Indicatii
Melanom
Trametinib, administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib, este indicat pentru tratarea pacientilor adulti cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutatie BRAF V600 (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Trametinib, administrat in monoterapie, nu a demonstrat activitate clinica la pacientii care au prezentat progrese intr-o terapie anterioara cu inhibitori BRAF (vezi pct. 5.1).
Tratamentul adjuvant al melanomului
Trametinib in asociere cu dabrafenib este indicat in tratamentul adjuvant al pacientilor adulti cu melanom de stadiul III, cu mutatie BRAF V600, dupa rezectie completa.
Cancer bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC)
Trametinib in asociere cu dabrafenib este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu cancer bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici, cu mutatie BRAF V600.
Dozaj
Tratamentul cu trametinib trebuie initiat si monitorizat de un medic cu experienta in administrarea medicamentelor antineoplazice.
Inainte de a lua trametinib, pacientii trebuie sa primeasca confirmarea prezentei mutatiei BRAF V600 printr-un test validat.
Doze
Doza recomandata de trametinib, administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o data pe zi. Doza recomandata de dabrafenib, administrat in monoterapie sau in asociere cu trametinib, este de 150 mg de doua ori pe zi.
Durata tratamentului
Se recomanda ca pacientii sa continue tratamentul cu trametinib pana ce nu mai prezinta beneficii terapeutice sau pana la dezvoltarea unui nivel inacceptabil de toxicitate (vezi Tabelul 2). In contextul tratamentului adjuvant al melanomului, pacientii trebuie tratati pentru o perioada de 12 luni daca nu are loc recidiva bolii sau daca nu apare toxicitate inacceptabila.
Doze omise
In cazul in care se omite o doza, aceasta trebuie administrata numai daca intervalul de timp pana la urmatoarea doza programata este mai mare de 12 ore.
Daca este omisa o doza de dabrafenib, cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib, doza de dabrafenib trebuie administrata numai daca mai sunt peste 6 ore pana la urmatoarea doza.
Modificarea dozei
Gestionarea reactiilor adverse poate necesita o reducere a dozei, intreruperea sau oprirea tratamentului (vezi Tabelele 1 si 2).
Nu sunt recomandate modificari ale dozei din cauza reactiilor adverse asociate carcinomului cutanat scuamos (cuSCC) sau melanomului primar nou (a se vedea RCP al dabrafenib pentru detalii suplimentare).
Tabelul 1 Reduceri recomandate ale nivelului de dozare
| Nivel de doza | Doza de trametinibin monoterapie sau in asociere cu dabrafenib | Doza de dabrafenib * Numai in asociere cu trametinib |
| Doza initiala | 2 mg o data pe zi | 150 mg de doua ori pe zi |
| Prima reducere a dozei | 1,5 mg o data pe zi | 100 mg de doua ori pe zi |
| A doua reducere a dozei | 1 mg o data pe zi | 75 mg de doua ori pe zi |
| A treia reducere adozei (numai in asociere) | 1 mg o data pe zi | 50 mg de doua ori pe zi |
| Nu se recomanda ajustarea dozei de trametinib sub 1 mg o data pe zi, la administrarea in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib. Nu se recomanda ajustarea dozei de dabrafenib sub50 mg de doua ori pe zi, la administrarea in asociere cu trametinib. | ||
| *Va rugam sa consultati RCP al dabrafenib, Doze și mod de administrare, pentru instructiuni privind dozarea privind tratamentul cu dabrafenib in monoterapie. | ||
Tabelul 2 Schema de modificare a dozei in functie de gradul oricaror reactii adverse (RA) (excluzând febra)
| Grad (CTC-EA)* | Modificari recomandate ale dozei de trametinibAdministrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib |
| Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil) | Continuati și monitorizati tratamentul conform indicatiilor clinice. |
| Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3 | intrerupeti terapia pâna ce gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceti doza cu un nivel la reluarea acesteia. |
| Grad 4 | Opriti definitiv sau intrerupeti terapia pâna la gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceti doza cu un nivel la reluarea acesteia. |
| * Intensitatea reactiilor clinice adverse, clasificate conform Criteriilor de terminologie comuna pentru evenimente adverse v4.0 (CTC-EA) | |
Cand reactiile adverse la un pacient sunt controlate eficient, se poate lua in consideratie din nou cresterea dozei, urmand aceleasi etape de dozare aplicate la reducerea acesteia. Doza de trametinib nu trebuie sa depaseasca 2 mg o data pe zi.
