Indicatii
Hipercolesterolemie
Medostatin (lovastatina) este indicat pentru reducerea concetratiilor crescute de colesterol total si LDL- colesterol la pacientii cu hipercolesterolemie primara (tipurile IIa si IIb) si cu hiperlipidemie mixta, atunci cand raspunsul la dieta hipolipemianta (in grasimi saturate) si colesterol si la alte tratamente nonfarmacologice nu a determinat scaderea concentratiilor de colesterol.
Eficacitatea terapeutica a lovastatinei la pacientii cu hiperlipoproteinemie tip III sau la pacientii cu concentratii crescute ale colesterolului total datorate concentratiilor mari ale lipoproteinelor cu densitate intermediara (IDL) nu a fost studiata.
Este, de asemenea, indicat la pacientii adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, ca un adjuvant al dietei pentru reducerea nivelurilor colesterolului total, al colesterolului LDL si al apolipoproteinei B.
Prevenirea bolilor cardiovasculare
Medostatin este indicat in reducerea mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare la pacientii cu si fara boala cardiovasculara aterosclerotica manifesta, dar cu concentratii crescute ale colesterolului, ca parte a strategiei tratamentului de scadere a valorilor colesterolului total si al LDL-colesterolului pana la valorile normale.
Dozaj
Doze Adulti
Doza initiala recomandata este de 20 mg o data pe zi administrata in timpul mesei de seara. La pacientii cu valori foarte ridicate ale colesterolului (mai mult de 300 mg/dl sub dieta) doza initiala poate fi 40 mg/zi. Doza recomandata este cuprinsa intre 10-80 mg/zi in doze unice sau fractionate. Doza zilnica maxima recomandata este 80 mg. Doza trebuie individualizata in functie de raspunsul pacientilor. Ajustarea dozei trebuie facuta la intervale de 4 saptamani sau mai mult.
La pacientii carora li se administreaza imunosupresoare concomitent cu lovastatina doza maxima zilnica administrata este 20 mg.
In timpul terapiei cu Medostatin concentratia plasmatica a colesterolului trebuie monitorizata periodic.
Se poate lua in considerare posibilitatea reducerii dozelor de lovastatina daca nivelul colesterolului scade sub concentratia dorita.
Terapie combinata: Date recente sugereaza ca efectele lovastatinei de scadere a colesterolului si a substantei care creste excretia acidului biliar, colestiramina, sunt complementare si doza de Medostatin nu trebuie sa depaseasca 20 mg/zi.
La pacientii carora li se administreaza amiodarona sau verapamil concomitent cu Medostatin, doza nu trebuie sa depaseasca 40 mg/zi.
Insuficienta renala: La pacientii cu insuficienta renala moderata nu este necesara ajustarea dozelor, deoarece eliminarea renala a lovastatinei este mica. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/min) cresterile dozei peste 20 mg/zi trebuie luate in considerare cu atentie.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea lovastatinei la copii nu a stabilite.
Datele disponibile in prezent sunt descrise la punctele 4.8 si 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la lovastatina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Boala hepatica activa sau concentratii persistent crescute ale transaminazelor serice, inexplicabile Sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6)
Administrare concomitenta a inhibitorilor CYP3A4 (de ex. itraconazol. ketoconazol, inhibitori de proteaza a HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina si nefazodona) (vezi pct 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune).
Atentionari
Generale:
Inainte de initierea tratamentului cu Medostatin se recomanda controlul hipercolesterolemiei prin dieta, exercitii fizice, scadere in greutate la pacientii cu obezitate, tratarea afectiuniler asociate (diabet zaharat, hipotiroidism etc.).
Miopatie/Rabdomioliza
Lovastatina, ca si a alti inhibitori de HMG-CoA reductaza, cauzeaza uneori miopatie, care se manifesta cu durere, sensibilitate sau slabiciune musculara, cu valori ale creatin kinazei (CK) de mai mult de 10 x limita superioara a valorii normale. Miopatie, se poate prezenta sub forma de rabdomioliza, cu sau fara insuficienta renala acuta secundara mioglobinuriei rareori fatala. Riscul miopatie creste cu cresterea nivelelor plasmatice ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza.
