privind alegerea metodei(elor) contraceptive, toate informatiile de mai sus trebuie luate in calcul.

Consultatie/Examinare medicala

Inainte de initierea sau reinstituirea utilizarii Marvelon 21, trebuie efectuata o anamneza completa (incluzand antecedentele heredocolaterale) si trebuie exclusa prezenta unei sarcini. Trebuie masurata tensiunea arteriala si trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicatii (vezi pct. 4.3) si atentionari (vezi pct. 4.4). Este important sa se atraga atentia femeii asupra informatiilor despre tromboza venoasa sau arteriala, inclusiv riscul Marvelon 21 comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV si TEA, factorii de risc cunoscuti si ce trebuie sa faca in eventualitatea suspectarii unei tromboze.

De asemenea, femeia trebuie instruita sa citeasca cu atentie prospectul si sa respecte recomandarile furnizate. Frecventa si natura examinarilor trebuie sa se bazeze pe recomandarile din ghidurile terapeutice in vigoare si sa fie adaptate pentru fiecare femeie in parte.

Femeile trebuie informate ca medicamentele contraceptive hormonale nu ofera protectie impotriva infectiei cu HIV (SIDA) si a altor boli cu transmitere sexuala.

Reducerea eficacitatii

Eficacitatea Marvelon 21 poate fi redusa in cazul de exemplu al omiterii de comprimate (vezi pct. 4.2), tulburarilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.2) sau medicatiilor concomitente care scad concentratiile plasmatice de etinilestradiol si/sau etonogestrel, metabolitul activ al desogestrelului (vezi pct. 4.5).

Preparatele din plante medicinale care contin sunatoare (Hypericum perforatum) nu trebuie utilizate in timpul utilizarii de Marvelon 21, din cauza riscului de scadere a concentratiilor plasmatice si de scadere a efectelor clinice ale Marvelon 21 (vezi pct. 4.5).

Control redus al ciclului menstrual

Ca in cazul tuturor CHC, pot apare sangerari neregulate (pete de sange sau sangerari neregulate), mai ales in timpul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricaror sangerari neregulate este semnificativa doar dupa un interval de adaptare de aproximativ 3 cicluri menstruale.

Daca sangerarile neregulate persista sau apar dupa cicluri menstruale anterior regulate, trebuie luate in considerare cauze nehormonale si sunt indicate metode de diagnostic adecvate pentru excluderea afectiunilor maligne sau sarcinii. Acestea pot include chiuretajul.

La unele femei, sangerarea de intrerupere poate sa nu apara in timpul intervalului fara comprimate. Daca CHC a fost luat conform recomandarilor descrise la pct. 4.2, este putin probabil ca femeia sa fie gravida. Cu toate acestea, daca CHC nu a fost luat conform acestor recomandari inainte de prima sangerare de intrerupere absenta sau daca nu se produc doua sangerari de intrerupere la rand, trebuie exclus diagnosticul de sarcina, inainte de a continua utilizarea de CHC.

Interactiuni

Nota: Pentru a identifica interactiunile potentiale, trebuie consultate informatiile privind prescrierea medicamentelor administrate concomitent.

Efectele altor medicamente asupra Marvelon 21

Interactiuni pot aparea cu medicamente sau produse pe baza de plante medicinale care induc enzimele microzomale, in mod specific enzimele citocromului P450 (CYP), fapt ce poate duce la cresterea clearance-ului hormonilor sexuali si poate determina sangerari intermenstruale si/sau esec contraceptiv.

Gestionarea

Inductia enzimatica poate fi observata deja dupa cateva zile de tratament. Inductia enzimatica maxima este vizibila, in general, in decurs de cateva saptamani. Dupa intreruperea tratamentului medicamentos, inductia enzimatica poate fi mentinuta timp de aproximativ 4 saptamani.

Tratamentul pe termen scurt

Femeile aflate in tratament cu medicamente inductoare enzimatice sau preparate pe baza de plante trebuie sa utilizeze temporar o metoda contraceptiva de tip bariera sau alta metoda de contraceptie in plus fata de Marvelon 21. Metoda contraceptiva de tip bariera trebuie utilizata pe toata durata administrarii tratamentului medicamentos concomitent si timp de 28 zile dupa intreruperea acestuia.