Febra
Daca temperatura unui pacient este 38°C, tratamentul trebuie intrerupt (tratamentul cu trametinib, atunci cand este utilizat in monoterapie, si tratamentul cu trametinib si dabrafenib, atunci cand sunt administrate in asociere). In cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, intrerupt la aparitia primului simptom al febrei. Trebuie initiat tratament cu antipiretice, cum sunt ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avuta in vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orala in cazurile in care administrarea antipireticelor nu este suficienta. Pacientii trebuie evaluati pentru a se identifica semnele si simptomele infectiei si, daca este necesar, tratati conform ghidurilor in vigoare (vezi pct. 4.4). Administrarea trametinib sau administrarea trametinib si dabrafenib, atunci cand sunt utilizate in asociere, trebuie reluata daca pacientul nu prezinta simptome timp de cel putin 24 de ore, fie (1) cu aceeasi doza, fie (2) cu o treapta terapeutica inferioara a dozei, daca febra este recidivanta si/sau a fost insotita de alte simptome severe, inclusiv deshidratare, hipotensiune arteriala sau insuficienta renala.
Daca apar reactii de toxicitate asociate tratamentului cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib, atunci ambele doze trebuie reduse simultan sau intrerupte temporar sau definitiv. Cand sunt necesare ajustari ale dozei numai pentru unul dintre cele doua tratamente, exceptiile sunt detaliate mai jos pentru uveita, neoplazii non-cutanate cu mutatie RAS (in principal, legate de dabrafenib), reducerea fractiei de ejectie ventriculara stanga (LVEF), ocluzia venei retiniene (OVR), desprinderea epiteliului pigmentar al retinei (DEPR) si boala pulmonara interstitiala (BPI)/pneumonita (in principal, legate de trametinib).
Exceptii privind modificarile dozei (in cazurile in care se reduce numai doza uneia dintre terapii) pentru reactii adverse selectate
Uveita
Nu sunt necesare modificari ale dozei in cazul uveitei atata timp cat terapiile locale eficace pot controla inflamatia oculara. Daca uveita nu raspunde la terapia oftalmica locala, administrarea dabrafenib trebuie intrerupta pana la rezolvarea inflamatiei oftalmice, apoi administrarea dabrafenib trebuie reluata dupa ce este redusa cu o treapta de dozare. Nu este necesara modificarea dozei de trametinib cand acesta este administrat in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).
Neplazii non-cutanate cu mutatie RAS
Trebuie avute in vedere beneficiile si riscurile inainte de continuarea tratamentului cu dabrafenib la pacientii cu neoplazie non-cutanata, cu mutatie RAS. Nu este necesara modificarea dozei de trametinib cand acesta este administrat in asociere cu dabrafenib.
Scaderea fractiei de ejectie a ventriculului stang (FEVS)/Insuficienta ventriculara stanga Trametinib trebuie intrerupt la pacientii cu o scadere asimptomatica, absoluta de peste 10% a FEVS comparativ cu nivelul de baza si fractia de ejectie este sub limita de jos a normalului (LJN) in cadrul institutiei (vezi pct. 4.4). Nu este necesara modificarea dozei de dabrafenib cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib. Daca FEVS se redreseaza, se poate relua tratamentul cu trametinib, dar sub o monitorizare precauta si reducerea dozei cu un nivel (vezi pct. 4.4)
Trametinib trebuie intrerupt definitiv la pacientii cu insuficienta ventriculara stanga de gradul 3 sau 4 sau scadere semnificativa din punct de vedere clinic FEVS, care nu se redreseaza in 4 saptamani (vezi pct. 4.4).