Ca si in cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductaza, riscul de miopatie / rabdomioliza este proportional cu cresterea dozelor.
Intr-un studiu clinic (EXCEL), in care pacientii au fost atent selectati si monitorizati fiind excluse si medicamentele care interactioneaza cu lovastatina, a existat un caz de miopatie printre cei 4933 pacienti randomizati sa primeasca 20-40 mg lovastatina pe zi, timp de 48 saptamani si 4 pacienti dintre cei 1649 randomizati sa primeasca 80 mg de lovastatina pe zi.
La inceputul tratamentului sau la cresterea dozei, pacientii ar trebui sa fie avertizati in legatura cu riscul de aparitie al miopatiei si informati ca trebuie sa isi informeze fara intarziere medicul de debutul inexplicabil de dureri musculare, tensiune sau slabiciune musculara.
O atentie deosebita trebuie sa fie acordata pacientilor cu factori predispozanti pentru aparitia de rabdomioliza. Pentru a stabili o valoare initiala de referinta, inainte de a incepe tratamentul trebuie sa determine nivelul de CK in urmatoarele situatii:
- varstnici (varstamai mare de 70 ani)
- Insuficienta renala
- hipotiroidism necontrolat
- antecedente personale sau familiale de tulburari musculare ereditare
- Antecedente de toxicitate musculara dupa utilizarea de statine sau o fibrati
- alcoolism.
In aceste conditii, ar trebui sa fie evaluat riscul in raport cu beneficiul tratamentului, si se recomanda monitorizare clinica atenta. In cazurile in care pacientul a avut antecedente de toxicitate musculara in timpul tratamentului cu alte statine sau fibrati, se incepe cu prudenta tratamentul cu un alt membru al clasei si nu se va incepe tratamentul daca nivelurile de CK sunt crescute (de 5 ori limita superioara a valorilor normale).
Daca pacientul prezinta dureri, crampe sau slabiciune musculare in timp ce primesc tratamentul cu o statina, trebuie determinat nivelul CK. Daca se constata ca aceste concentratii, in absenta unor exercitii fizice, sunt semnificativ crescute de 5 ori limita superioara a valorii normale), tratamentul va fi oprit. Daca simptomele sunt severe si produc disconfort zilnic, chiar daca concentratiile de CK sunt mai mici decat 5 ori limita normala, oprirea tratamentului ar trebui sa fie luata in considerare la acesti pacienti. In cazurile in care simptomele dispar si CK revine la nivelurile normale, puteti incepe din nou tratamentul cu lovastatina sau cu o alta statina la doze mai mici si sub atenta supraveghere medicala. Tratamentul cu lovastatina ar trebui sa fie oprit pentru cateva zile inainte de o interventie chirurgicala sau de un eveniment medical major.
Riscul de miopatie si rabdomioliza este crescut semnificativ in cazul utilizarii lovastatinei impreuna cu inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu itraconazolul, ketaconazolul, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitorii de proteaza HIV, nefazodonul) precum si cu gemfibrozil, ciclosporina si danazolul. Riscul de miopatie si rabdomioliza creste asemenea cu utilizarea concomitenta de alti fibrati, doze hipolipemiante (≥1g/zi) de niacin si amiodarona sau verapamil. Doza de lovastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi la pacientii care primesc medicatie concomitenta cu ciclosporina, danazol, gemfibrozil, sau doze hipolipemiante (mai mult de 1 g/zi) de niacin. Evitati utilizarea combinata a lovastatinei cu gemfibrozil, cu exceptia cazului in care beneficiul este superior riscului de administrare. Pentru a beneficia de avantajele combinatiei de 20 mg lovastatina cu alte fibrati, niacin, ciclosporina sau danazol riscurile potentiale trebuie sa fie atent evaluate. Evitati utilizarea combinata a lovastatinei, la doze mai mari de 40 mg pe zi, cu amiodarona sau verapamil.
Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI) in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic printr-o slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine.
