Indicatii
MEGESIN este indicat in tratamentul paleativ al neoplasmelor hormonodependente, cum sunt cancerul mamar sau endometrial, in stadii avansate (recurent, inoperabil sau metastazat).
Administrarea MEGESIN nu poate inlocui terapia chirurgicala, radioterapia sau chimioterapia, in cazul in care acestea sunt indicate.
Dozaj
Pentru fiecare dintre urmatoarele indicatii, perioada de evaluare a eficacitatii tratamentului cu acetat de megestrol (MEGESIN 160 mg) se considera a fi de cel putin doua luni de tratament continuu.
Adulti:
Cancer mamar: doza recomandata este de 160 mg acetat de megestrol pe zi, administrata oral in doza unica sau fractionat in 4 prize (40 mg de 4 ori pe zi).
Cancer endometrial: doza recomandata este de 40 - 320 mg acetat de megestrol pe zi, administrata in doze fractionate (40-80 mg de 1-4 ori pe zi sau 1-2 comprimate MEGESIN 160 mg pe zi).
Copii:
Siguranta si eficacitatea administrarii acetatului de megestrol la copii nu au fost stabilite. MEGESIN 160 mg nu se recomanda pentru administare la copii.
Varstnici:
Nu este necesara ajustarea dozelor.
Pacientii cu afectarea severa a functiei hepatice: Se recomanda reducerea dozei.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la acetatul de megestrol sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.;
Sarcina (in special primele 4 luni) si alaptare;
Tromboembolism;
Porfirie cutanata, porfirie acuta intermitenta.
Atentionari
Nu se recomanda utilizarea medicamentului in alte tipuri de boli neoplazice.
La pacientii cu antecedente de tromboflebita si la cei cu afectarea severa a functiei hepatice acetatul de megestrol trebuie administrat cu prudenta si dozele trebuie ajustate in mod corespunzator. In general, nu se recomanda administrarea acetatului de megestrol la pacientii cu antecedente de tromboflefita.
Femeile aflate la varsta fertila, trebuie sfatuite sa evite o eventuala sarcina. Administrarea acetatului de megestrol in special in primele patru luni de sarcina a fost asociata cu aparitia de anomalii genitale la fat. Pacientele tratate cu acetat de megestrol care au ramas gravide in timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie sa li se aduca la cunostinta riscul potential pentru fat.
Administrarea acetatului de megestrol la pacientii cu hipertensiune arteriala sau ateroscleroza se face cu prudenta, datorita efectului aterogen al megestrolului, prin cresterea fractiunii LDL si scaderea colesterolului HDL.
Deoarece Megesin contine lactoza pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza – galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Studiile in vitro au aratat ca acetatul de megestrol blocheaza ciclul celular al precursorilor hematopoietici atunci cand este administrat in asociere cu chimioterapice antineoplazice.
Posibile interactiuni ale acetatului de megestrol in vivo, nu au fost studiate. Fiind o structura sterolica trebuie avute in vedere posibilele interactiuni similare cu cele ale glucocorticoizilor. Astfel, asocierea cu medicamente inductoare enzimatice, precum derivatii barbiturici, fenitoina, rifampicina duce la cresterea metabolizarii acetatului de megestrol, necesitand cresterea dozelor administrate.
Administrarea concomitenta cu colestiramina sau neomicina duce la scaderea absorbtiei acetatului de megestrol, acesta avand structura sterolica.
Sarcina
Acetatul de megestrol are efecte farmacologice daunatoare asupra sarcinii si/sau a fatului/nou- nascutului. Acetatul de megestrol are efecte teratogene.
Administrarea de medicamente progestative, printre care este si acetatul de megestrol in primul trimestru de sarcina a fost asociata cu aparitia de anomalii genitale la fat. Riscul de aparitie a hipospadiasului la fatul de sex masculin este de aproximativ doua ori mai mare in cazul expunerii la acetatul de megestrol. Datele privind evaluarea riscului la fetusii de sex feminin, expusi actiunii medicamentelor progestative, sunt insuficiente, totusi expunerea la unele din aceste medicamente poate induce o virilizare usoara a organelor genitale externe.
Studii la animale asupra fertilitatii si functiei de reproducere, efectuate la sobolani au indicat faptul ca doze crescute de acetat de megestrol au avut un efect de feminizare, reversibil, la unii fetusi de sex masculin.
Femeile aflate la varsta fertila, trebuie sfatuite sa evite o eventuala sarcina.
Acetatul de megestrol se excreta in laptele matern si datorita potentialelor efecte adverse asupra sugarului se recomanda intreruperea alaptarii in timpul tratamentului cu acetat de megestrol, avand in vedere importanta tratamentului pentru mama.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele acetatului de megestrol asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Similar tuturor medicamentelor, acetatul de megestrol micronizat poate determina aparitia reactiilor adverse, cu toate ca nu apar la toate persoanele.