Ocluzia venei retiniene (OVR) si dezlipirea epiteliului pigmentar retinian (DEPR)
Daca pacientii raporteaza tulburari vizuale noi, precum reducerea vederii centrale, vedere incetosata sau pierderea vazului in orice moment in tipul terapiei cu trametinib, se recomanda o evaluare oftalmologica imediata. La pacientii diagnosticati cu OVR, tratamentul cu trametinib, administrat in monoterapie sau in asociere cudabrafenib, trebuie oprit definitiv. Nu este necesara modificarea dozei de dabrafenib cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib. Daca pacientul este diagnosticat cu DEPR, urmati schema de modificare a dozei de trametinib din Tabelul 3 de mai jos (vezi pct. 4.4).
Tabelul 3 Modificari recomandate ale dozei de trametinib pentru DEPR
| DEPR grad 1 | Continuati tratamentul cu o evaluare lunara a retinei pana la corectare. In cazul In care DEPR se agraveaza, urmati instructiunile de mai jos și Intrerupeti administrarea detrametinib pana la 3 saptamani |
| DEPR grad 2-3 | Intrerupeti administrarea de trametinib pana la 3 saptamani |
| DEPR grad 2-3 care se amelioreaza la gradul 0-1 In 3 saptamani | Reluati administrarea de trametinib la o doza inferioara(redusa cu 0,5 mg) sau opriti administrarea de trametinib la pacientii cu 1 mg de trametinib pe zi |
| DEPR grad 2-3 care nu se amelioreaza la cel putin gradul 1 In 3 saptamani | Oprire definitiva a tratamentului cu trametinib |
Boala pulmonara interstitiala (BPI)/Pneumonita
Nu trebuie sa li se administreze trametinib pacientilor suspectati de BPI sau pneumonita, inclusiv pacientilor care prezinta simptome si semne pulmonare noi sau progresive, incluzand tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurala sau infiltratii, care urmeaza sa fie supuse investigatiilor clinice. Trebuie oprita definitiv administrarea de trametinib la pacientii diagnosticati cu BPI sau pneumonita legata de tratament. Nu este necesara modificarea dozei de dabrafenib cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib in cazurile de BPI sau pneumonita.
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata (vezi pct. 5.2). Nu exista date cu privire la actiunea trametinib la pacientii cu insuficienta renala severa; de aceea, nu se poate determina o necesitate potentiala de ajustare a dozei. Trametinib trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala severa cand este administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib.
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara. Datele disponibile
dintr-un studiu clinic de farmacologie indica un impact limitat al insuficientei hepatice severe asupra expunerii la trametinib (vezi pct. 5.2). Trametinib trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa cand este administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib.
Pacienti non-caucazieni
Siguranta si eficacitatea trametinib la pacientii non-caucazieni nu au fost determinate. Nu sunt date disponibile.
Pacienti varstnici
Nu este necesara modificarea dozei initiale la pacientii cu varsta peste 65 ani.
Pot fi necesare ajustari mai frecvente ale dozelor (vezi Tabelele 1 si 2 de mai sus) la pacientii cu varsta
peste 65 ani (vezi pct. 4.8).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea trametinib la copii si adolescenti (sub 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Studiile la animalele tinere au evidentiat efecte adverse ale trametinib care nu au fost observate la animalele adulte (vezi pct. 5.3).
Mod de administrare
Trametinib trebuie administrat oral cu un pahar plin cu apa. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfaramate si nu trebuie amestecate cu alimente, ci administrate cel putin cu 1 ora inainte de masa sau la 2 ore dupa masa.
Se recomanda administrarea dozei de trametinib la aceeasi ora in fiecare zi. Cand trametinib si dabrafenib sunt administrate concomitent, doza zilnica de trametinib trebuie administrata la aceeasi ora in fiecare zi, fie cu doza de dimineata, fie cu doza de seara de dabrafenib.
Daca pacientul vomita dupa administrarea trametinib, nu trebuie sa ia doza din nou, ci doza urmatoare programata.