Efecte hepatice
In studiile clinice initiale putini pacienti au prezentat cresteri marcate ale transaminazelor (mai mult de 3 ori limita superioara a valorilor normale) ; de obicei acestea apar la 3-12 luni dupa inceperea tratamentului cu lovastatina, dar fara simptome de icter sau alte semne sau simptome
In studiul EXCEL efectuat pe 8245 de pacienti timp de peste 48 saptamani, frecventa cresterilkor marcate ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor (mai mult de 3 ori limita superioara a valorilor normale), dupa determinari succesive a fost de 0,1%, comparativ cu placebo, 0,1% cu 20 mg lovastatina pe zi, 0,9% cu 40 mg lovastatina pe zi, si 1,5% cu 80 mg lovastatina pe zi. Se recomanda ca testele functionale hepatice sa fie efectuate la toti pacientii inainte de a folosi 40 mg de lovastatina pe zi sau mai mult sau atunci cand este indicat din punct de vedere clinic. Daca a valorile transaminazelor depasesc de trei ori limita superioara a valorilor normale, trebuie evaluat riscul potential de a continua tratamentul cu lovastatina, comparativ cu beneficiile asteptate. Daca aceste cresteri sunt persistente sau progresive, medicamentul ar trebui intrerupt.
Acest medicament trebuie sa fie utilizat cu precautie la pacientii care consuma cantitati mari de alcool si / sau au antecedente de boli hepatice. Boli hepatice active sau cresteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice sunt o contraindicatie pentru utilizarea de lovastatina.
Efecte oculare
In absenta unui tratament, este de asteptat ca frecventa opacifierii cristalinului sa creasca in timp, ca rezultat al imbatranirii. Date din studiile clinice pe termen lung nu indica nici un efect advers al lovastatinei asupra lentilelor ochiului.
Hipercolesterolemia familiala homozigota
La pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, lovastatina a fost mai putin eficienta, posibil din cauza absentei receptorilor pentru LDL-colesterol la acesti pacienti.
Hipertrigliceridemia
Lovastatina are doar efecte moderate de scadere a nivelelor trigliceridelor si nu este indicata atunci cand hipertrigliceridemia este anomalia de baza )de exemplu in hiperlipidemiile de tip I, IV si V).
Boala pulmonara interstitiala
Pentru unele statine s-au raportat cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, in special in tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.8.). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductiva si alterarea starii generale (fatigabilitate, scaderea ponderala si febra). Daca se suspecteaza aparitia bolii pulmonare interstitiale, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.
Copii si adolescenti
In studiile controlate limitate (vezi pct 4.8 si 5.1), nu a existat nici un efect detectabil asupra cresterii sau maturizarii sexuale la baieti adolescenti sau pe durata ciclului menstrual la fete.
Adolescentele ar trebui sa fie consiliate cu privire la metodele contraceptive adecvate in timpul tratamentului cu lovastatin (vezi pct 4.3 si 4.6). Efectul lovastatinei nu a fost studiat in mod adecvat la copii la pre- pubertate sau fete pre- menarha, nici la pacientii mai tineri de 10 de ani.
Medostatin contine lactoza: pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficienta de lactaza, Lapp, sau malabsorbtie glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Riscul de miopatie si de rabdomioliza creste cu administrarea concomitenta de lovastatina cu gemfibrozil, fibrati si niacin (acid nicotinic) (mai mult de 1 g / zi). Efectele altor produsi farmaceutici asupra lovastatinului au ca substrat citocromul p4503a4, dar nu au nici un efect inhibitor asupra HMG-CoA reductazei si prin urmare concentratia plasmatica a acestor produsi nu este modificata.
Inhibitorii citocromului P450 3A4 cresc riscul de miopatie si rabdomioliza prin cresterea concentratiei de HMG-CoA reductazei, in plasma in timpul tratamentului cu lovastatina. Acesti inhibitori de citorom P4503A4 sunt reprezentati de : itraconazol, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori de proteaza HIV si nefazodona ; de aceea, asocierea lovastatinei cu aceste medicamente este contraindicata. Daca tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina sau telitromicina este inevitabil din punct de vedere medical, terapia cu lovastatina ar trebui sa fie suspendata. Este necesara prudenta atunci cand lovastatina este combinata ciclosporina si verapamil.