S-au observat urmatoarele reactii adverse cu urmatoarea frecventa: foarte frecvente (mai mare de 1/10), frecvente (mai mare de 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare de 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare de 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mare de 1/10000), inclusiv cazurile izolate.
Tulburari metabolice si de nutritie:
Reactii adverse frecvente (mai mic de 1/100 si mai mare de 1/10):
Cea mai importanta reactie adversa, raportata in special la doze mari de acetat de megestrol, este cresterea in greutate, care nu este neaparat asociata cu retentie de lichid. In general, cresterea in greutate a fost asociata cu cresterea apetitului alimentar si a consumului de alimente.
Reactii adverse mai putin frecvente (mai mic de 1/1000 si mai mare de 1/100): hiperglicemie.
Tulburari gastro-intestinale:
Reactii adverse mai putin frecvente (mai mic de 1/1000 si mai mare de 1/100): greata, varsaturi.
Tulburari ale aparatului genital si sanului:
Reactii adverse mai putin frecvente (mai mic de 1/1000 si mai mare de 1/100): metroragii.
Tulburari cardiace:
Reactii adverse mai putin frecvente (mai mic de 1/1000 si mai mare de 1/100): dispnee, insuficienta cardiaca
Tulburari vasculare:
Reactii adverse mai putin frecvente (mai mic de 1/1000 si mai mare de 1/100): hipertensiune arteriala.
Tulburari ale sistemului nervos:
Reactii adverse mai putin frecvente (mai mic de 1/1000 si mai mare de 1/100): modificari ale dispozitiei,sindromul de tunel carpian.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
Reactii adverse mai putin frecvente (mai mic de 1/1000 si mai mare de 1/100): eritem tranzitor al fetei si gatului.
Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi):
Reactii adverse mai putin frecvente (mai mic de 1/1000 si mai mare de 1/100): reluarea cresterii tumorale (cu sau fara hipercalcemie).
Tulburari cutanate si a tesutului subcutanat:
Reactii adverse mai putin frecvente (mai mic de 1/1000 si mai mare de 1/100): alopecie.
Tulburari hematologice si limfatice:
Reactii adverse mai putin frecvente (mai mic de 1/1000 si mai mare de 1/100): tulburari tromboembolice, inclusiv tromboflebita si embolie pulmonara (in unele cazuri fatal).
Tulburari ale sistemului imunitar:
Reactii adverse rare (mai mic de 1/10000 si mai mare de 1/1000): reactii alergice idiosincrazice la medicament, cum este urticaria, in cazul tratamentului de lunga durata cu acetat de megestrol.
Acetatul de megestrol nu determina mielosupresie, caracteristica majoritatii medicamentelor citotoxice.
Tulburari endocrine:
Reactii adverse rare (mai mic de 1/10000 si mai mare de 1/1000): in timpul tratamentului cu acetat de megestrol au fost raportate anomalii ale axei hipofizo-corticosuprarenale, incluzand intoleranta la glucoza, debutul diabetului zaharat, agravarea diabetului zaharat preexistent cu scaderea tolerantei la glucoza si sindrom Cushing - facies cushingoid.
Posibilitatea inhibarii axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian trebuie avuta in vedere la toti pacientii carora li se administreaza acetat de megestrol sau la care se intrerupe un tratament cronic cu acetat de megestrol si care prezinta simptome cum sunt hipotensiune arteriala, greata, varsaturi, ameteli sau fatigabilitate.
Tulburari renale si ale cailor urinare:
Reactii adverse rare (mai mic de 1/10000 si mai mare de 1/1000): insuficienta suprarenala manifesta clinic la putin timp dupa intreruperea tratamentului cu acetat de megestrol.
Investigatii diagnostice:
La acesti pacienti, pot fi necesare teste de evaluare a insuficientei corticosuprarenale si administrarea unui glucocorticoid cu actiune rapida.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Studii clinice efectuate la pacienti care au primit acetat de megestrol in doze de pana la 1600 mg pe zi timp de 6 luni nu au prezentat reactii adverse severe neasteptate. In cazul aparitiei supradozajului acut se recomanda tratament de sustinere a functiilor vitale si tratament simptomatic. Nu exista antidot specific.
Posibilitatea de a elimina acetatul de megestrol prin dializa nu a fost studiata. Totusi, datorita slabei sale solubilitati, se presupune ca dializa nu ar fi un mijloc eficient de tratament al supradozajului.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice si imunomodulatoare, terapia endocrina, hormoni si substante inrudite, progestative, codul ATC: L02AB01.