Va rugam sa consultati RCP al dabrafenib pentru informatii privind modul de administrare cand este administrat in asociere cu trametinib.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati in pct. 6.1.
Atentionari
Cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib, trebuie consultat RCP al dabrafenib inainte de inceperea tratamentului. Pentru informatii suplimentare privind avertizarile si precautiile privind tratamentul cu dabrafenib, va rugam sa consultati RCP al dabrafenib.
Testare BRAF V600
Nu au fost evaluate eficacitatea si siguranta trametinib la pacientii cu melanom testat negativ pentru mutatia BRAF V600.
Trametinib administrat in monoterapie comparativ cu inhibitorii BRAF
Monoterapia trametinib nu a fost comparata cu un inhibitor BRAF in cadrul unui studiu clinic la pacienti cu melanom inoperabil sau metastatic si testati pozitiv pentru mutatie BRAF V600. In baza comparatiilor intre studii, datele asupra ratei de supravietuire globala si a supravietuirii fara progresia bolii par sa indice o eficacitate similara a trametinib cu inhibitorii BRAF; cu toate acestea, ratele raspunsului general au fost mai joase la pacientii tratati cu trametinib fata de cele raportate la pacientii tratati cu inhibitori BRAF.
Trametinib administrat in asociere cu dabrafenib la pacientii cu melanom care au prezentat progresia bolii la administrarea unui inhibitor BRAF
Exista date limitate la pacientii carora li se administreaza o asociere de trametinib cu dabrafenib si la care boala a progresat la administrarea anterioara a unui inhibitor BRAF. Aceste date evidentiaza faptul ca eficacitatea administrarii concomitente va fi mai mica la acesti pacienti (vezi pct. 5.1). Prin urmare, trebuie avute in vedere alte optiuni de tratament inainte de administrarea concomitenta la aceasta categorie de pacienti la care s-au administrat anterior inhibitori BRAF. Nu a fost stabilita succesiunea tratamentelor dupa progresie la administrarea unui inhibitor BRAF.
Neoplazii noi
Pot aparea neoplazii noi, cutanate si non-cutanate, cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib.
Afectiuni maligne cutanate
Carcinom celular cutanat scuamos (cuSCC)
Au fost raportate cazuri de cuSCC (inclusiv keratoacantom) la pacientii tratati cu trametinib administrat in asociere cu dabrafenib. Cazurile de cuSCC pot fi tratate prin excizie si nu necesita modificarea tratamentului. Va rugam sa consultati RCP al dabrafenib (pct. 4.4).
Melanom primar nou
Au fost raportate cazuri de melanom primar nou la pacientii tratati cu trametinib administrat in asociere cu dabrafenib. Cazurile de malanom primar nou pot fi tratate prin excizie si nu necesita modificarea tratamentului. Va rugam sa consultati RCP al dabrafenib (pct. 4.4).
Afectiuni maligne non-cutanate
Pe baza mecanismului sau de actiune, administrarea dabrafenib poate creste riscul aparitiei neoplaziilor non-cutanate cand sunt prezente mutatii RAS. Cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib, va rugam sa consultati RCP al dabrafenib (pct. 4.4). Nu este necesara modificarea dozei de trametinib in neoplaziile cu mutatie RAS cand acesta este administrat in asociere cu dabrafenib.
Hemoragie
Evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore si hemoragii letale, au avut loc la pacientii carora li s-a administrat trametinib administrat in monoterapie si in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Posibilitatea aparitiei acestor evenimente la pacientii cu numar scazut de trombocite (sub 75,000) nu este stabilita deoarece acesti pacientii au fost exclusi din studiile clinice. Riscul aparitiei hemoragiei poate creste la administrarea concomitenta de terapii antitrombocitare sau anticoagulante. Daca are loc o hemoragie, pacientii trebuie tratati conform indicatiilor clinice.
Scadere FEVS/Insuficienta ventriculara stanga
S-a raportat ca trametinib scade FEVS, cand este administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). In studiile clinice, perioada mediana pana la instalarea insuficientei ventriculare stangi, insuficientei cardiaca si scaderii FEVS a fost intre 2 si 5 luni.