Ciclosporina : Riscul de miopatie / rabdomioliza este crescut in cazul administrarii de ciclosporina in special cu doze mai mari de lovastatina. Prin urmare, doza de lovastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi la pacientii care primesc medicatie concomitenta cu ciclosporina. Desi mecanismul de actiune nu este complet cunoscut a fost demonstrat ca ciclosporina crestea biodisponibilitatea HMG-CoA reductazei, probabil prin inhibarea CYP3A4.
Danazol : Riscul de miopatie / rabdomioliza este crescut in cazul administrarii de doze mai mari lovastatina cu danazol.
Amiodarona si verapamil
Riscul de miopatie si rabdomioliza este crescut atunci cand amiodarona sau verapamil sunt administrate in asociere cu doze mari de inhibitori ai HMG-CoA reductazei Prin urmare, doza de lovastatina nu trebuie sa depaseasca 40 mg pe zi, la pacientii tratati concomitent cu amiodarona sau verapamil.
Acid fusidic
Riscul de miopatie poate creste atunci cand acidul fusidic este utilizat impreuna cu un membru al clasei de inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Pacientii tratati cu acid fusidic si lovastatinai trebuie monitorizati indeaproape.
Suc de grapefruit
Sucul de grapefruit inhiba citocromului P450 3A4. Consumul de cantitati mari de suc de grapefruit (mai mult de un litru pe zi) si lovastatina a determinat o crestere semnificativa a activitatii HMG-CoA reductazei in plasma. De aceea, se recomanda a se evita consumul de suc de grapefruit in timpul tratamentului cu lovastatina.
Anticoagulante orale
Cand este administrata lovastatina impreuna cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombina poate fi crescut la unii pacienti. Inainte de a incepe tratamentul cu lovastatina, este recomandata determinarea timpului de protrombina la pacientii care iau tratament cu anticoagulante, precum si in timpul tratamentului pentru a fi siguri ca nu exista modificari substantiale ale timpului de protrombina. Daca se modifica doza de lovastatina, aceeasi procedura trebuie repetata. Tratamentul cu lovastatina nu se asociaza cu sangerari sau modificari ale timpului de protrombina la pacientii care nu beneficiaza de tratament anticoagulant.
Propranolol
La voluntari, nu s-au identificat interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic dupa administrarea concomitenta de doze unice de lovastatina si propranolol.
Digoxina
La pacientii cu hipercolesterolemie, administrarea concomitenta de digoxina si lovastatina nu a avut efect asupra concentratiei plasmatice a digoxinei.
Alte interactiuni
In studiile clinice, lovastatina a fost administrata impreuna cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), beta-blocante, antagonisti de calciu (cu exceptia verapamilului), diuretice, si antiinflamatorii nesteroidien. medicamente hipoglicemiante (cloropropamida, glipizida, glyburide, insulina) si nu exista dovezi de interactiuni medicamentoase semnificative clinic
Sarcina
Sarcina
Nu a fost stabilita siguranta administrarii lovastatinei la femeile gravide. S-a demonstrat ca lovastatina produce malformatii scheletice la soareci si sobolani la concentratii plasmatice de 40 de ori mai mari decat cele la care este expus omul. Atunci cand medicamentul a fost administrat la soareci si sobolani in doze mici (de 3 - 8 ori mai mari decat dozele uzuale folosite la om) nu au fost observate malformatii ale fatului. Rar, au fost raportate malformatii congenitale ca urmare a administrarii intrauterine de inhibitori de HMG-CoA reductaza. La un copil nascut dintr-o mama care a luat lovastatina si sulfat de dextroamfetamina in timpul primului trimestru de sarcina, au fost raportate: deformare osoasa congenitala severa, fistula traheo- esofagiana si atrezie anala (asociere Vater).
Lovastatina poate fi administrata la femeile in perioada fertila numai cand este putin probabil ca aceste paciente sa ramana gravide si acestea au fost informate despre riscul potential. Daca sarcina apare in timpul tratamentului cu lovastatina, trebuie intrerupta administrarea acesteia si pacienta trebuie informata din nou despre riscul potential asupra fetusului.
Alaptarea
Nu se stie daca lovastatina se excreta in laptele matern la om. Pentru ca exista un potential de reactii adverse grave la sugari, femeile care primesc lovastatina trebuie sa intrerupa alaptarea.