Tratamentul pe termen lung

La femeile aflate in tratament pe termen lung cu substante active inductoare enzimatice, se recomanda utilizarea unei alte metode contraceptive non-hormonale, eficace, neafectata de medicamente inductoare enzimatice.

Urmatoarele interactiuni au fost raportate in literatura de specialitate.

Substante care cresc clearance-ul Marvelon 21 (inductoare enzimatice)

Fenitoina, fenobarbital, primidona, bosentan, carbamazepina, rifampicina, unii inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) si inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaza (cum sunt efavirenz, nevirapina) si posibil, de asemenea, oxcarbazepina, topiramat, rifabutin, felbamat, griseofulvina si produse pe baza de plante medicinale care contin sunatoare.

Substante cu efecte variabile asupra clearance-ului Marvelon 21

In cazul administrarii concomitente cu contraceptive hormonale, numeroase combinatii ale inhibitorilor proteazei HIV (de exemplu nelfinavir) si inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (de exemplu nevirapina) si/sau combinatii cu medicamente antivirale impotriva virusului hepatitic C (VHC) (de exemplu boceprevir, telaprevir) pot creste sau scadea concentratiile plasmatice ale progestativelor, inclusiv etonogestrel sau ale estrogenului. Efectul net al acestor modificari poate fi, in unele cazuri, relevant din punct de vedere clinic.

Prin urmare, trebuie consultate informatiile de prescriere ale medicatiei concomitente HIV/VHC pentru a identifica potentiale interactiuni si orice recomandari aferente. In cazul oricarui dubiu, o metoda contraceptiva suplimentara de bariera trebuie utilizata de catre femei care urmeaza tratament cu inhibitori ai proteazei sau inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaza.

Substante care scad clearance-ul Marvelon 21 (inhibitori enzimatici)

Relevanta clinica a potentialelor interactiuni cu inhibitori enzimatici ramane necunoscuta. Administrarea concomitenta de inhibitori CYP3A4 puternici (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicina) sau moderati (de exemplu fluconazol, diltiazem, eritromicina) poate creste concentratiile serice de estrogeni sau progestative, inclusiv etonogestrel.

S-a demonstrat ca etoricoxib administrat in doze de 60 pana la 120 mg/zi poate creste concentratiile plasmatice de etinilestradiol de 1,4, respectiv 1,6 ori, cand este administrat concomitent cu un contraceptiv hormonal combinat ce contine 0,035 mg etinilestradiol.

Efectele Marvelon 21 asupra altor medicamente

Contraceptivele hormonale COC pot influenta metabolizarea altor medicamente. Prin urmare, concentratiile plasmatice si tisulare pot fie creste (de exemplu ciclosporina), fie scadea (de exemplu lamotrigina).

Datele clinice sugereaza ca etinilestradiolul inhiba clearance-ul substraturilor CYP1A2 care conduc la o crestere slaba (de exemplu teofilina) sau moderata (de exemplu tizanidina) a concentratiilor plasmatice.

Analize de laborator

Utilizarea de steroizi cu actiune contraceptiva poate influenta rezultatele anumitor analize de laborator, inclusiv parametrii biochimici ai functiilor hepatice, tiroidiene, suprarenaliene si renale, concentratiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu globulina de legare a corticosteroizilor si

fractiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului carbohidratilor si parametrii coagularii si fibrinolizei. Modificarile se situeaza in general in intervalul de valori normale.

Sarcina

Marvelon 21 nu este indicat in timpul sarcinii. Daca apare o sarcina in timpul tratamentului cu Marvelon 21 trebuie intrerupta utilizarea ulterioara. Cu toate acestea, majoritatea studiilor epidemiologice au evidentiat faptul ca nu s-a inregistrat nici risc crescut de malformatii congenitale la copii nascuti din femei care au utilizat CHC inainte de sarcina, nici efecte teratogene in cazul in care CHC s-au administrat, din greseala in primele stadii ale sarcinii.