Trametinib trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu functie ventriculara stanga diminuata. Pacientii cu insuficienta ventriculara stanga, clasele functionale II, III sau IV conform New York Heart Association, sindrom coronarian acut in ultimele 6 luni, aritmii necontrolate cu semnificatie clinica si hipertensiune necontrolata au fost exclusi din studiile clinice; siguranta utilizarii in cadrul acestor populatii este asadar necunoscuta. FEVS trebuie evaluata la toti pacientii inainte de inceperea tratamentului cu trametinib, la o luna de la inceperea terapiei si apoi la intervale de aproximativ 3 luni pe durata tratamentului (vezi pct. 4.2 cu privire la modificarea dozei).
La pacientii carora li s-a administrat trametinib in asociere cu dabrafenib, au existat raportari ocazionale de disfunctie ventriculara stanga severa, acuta, cauzata de miocardita. La intreruperea tratamentului s-a observat recuperarea completa. Medicii trebuie sa avertizeze pacientii care prezinta semne sau simptome cardiace noi sau agravate cu privire la posibilitatea aparitiei miocarditei.
Pirexie
A fost raportata febra in studiile clinice efectuate cu trametinib administrat in monoterapie si in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Incidenta si severitatea febrei sunt crescute la administrarea concomitenta (vezi RCP al dabrafenib, pct. 4.4). La pacientii carora li s-a administrat trametinib administrat concomitent cu dabrafenib, febra poate fi insotita de rigiditate severa, deshidratare si hipotensiune care, in unele cazuri, pot duce la insuficienta renala acuta.
Tratamentul (tratamentul cu trametinib atunci cand este utilizat in monoterapie, si tratamentul cu trametinib si dabrafenib, atunci cand sunt administrate in asociere) trebuie intrerupt daca temperatura pacientului este 38ºC (vezi pct. 5.1). In cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, intrerupt la primul simptom al febrei. Trebuie initiat tratament cu antipiretice, cum sunt ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avuta in vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orala in cazurile in care administrarea antipireticelor nu este suficienta. Pacientii trebuie evaluati pentru a se identifica semne si simptome ale unei infectii. Tratamentul poate fi reluata dupa rezolvarea febrei.
Daca febra este asociata cu alte semne sau simptome severe, tratamentul trebuie reluat la o doza redusa odata ce febra a disparut si daca statusul clinic este adecvat (vezi pct. 4.2).
Hipertensiune arteriala
S-au raportat cresteri ale tensiunii arteriale asociate cu trametinib, administrat in monoterapie si in asociere cu dabrafenib, la pacienti cu sau fara hipertensiune arteriala pre-existenta (vezi pct. 4.8). Tensiunea arteriala trebuie masurata la evaluarea initiala si monitorizata pe durata tratamentului cu trametinib si controlarea hipertensiunii arteriale prin terapie standard, daca este cazul.
Boala pulmonara interstitiala (BPI)/Pneumonita
Intr-un studiu clinic de faza III, 2,4% (5/211) dintre pacientii tratati cu trametinib administrat in monoterapie au dezvoltat BPI sau pneumonita; toti cei cinci pacienti au avut nevoie de spitalizare. Perioada medie pana la primele simptome de BPI sau pneumonita a fost de 160 zile (interval: 60 pana la 172 zile). In studiile MEK115306 si MEK116513, sub 1% (2/209), respectiv 1% (4/350) dintre pacientii tratati cu trametinib administrat in asociere cu dabrafenib au prezentat pneumonita sau BPI (vezi pct. 4.8).
Trametinib nu trebuie administrat pacientilor suspectati de BPI sau pneumonita, inclusiv pacientilor care prezinta simptome si constatari pulmonare noi sau progresive, incluzand tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurala sau infiltratii, care urmeaza sa fie supuse investigatiilor clinice. Administrarea de trametinib trebuie oprita definitiv la pacientii diagnosticati cu BPI sau pneumonita legata de tratament (vezi pct. 4.2). Daca trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib, atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeasi doza.