Condus auto
Medostatin nu are nici o influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Lovastatina este, in general, bine tolerata. Reactiile adverse sunt moderate si tranzitorii.
Frecventa urmatoarelor efecte, ce au fost raportate in timpul studiilor clinice si/sau dupa punerea pe piata, sunt ordonate pe baza evaluarii incidentei in 2 studii clinice mari, pe termen lung, EXCEL si AFCAPS/TexCAPS, cu 8245 si, respectiv, 6605 pacienti. Durata studiilor a fost de 5,2 ani (AFCAPS) si, respectiv, 48 saptamani (EXCEL). In studiul AFCAPS/TexCAPS intreruperea tramentului s-a facut doar dupa raportarea de reactii adverse serioase sau reactii adverse provocate de medicament. In plus au fost raportate cresteri ale nivelelor serice ale transaminazelor si CK. Pentru EXCEL, au fost raportate toate reactiile adverse. Daca incidenta reactiilor adverse dupa administrarea lovastatinei au fost mai redusa sau similara fata de placebo si daca s-au raportat efecte adverse spontane, aceste reactii adverse au fost introduse in categoria „ rare”.
La unele statine s-au raportat urmatoarele evenimente adverse:
Tulburari ale somnului, incluzand isomnie si cosmaruri; Amnezie;
Disfunctii sexuale;
Cazuri exceptionale de boala pulmonara intersititiala, in special in tratamentul de lunga durata (vezi pct.4.4).
Reactiile adverse au fost clasificate dupa cum urmeaza: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente(≥ 1/100, si 1/10), Mai putin frecvente(≥ 1/1000, si mai putin de 1/100), Rare (≥ 1/10.000, si mai putin de 1/1000), Foarte rare(mai putin de 1/10,000), si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile.
Tulburari oculare:
Rare: vedere incetosata Tulburari gastro-intestinale:
Frecvente: constipatie, dispepsie
Rare: durere abdominala, diaree, gura uscata, balonare, greata, varsaturi Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
Rare: oboseala Tulburari hepatobiliare:
Rare: icter colestatic, hepatita Tulburari metabolice si de nutritie:
Rare: anorexie
Afectiunile musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
Rare: miopatie, rabdomioliza, mialgii, crampe musculare Tulburari ale sistemului nervos:
Rare: ameteli, disgeuzie, cefalee, parestezii, neuropatie periferica Tulburari psihice:
Rare: insomnie, tulburari mintale, inclusiv anxietate, tulburari ale somnului Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Mai putin frecvente: prurit
Rare: alopecie, eritem multiform, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, eruptii cutanate, urticarie, necroliza epidermica toxica.
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rar s-a raportat un sindrom de hipersensibilitate care a inclus una sau mai multe din urmatoarele manifestari: angioedem, sindrom lupoid, polimialgie, dermatomiozita, vasculita, trombocitopenie, leucopenie, eozinofilie, anemie hemolitica, pozitivitatea a anticorpilor antinucleari (ANA), rata de sedimentare a hematiilor crescuta, artrita, artralgii, urticarie, astenie, fotosensibilitate, febra, eritem, frisoane, stare generala de rau si tuse uscata.
Investigatii diagnostice:
Mai putin frecvente: cresteri ale transaminazelor (mai mare de 3 x ale limitei superioare ale valorilor normale confirmate prin teste repetate)
Rare: alte anomalii ale valorilor testelor functionale hepatice, inclusiv valori crescute ale bilirubinei si fosfatazei alcaline, cresterea nivelului de ser in CK (datoreaza in fractiune de non-cardiace CK
Terapia asociata: atunci cand lovastatina este administrata concomitent cu alte medicamente hipolipemiante (gemfibrozil, probucol etc.) sau medicamente imunosupresoare apare o incidenta crescuta de dezvoltare a miopatiei (vezi pct.4.4).