Acetatul de megestrol este un progestativ de sinteza, cu structura sterolica, derivat de 17 HO- progesteron, folosit initial ca contraceptiv, in prezent este folosit ca antineoplazic in cancere hormonodependente. Are proprietati farmacologice similare progesteronului natural. Nu are efecte androgenice sau estrogenice. Activitatea sa progestativa este usor mai crescuta decat cea a medroxiprogesteronului acetat, noretindronului, noretindronului acetat si noretinodrel; usor mai scazuta decat cea a clomatidonului acetat si substantial mai scazut decat cea a norgestrelului. Acetatul de megestrol, pe langa efectele progestative puternice, exercita si efecte antiestrogenice, antigonadotrope, anti-uterotonice si antiandrogenice/antimiotrofice.
Mecanismul prin care acetatul de megestrol se presupune ca isi exercita efectul antineoplazic in carcinomul endometrial, este mixt prin scaderea sintezei receptorilor estrogenici si un efect antiluteinizant mediat prin hipofiza, prin fixarea pe receptorii pentru progesteron de la nivelul hipotalamusului. Sensibilitatea actiunii acetatului de megestrol depinde de prezenta sau nu a receptorilor pentru progesteron.
De asemenea, actiunea antineoplazica a acetatului de megestrol in carcinomul mamar este neclara si pare a fi dependenta de doza, cu o activitate citotoxica directa si inhibare a axului hipotalamo- hipofizar, cu scaderea sintezei de estrogeni. Cresterea in greutate determinata de acetatul de megestrol este asociata cu cresterea apetitului alimentar si o crestere a tesutului adipos si a masei celulare.
Proprietati farmacocinetice
Spre deosebire de progesteronul natural, care nu se administreaza oral, datorita biodisponibilitatii foarte scazute prin metabilizarea sa intensa la primul pasaj hepatic, acetatul de megestrol are o biodisponibitate buna dupa administrarea orala. Prezenta gruparii acetil in pozitia 17, face ca metabolizarea hepatica a acetatului de megestrol sa fie mult mai lenta, avand o biodisponibilitate crescuta.
Acetatul de megestrol se absoarbe rapid dupa administrarea orala, concentratia plasmatica creste cu doza administrata, dar nu este pastrata o proportie liniara. Concentratia plasmatica maxima apare la 3 ore de la administrare. Media concentratiilor plasmatice maxime dupa administrarea unor doze orale de 20, 40, 80 si 200 mg acetat de megestrol a fost de 89, 190, 209 si 465 ng/ml. Curba concentratiilor plasmatice este bifazica, cu al doilea peak plasmatic la 15-20 de ore de la administrare.
Dupa administrarea de doze repetate, pe o perioada de trei zile, nivelul plasmatic al acetatului de megestrol creste cu fiecare zi , atingand in a treia zi 80-90% din concentratia de echilibru.
Acetatul de megestrol se metabolizeaza hepatic prin oxidare microzomiala, mediata de citocromul P450, cu formare de metaboliti inactivi farmacologic, glucuronoconjugati, ce vor fi in principal eliminati pe cale urinara (66, 4%), iar restul prin fecale. Metabolitii urinar reprezinta 5-8% din doza administrata. Eliminarea respiratorie si stocarea in depozitele lipidice pot fi luate in considerare pentru procentul din doza administrata care nu se regaseste in urina si fecale.
Date preclinice de siguranta
Administrarea orala a unei doze mari, unice, de acetat de megestrol (5 g/kg) nu a produs efecte toxice la soarece.
Studiile efectuate la animale au aratat ca DL50 a acetatului de megestrol administrat pe cale orala este de 5000 mg/kg la soarece. Tratamentul cu doze repetate pe cale orala poate determina efecte secundare endocrine (de exemplu dereglarea ciclului menstrual la femele si scaderea fertilitatii la masculi).
Studii pe termen lung la animale privind evaluarea poterntialului mutagen si carcinogen au aratat ca administrarea acetatului de megestrol la caine, femele timp de pana la 7 ani este asociata cu cresterea incidentei tumorilor de san benigne si maligne. Studii comparabile la sobolan si maimutaa nu au fost asociate cu cresterea incidentei tumorilor. Legatura dintre tumorile asociate cu acetatul de megestrol la caine si posibilitatea aparitiei la om nu este precizata, dar trebuie luata in considerare la evaluarea raportului beneficiu-risc atunci cand se prescrie acetat de megestrol si in supravegherea pacientilor aflati sub tratament .
Studiile asupra fertilitatii si asupra functiei de reproducere cu doze mari de acetat de megestrol au demonstrat un efect reversibil de feminizare a fatului la sobolan.
Studii de farmacocinetica la animale au indicat concentratii crescute de acetat de megestrol la nivelul ficatului, tesutului adipos, glandelor suprarenale, ovarelor si rinichilor. Concentratia plasmatica maxima este atinsa la 6 ore de la administrarea orala la sobolani. La caini metabolitii se excreta in principal prin fecale, iar la iepuri principala cale de excretie este cea urinara.