Tulburari de vedere
Afectiuni asociate cu tulburari de vedere, inclusiv DEPR si OVR, pot aparea in administrarea trametinib administrat in monoterapie si in asociere cu dabrafenib. Simptome cum sunt vedere incetosata, acuitate redusa si alte fenomene vizuale au fost raportate in studiile clinice cu trametinib (vezi pct. 4.8). In studiile clinice, au fost raportate, de asemenea, uveita si iridociclita la pacientii tratati cu trametinib administrat in asociere cu dabrafenib.
Trametinib nu este recomandat la pacientii cu antecedente OVR. Siguranta trametinib la subiectii cu factori de predispunere la OVR, inclusiv glaucom necontrolat sau hipertensiune oculara, hipertensiune necontrolata, diabet zaharat necontrolat sau antecedente de sindrom de hipervascozitate sau hipercoagulare nu a fost determinata.
Daca pacientii raporteaza tulburari de vedere recent instalate, cum sunt vedere centrala diminuata, vedere incetosata sau pierderea vederii in orice moment pe durata terapiei cu trametinib, se recomanda o evaluare oftalmologica imediata. Daca diagnosticul este DEPR, trebuie urmata schema de modificare a dozei din Tabelul 3 (vezi pct. 4.2); daca se stabileste diagnosticul de uveita, va rugam sa consultati RCP-ul dabrafenib, pct. 4.4. La pacientii diagnosticati cu OVR, tratamentul cu trametinib trebuie oprit definitiv. Nu este necesara modificarea dozei de dabrafenib cand acesta este administrat in asociere cu trametinib dupa stabilirea diagnosticului de OVR sau DEPR. Nu este necesara modificarea dozei de trametinib cand acesta este administrat in asociere cu dabrafenib dupa stabilirea diagnosticului de uveita.
Eruptii cutanate tranzitorii
Au fost observate eruptii cutanate tranzitorii la circa 60% dintre pacienti in studiile cu trametinib in monoterapie si la aproximativ 24% dintre pacienti cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor cazuri au fost de gradul 1 sau 2 si nu au necesitat intreruperea sau reducerea dozei.
Rabdomioliza
A fost raportata rabdomioliza la pacientii carora li s-a administrat trametinib administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). In unele cazuri, pacientii au putut continua administrarea trametinib. In mai multe cazuri severe, au fost necesare spitalizare, intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului cu trametinib sau administrarii concomitente de trametinib si dabrafenib. Semnele sau simptomele rabdomiolizei necesita o evaluare clinic adecvata si tratament conform indicatiilor.
Insuficienta renala
Insuficienta renala a fost identificata la pacientii tratati cu trametinib administrat in asociere cu dabrafenib in studiile clinice. Va rugam sa consultati RCP-ul dabrafenib (pct. 4.4).
Pancreatita
A fost raportata pancreatita la pacientii tratati cu trametinib administrat in asociere cu dabrafenib in studiile clinice. Va rugam sa consultati RCP-ul dabrafenib (pct. 4.4).
Evenimente hepatice
In cadrul studiilor clinice cu trametinib, administrat in monoterapie si in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8), au fost raportate reactii hepatice adverse. Se recomanda ca pacientilor care primesc tratamentul cu trametinib, administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib, sa li se monitorizeze functiile hepatice la fiecare patru saptamani timp de 6 luni dupa inceperea tratamentului cu trametinib. Monitorizarea hepatica poate fi continuata si dupa aceea conform indicatiilor clinice.
Insuficienta hepatica
Deoarece metabolismul si excretia biliara sunt traseele principale de eliminare a trametinib-ului, administrarea acestuia trebuie asumata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa (vezi pct. 4.2 si 5.2)
Tromboza venoasa profunda (TVP)/Embolie pulmonara (EP)
Embolia pulmonara sau tromboza venoasa profunda pot aparea cand trametinib este utilizat in asociere cu dabrafenib. Daca pacientii prezinta simptome ale emboliei pulmonare sau tromboza venoasa profunda, cum sunt dispnee, durere toracica sau umflare a bratelor sau picioarelor, acestia trebuie sa solicite imediat asistenta medicala. Se va intrerupe definitiv administrarea trametinib si dabrafenib in cazul aparitiei emboliei pulmonare care poate fi letala.