Urmatoarele reactii adverse au fost asociate cu medicamentele din aceasta clasa. Nu toate efectele enumerate mai jos au fost asociate cu tratamentul cu lovastatina.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Crampe musculare, mialgie, miopatie, rabdomioliza, artralgii. Tulburari ale sistemului nervos:
Disfunctii ale anumitor nervi cranieni (inclusiv alterari ale gustului, afectarea miscarilor oculare, pareza faciala), tremor, ameteala, vertij, pierderea memoriei, parestezie, neuropatie periferica, paralizia nervilor periferici, anxietate, insomnie, depresie.
Tulburari ale sistemului imunitar: rar a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparenta care include una sau mai multe dintre urmatoarele reactii: anafilaxie, angioedem, sindrom lupoid, polimialgie reumatica, vasculita, purpura, trombocitopenie, leucopenie, anemie hemolitica, anticorpi antinucleari, cresterea VSH, eozinofilie, artrita, artralgie, urticarie, astenie, fotosensibilitate, febra, eritem facial, dispnee, necroza epidermica toxica, eritem multiform, inclusiv sindrom Stevens – Johnson.
Tulburari gastro-intestinale
Pancreatita, hepatita, inclusiv hepatita cronica activa, icter colestatic, modificari lipidice in ficat, rar ciroza, necroza hepatica fulminanta si hepatom, anorexie, voma.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Alopecie, prurit. A fost raportata o varietate de modificari ale pielii (de exemplu noduli, decolorare, uscaciunea pielii/membranelor mucoase, modificari ale fanerelor) .
Tulburari ale aparatului genital si sanului:
Ginecomastie, pierderea libidoului, disfunctie erectila. Tulburari oculare
Agravarea cataractei, oftalmoplegie. Investigatii diagnostice
Cresteri ale transaminazei, fosfatazei alcaline, γ - glutamiltranspeptidazei si bilirubinei; anomalii ale functei tiroidiene.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea lovastatinei (10, 20 si 40 mg pe zi ) la 100 de copii de varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani. cu hipercolesterolemie familiala heterozigota au fost evaluate in studii clinice controlate cu o durata de 48 de saptamani, la baieti adolescenti si o durata de 24 saptamani la fete care sunt la cel putin un an dupa menarha. Dozele mai mari de 40 mg nu au fost studiate la aceasta populatie.
Profilul de siguranta al lovastainei obtinut din aceste studii limitate, controlate a fost in general
similar cu cel obtinut pentru adultilor; cu exceptia unei reduceri semnificative statistic a nivelului de LH la adolescente tratate cu lovastatin.
Nu a existat nici un efect detectabil asupra cresterii sau maturizarii sexuale la baietii adolescenti sau pe perioada ciclului menstrual la femei (vezi pct 4.4 si 5.1).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.
Cinci voluntari sanatosi de sex masculin, au primit pana la 200 mg lovastatina, in doza unica, fara sa apara reactii adverse semnificative clinic.
Au fost raportate numai cateva cazuri de supradozare accidentala cu lovastatina. Pacientii nu au prezentat simptome specifice si nu au ramas cu sechele.
Doza maxima ingerata a fost 5-6 g. Nu este cunoscut daca lovastatina si metabolitii sai pot fi eliminati prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hipolipemiante,hipocolesterolemiante si hipertrigliceridemiante, inhibitori ai CoA-REDUCTAZEI, codul ATC: C10AA02
Lovastatina este un hipolipemiant izolat dintr-o tulpina de Aspergillus terreus. Dupa ingestia orala a lovastatinei, o lactona inactiva, aceasta este hidrolizata la forma corespunzatoare β - hidroxiacid. Acesta este metabolitul principal si un inhibitor al 3 – hidroxi – 3 metilglutaril – coenzima A (HMG – CoA) reductaza. Aceasta enzima catalizeaza conversia HMG – CoA la mevalonat, care este o etapa precoce si limitativa in biosinteza colesterolului.