Riscul crescut de TEV trebuie luat in considerare la reinceperea utilizarii Marvelon 21 in perioada post partum (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Alaptarea

Alaptarea poate fi influentata de CHC, deoarece acestea pot reduce cantitatea si pot modifica compozitia laptelui. De aceea, utilizarea de CHC nu este in general recomandata pana la intarcarea completa. Se pot secreta in lapte cantitati mici de steroizi cu actiune contraceptiva si/sau metaboliti ai acestora, dar nu exista nici o dovada ca acest lucru ar influenta negativ sanatatea copilului.

Condus auto

Marvelon 21 nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Descrierea reactiilor adverse selectate

S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice si tromboembolice arteriale si venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboza venoasa si embolie pulmonara la femeile care utilizeaza CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.

Alte reactii adverse au fost raportate la femeile care utilizeaza CHC: acestea sunt discutate in detaliu in pct 4.4.

Ca in cazul tuturor CHC, modificarile sangerarilor vaginale pot sa apara, in special in primele luni de utilizare. Acestea pot include modificari ale frecventei (absente, mai putin frecvente, mai frecvente sau continue), intensitatii (redusa sau crescuta) sau duratei sangerarilor.

Reactiile adverse posibil legate de utilizarea medicamentului, care au fost raportate la utilizatoarele de Marvelon 21 sau la utilizatoarele de CHC in general, sunt prezentate in tabelul de mai jos 1. Toate RA sunt enumerate pe clase de sisteme si organe si de frecventa; frecvente (mai mult sau egal cu 1/100), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100) si rare (mai putin de 1/1000).

1 A fost prezentat cel mai adecvat termen MedDRA pentru a descrie o anumita reactie adversa. Sinonimele sau afectiunile inrudite nu sunt prezentate, dar trebuie luate, deasemenea in considerare.

Interactiuni

Sangerarile intermenstruale si/sau esecul contraceptiv pot rezulta din interactiunile altor medicamente (inductoare enzimatice) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj

Nu s-au raportat reactii adverse grave ca urmare a supradozajului.

Simptomele care pot apare in acest caz sunt: greata, varsaturi si, la fete tinere, sangerare vaginala usoara. Nu exista antidoturi, si tratamentul trebuie sa fie simptomatic.

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Progestative si estrogeni in combinatii fixe, codul ATC: G03AA09.

Efectul contraceptiv al CHC se bazeaza pe interactiunea dintre diversi factori, cei mai importanti fiind considerati inhibarea ovulatiei si modificarile secretiei cervicale. Pe langa prevenirea unei sarcini, CHC are cateva proprietati pozitive care pot fi utile, alaturi de cele negative (vezi Atentionari si precautii speciale pentru utilizare, Reactii adverse), pentru luarea deciziei privind metoda contraceptiva utilizata. Ciclul este mai regulat si menstruatia este deseori mai putin dureroasa si sangerarea mai putin abundenta. Aceasta din urma poate duce la o scadere a incidentei deficitului de fier. Pe langa aceasta, in cazul CHC cu doze mari (50 μg de etinilestradiol) exista dovada unei reduceri a riscului de tumori fibrochistice ale sanilor, de chisturi ovariene, de boala inflamatorie pelvina, de sarcina ectopica si de cancer ovarian si de endometru. Daca acest lucru este valabil si in cazul CHC cu doze mai mici ramane sa fie confirmat.

Copii si adolescenti

Nu sunt date clinice disponibile referitoare la eficacitate si siguranta la adolescente cu varsta sub 18 ani.

Proprietati farmacocinetice

Desogestrel

Absorbtie

Desogestrelul administrat pe cale orala se absoarbe rapid si complet si este convertit in etonogestrel. Concentratiile plasmatice maxime sunt obtinute la aproximativ 1,5 ore dupa ingestia unica.

Biodisponibilitatea este cuprinsa intre 62-81%.