Reactii adverse cutanate grave
In timpul terapiei asociate cu dabrafenib/trametinib, au fost raportate cazuri de reactii adverse cutanate grave (RACG), inclusiv sindromul Stevens-Johnson, si reactie la medicament insotita de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), care pot pune viata in pericol sau pot fi letale. Inainte de inceperea tratamentului, pacientii trebuie sa fie atentionati cu privire la semne si simptome si monitorizati cu atentie cu privire la reactiile cutanate. Daca apar semnele si simptomele RACS, se va intrerupe administrarea dabrafenib si trametinib.
Tulburari gastro-intestinale
Colita si perforatia gastro-intestinala, inclusiv evolutie letala, au fost raportate la pacientii la care se administreaza trametinib in monoterapie si in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu trametinib in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib trebuie administrat cu precautie la pacientii cu factori de risc de aparitie a perforatiei gastro-intestinale, inclusiv antecedente de diverticulita, metastaze la nivelul tractului gastro-intestinal si administrare concomitenta de medicamente care implica risc recunoscut de perforatie gastro-intestinala.
Sarcoidoza
La unii pacienti tratati cu trametinib in asociere cu dabrafenib au fost raportate cazuri de sarcoidoza, cele mai multe afectand pielea, plamanii, ochii si ganglionii limfatici. In majoritatea cazurilor a fost mentinut tratamentul cu trametinib si dabrafenib. In cazul diagnosticarii cu sarcoidoza, trebuie avut in vedere un tratament relevant. Este important ca sarcoidoza sa nu fie interpretata eronat ca fiind o progresie a bolii.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Efectele altor medicamente asupra trametinib
Deoarece trametinib este metabolizat predominant prin deacetilare mediata de enzime hidrolitice (de exemplu, carboxil-esteraze), este improbabil ca procesele sale farmacocinetice sa fie afectate de alti agenti prin interactiuni metabolice (vezi pct. 5.2). Interactiunile cu alte medicamente prin intermediul acestor enzime hidrolitice nu pot fi excluse si ar putea influenta expunerea la trametinib.
Trametinib este un substrat in vitro al transportorului de eflux P-gp. Deoarece nu se poate exclude ca inhibarea potenta a P-gp hepatica poate determina concentratii crescute ale trametinib, se recomanda precautie cand se administreaza concomitent trametinib cu medicamente care sunt inhibitori potenti ai P-gp (de exemplu, verapamil, ciclosporina, ritonavir, chinidina, itraconazol).
Efectele trametinib asupra altor medicamente
In baza datelor in vitro si in vivo, este improbabil ca trametinib sa afecteze semnificativ procesele farmacocinetice ale altor medicamente prin intermediul interactiunii cu enzimele CYP sau transportorii (vezi pct. 5.2). Trametinib poate conduce la inhibarea temporara a substraturilor BCRP (de ex. pitavastatina) in intestine, care poate fi minimalizata cu o doza decalata (la 2 ore distanta) a acestor agenti si trametinib.
Pe baza datelor clinice, nu se anticipeaza pierderea eficacitatii contraceptivelor hormonale atunci cand acestea se administreaza in asociere cu trametinib in monoterapie (see section 5.2).
Administrarea concomitenta cu dabrafenib
Cand trametinib este administrat concomitent cu dabrafenib, vezi pct. 4.si 4.5 din RCP-ul dabrafenib cu privire la interactiuni.
Efectele alimentatiei asupra trametinib
Pacientii trebuie sa ia trametinib, administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib, cu cel putin o ora inainte de masa sau la doua ore dupa masa din cauza efectelor alimentelor asupra absorbtiei trametinib (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia la femei
Pacientele aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa foloseasca metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului cu trametinib si timp de 16 saptamani dupa intreruperea acestuia.