Lovastatina reduce atat valorile concentratiei normale de colesterol, cat si valorile crescute ale concentratiei de LDL-colesterol. LDL -colesterolul este format din VLDL-colesterol si este catabolizat predominant datorita receptorilor LDL cu afinitate mare. Mecanismul reducerii LDL-colesterolului poate implica atat scaderea concentratiilor de VLDL- colesterol, cat si inducerea receptorilor LDL, ceea ce duce la reducerea productiei si/sau cresterea catabolismului LDL-colesterolului. Apolipoproteina B scade, de asemenea, semnificativ in timpul tratamentului cu lovastatina. Deoarece fiecare particula de LDL-colesterol contine o molecula de apolipoproteina B si in alte lipoproteine se gaseste o cantitate mica de apolipoproteina B, aceasta sugereaza puternic ca lovastatina nu determina doar pierderea colesterolului din LDL, ci reduce si concentratia particulelor circulante de LDL.
De asemenea, lovastatina poate produce cresteri de intensitate variabila a HDL-colesterol si reduceri moderate ale VLDL- colesterolului si trigliceridelor plasmatice. Efectele lovastatinei asupra Lp(a), fibrinogenului si a altor markeri biochimici independenti ai riscului de boala coronariana sunt necunoscute.
Copii si adolescenti
Intr-un dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, 132 de baieti, cu varsta cuprinsa intre 10 si17 ani, cu hipercolesterolemia familiala heterozigota (LDL-C 189-500 mg / dl) au fost randomizati pentru administrare de lovastatina (n = 67) sau placebo (n = 65) timp de 48 saptamani.
Doza de lovastatin aministrata o data pe zi, seara a fost de 10 mg pentru primele 8 saptamani, 20 mg pentru a doua 8 saptamani, si dupa aceea 40 mg. Lovastatina a scazut semnificativ valoarea medie initiala totala-C cu 19,3%, medie LDL-C cu 24,2% si nivelurile medii de apolipoproteinei B cu 21%.
In mod similar intr-un alt studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, 54 de fete cu varsta cuprinsa intre 10 si17 ani, care au fost cel putin un an dupa menarha, cu hipercolesterolemia familiala heterozigota (LDL-C 160-400 mg / dl) au fost randomizate pentru administrare de lovastatina (n = 35) sau placebo (n = 19) timp de 24 saptamani. Doza de lovastatin o data pe zi, seara a fost de 20 mg pentru primele 4 saptamani, si 40 mg ulterior.
Lovastatina a scazut in mod semnificativ valoarea medie initiala totala-C cu 22,4%, medie LDL-C cu 29,2%, nivelurile medii de apolipoproteinei B cu 24,4%, iar nivelurile trigliceridelor mediane cu 22,7%.
Siguranta si eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii.
Eficacitatea pe termen lung a terapiei cu lovastatina, in copilarie la reducerea morbiditatii si mortalitatii la varsta adulta nu a fost stabilita.
Proprietati farmacocinetice
Lovastatina este o lactona rapid hidrolizata in vivo in forma corespunzatoare β - hidroxiacid, un inhibitor potent de HMG – CoA reductaza.
Dupa administrarea orala de lovastatina marcata cu C14, 10% din doza a fost excretata in urina si 83% in fecale. Proportia excretata in fecale, reprezentand echivalentul medicamentului absorbit excretat in bila, apreciat prin radioactivitate (lovastatina si metaboliti 14C), atinge un maxim la 2 ore si scade rapid la aproximavix 10% din valoarea maxima la 24 ore dupa administrare. Absorbtia lovastatinei estimata relativ la o doza intravenoasa de referinta a fost de aproximativ 30% din doza orala la fiecare dintre cele 4 specii de animale testate. In studiile la animale, dupa administrare orala, lovastatina a avut o selectivitate mare pentru ficat, unde a atins concentratii substantial mai mari decat in alte tesuturi. Lovastatina prezinta fenomen extensiv de prim pasaj hepatic, principalul sau loc de actiune, cu excretia ulterioara a metabolitilor sai in bila. Ca o consecinta a extractiei hepatice extensive a lovastatinei, disponibilitatea medicamentului in circulatia generala este mica si variabila. Intr-un studiu la 4 pacienti hipercolesterolemici care au primit o singura doza, s-a estimat ca mai putin de 5% din doza orala de lovastatina a ajuns in circulatia generala ca inhibitor activ. Dupa administrarea comprimatelor de lovastatina, coeficientul de variatie, calculat ca medie a variatiilor individuale, a fost de aproximativ 40% din AUC a activitatii inhibitorii totale i circulatia generala.