Distributie

Etonogestrelul se leaga de albumina plasmatica si de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHGB). Doar 2-4% din concentratiile plasmatice totale ale medicamentului sunt prezente sub forma de steroid liber, 40-70% fiind legate in mod specific de SHBG. Cresterea SHBG indusa de etinilestradiol, influenteaza distributia pe proteinele plasmatice, producand o crestere a fractiunii legate de SHBG si o scadere a fractiunii legate de albumina. Volumul aparent de distributie al desogestrelului este de 1,5 l/kg.

Metabolizare

Etonogestrelul se metabolizeaza complet pe caile cunoscute de metabolizare ale steroizilor. Rata de clearance metabolic din ser este de aproximativ 2 ml/min/kg. Nu s-au identificat interactiuni cu etinilestradiolul in cazul utilizarii concomitente a acestuia.

In vitro, etinilestradiol este un inhibitor reversibil al CYP2C19, CYP1A1 si CYP1A2 si, de asemenea, pe baza mecanismului de actiune este un inhibitor al CYP3A4/5, CYP2C8 si CYP2J2.

Eliminare

Concentratiile plasmatice de etonogestrel scad in doua faze. Faza de eliminare terminala se caracterizeaza printr-un timp de injumatatire de aproximativ 30 de ore. Desogestrelul si metabolitii sai se secreta in raport urinar/biliar de aproximativ 6:4.

Concentratiile plasmatice la starea la echilibru

Farmacocinetica etonogestrelului este influentata de concentratiile SHBG, care sunt crescute de trei ori de catre etinilestradiol. Dupa ingestia zilnica, concentratiile plasmatice ale medicamentului cresc de aproximativ doua-trei ori, atingand starea de echilibru in timpul celei de-a doua jumatati a ciclului de tratament.

Etinilestradiol
Absorbtie

Etinilestradiolul administrat pe cale orala se absoarbe rapid si complet. Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse dupa 1-2 ore. Biodisponibilitatea absoluta, ca urmare a conjugarii presistemice si metabolizarii de prim pasaj este de aproximativ 60%.

Distributie

Etinilestradiolul este legat intens dar nespecific de albumina plasmatica (aproximativ 98,5%) si induce o crestere a concentratiilor serice de SHBG. S-a determinat un volum aparent de distributie de aproximativ 5 l/kg.

Metabolizare

Etinilestradiolul este conjugat presistemic, atat la nivelul mucoasei intestinului subtire cat si la nivel hepatic. Etinilestradiolul este metabolizat in principal prin hidroxilare aromatica, dar se produce o varietate larga de metaboliti hidroxilati si metilati, iar acestia sunt prezenti sub forma de metaboliti liberi si de conjugati cu glucoronid si cu sulfat. Rata clearance-ului metabolic este de aproximativ 5 ml/min/kg.

In vitro, etinilestradiol este un inhibitor reversibil al CYP2C19, CYP1A1 si CYP1A2 si, de asemenea, pe baza mecanismului de actiune este un inhibitor al CYP3A4/5, CYP2C8 si CYP2J2.

Eliminare

Concentratiile plasmatice de etinilestradiol scad in doua faze de eliminare, faza de eliminare terminala fiind caracterizata de un timp de injumatatire de aproximativ 24 de ore. Nu se excreta medicament nemodificat; metabolitii etinilestradiolului se secreta intr-un raport urinar/biliar de 4:6. Timpul de injumatatire al excretiei de metaboliti este de aproximativ 1 zi.

Concentratiile plasmatice la starea la echilibru

Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse dupa 3-4 zile, cand concentratiile plasmatice ale medicamentului sunt cu 30-40% mai mari comparativ cu o doza unica.

Date preclinice de siguranta

Datele preclinice de siguranta nu releva niciun risc special la om in cazul utilizarii CHC conform recomandarilor. Acest lucru se bazeaza pe studiile farmacologice conventionale privind evaluarea toxicitatii dupa doze repetate, genotoxicitatii, potentialului carcinogenetic si, toxicitatii asupra functiei de reproducere. Cu toate acestea, nu trebuie uitat faptul ca steroizii sexuali pot determina cresterea unor tesuturi sau tumori hormono-dependente.