Atat lovastatina cat si metabolitul sau β-hidroxiacid sunt legati de proteinele plasmatice umane in proportie mare (mai mare de 95%). Studiile la animale au aratat ca lovastatina traverseaza bariera hematoencefalica si placentara. Principalii metaboliti activi prezenti in plasma umana sunt β-hidroxiacidul lovastatinei si derivatul sau 6’- hidroxi si doi metaboliti suplimentari. Concentratiile plasmatice maxime, atat ale inhibitorilor activi cat si ale celor totali, au fost atinse in 2-4 ore de la administrare. In timp ce dozele terapeutice recomandate sunt intre 20 si 80 mg/zi, linearitatea activitatii inhibitorii in circulatia generala a fost stabilita printr-un studiu ce a utilizat o singura doza de lovastatina de 60-120 mg.
Cu doza zilnica unica, concentratiile plasmatice ale inhibitorilor totali au atins un nivel constant intre a doua si a treia zi de tratament. Atunci cand lovastatina a fost administrata pe stomacul gol, concentratiile plasmatice ale inhibitorilor totali au fost in medie de doua treimi fata de cele observate in cazul administrarii lovastatinei dupa o masa test standard.
La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei de 10-30 ml/min), concentratia plasmatica a inhibitorilor totali dupa o singura doza de lovastatina a fost de aproximativ doua ori mai mare decat cea obtinuta la voluntarii sanatosi.
Date preclinice de siguranta
Intr-un studiu de carcinogenitate de 21 de luni la soareci a existat o crestere semnificativa statistic a incidentei carcinoamelor hepatocelulare si a adenoamelor, atat la femele cat si la masculi, la o doza de 500 mg/kg si zi. Aceasta doza a determinat o expunere plasmatica totala a medicamentului de 3-4 ori mai mare decat la oamenii carora li s-au administrat dozele maxime recomandate de lovastatina. Nu au fost observate cresteri tumorale la doze de 20-100 mg/kg si zi, doze care au produs o expunere plasmatica totala a medicamentului de 0,3-2 ori mai mare decat dozele de 80 mg/zi administrate la oameni. O crestere semnificativa statistic a adenoamelor pulmonare a fost observata la soarecii femela dupa o expunere la medicament de 4 ori mai mare decat la om.
A existat o crestere a incidentei papilomului in mucoasa ne-granulara a stomacului soarecilor, incepand de la o expunere de 1-2 ori mai mare decat la oameni. Mucoasa glandulara nu a fost afectata. Mucoasa stomacului uman contine numai mucoasa glandulara.
Intr-un studiu de carcinogenitate de 24 de luni la sobolani, a existat o relatie pozitiva de tip doza-efect privind carcinogenitatea hepatocelulara la masculi, la o expunere la medicament de 2 - 7 ori mai mare decat cea a unui om care primeste 80 mg/zi.
Nu a fost observata mutagenitate in cadrul testului microbial mutagen folosind tulpini de Salmonella Typhimurium cu sau fara activarea metabolica a ficatului sobolanului sau soarecelui. In plus, nu s-au observat afectari ale materialului genetic in cadrul testului elutiei alcaline in vitro care a folosit hepatocite de soarece sau sobolan, a studiului privind riscul mutagen pe celule de mamifer V-79 si a studiului in vitro al aberatiilor cromozomiale pe celule CHO sau a testului in vivo privind aparitia aberatiilor cromozomiale la nivelul maduvei osoase a soarecilor.
Atrofia testiculara determinata de medicament, scaderea spermatogenezei, degenerarea spermatocitelor si formarea de celule gigant au fost observate la caini, incepand de la o doza de 20 mg/kg si zi. Nu au fost descoperite efecte ale lovastatinei asupra fertilitatii in studiile cu lovastatina la sobolani.
Lovastatina a produs malformatii scheletale la soareci si sobolani la concentratii plasmatice de 40 de ori mai mari decat expunerea la om.
Atunci cand medicamentul a fost administrat la soareci, sobolani si iepuri in doze mai mici (de 3-8 ori mai mari decat cele obisnuite la om) nu au fost observate malformatii fetale.