Utilizarea dabrafenib poate determina reducerea eficacitatii contraceptivelor hormonale, prin urmare, trebuie utilizata o metoda contraceptiva alternativa, cum este o metoda de tip bariera, cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib. A se consulta RCP-ul dabrafenib pentru informatii suplimentare.
Sarcina
Nu exista studii corespunzatoare sau bine controlate asupra trametinib la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate reproductiva (vezi pct. 5.3). Trametinib nu trebuie administrat femeilor gravide. Daca se intrebuinteaza trametinib in timpul sarcinii sau daca o pacienta ramane gravida pe durata tratamentului cu trametinib, aceasta trebuie informata cu privire la riscurile posibile asupra fatului.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca trametinib se excreta in laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate in laptele uman, riscul pentru sugari nu poate fi exclus. Trametinib nu trebuie administrat femeilor care alapteaza. Trebuie sa se ia decizia de a intrerupe alaptarea sau de a intrerupe tratamentul cu trametinib, luand in calcul beneficiile alaptarii pentru copil si beneficiile tratamentului pentru mama.
Fertilitatea
Nu exista date pentru trametinib, administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib, privind fertilitatea la om. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale, dar s-au observat efecte adverse la nivelul organelor feminine de reproducere (vezi pct. 5.3). Trametinib poate afecta fertilitatea la om.
Barbatii care iau trametinib administrat in asociere cu dabrafenib
Au fost observate efecte asupra spermatogenezei la animalele carora li s-a administrat dabrafenib. Pacientii de sex barbatesc care au luat trametinib in asociere cu dabrafenib trebuie informati cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibila. A se vedea RCP-ull dabrafenib pentru informatii suplimentare.
Condus auto
Trametinib are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Trebuie sa se tina cont de starea clinica a pacientului si de profilul reactiilor adverse atunci cand se discuta capacitatea pacientului de a indeplini sarcini ce necesita abilitati de judecata, motorii sau cognitive.
Pacientii trebuie informati cu privire la potentialul de oboseala, ameteala sau probleme de vedere care ar putea afecta aceste activitati.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Siguranta trametinib administrat in monoterapie a fost evaluata pe un grup de siguranta integrat de 329 pacienti cu melanom cu mutatie BRAF V600, inoperabil sau metastatic, tratati cu trametinib 2 mg o data pe zi in studiile MEK114267, MEK113583 si MEK111054. Dintre acestia, 211 au fost tratati cu trametinib pentru melanom cu mutatie BRAF V600 in studiul de faza III, deschis, randomizat MEK114267 (METRIC) (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente reactii adverse (incidenta 20%) pentru trametinib au fost eruptii cutanate tranzitorii, diaree, oboseala, edem periferic, greata si dermatita acneiforma.
Siguranta trametinib administrat in asociere cu dabrafenib a fost evaluata in grupul de siguranta integrat ce a cuprins 1076 pacienti cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutatie BRAF V600, melanom de stadiu III, cu mutatie BRAF V600, dupa rezectie completa (tratament adjuvant) si NSCLC in stadiu avansat, tratati cu trametinib 2 mg o data pe zi si dabrafenib 150 mg de doua ori pe zi. Dintre acesti pacienti, 559 au fost tratati cu combinatia pentru melanom cu mutatie BRAF V600 in doua studii randomizate, de faza III, MEK115306 (COMBI-d), 435 au fost tratati cu combinatia de tratament adjuvant de stadiul III pentru melanom cu mutatie BRAF V600, melanom cu mutatie dupa rezectie completa intr-un studiu randomizat, de faza III, BRF115532 (COMBI-AD) si MEK116513 (COMBI-v) si 82 au fost tratati cu combinatia pentru NSCLC cu mutatie BRAF V600, intr-un studiu cu mai multe cohorte, nerandomizat, de faza II, BRF113928 (vezi pct. 5.1).
Cele mai frecvente reactii adverse (incidenta 20%) pentru trametinib in asociere cu dabrafenib au fost febra, fatigabilitate, greata, frisoane, cefalee, diaree, varsaturi, artralgie si eruptii cutanate tranzitorii.
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Reactiile adverse sunt prezentate mai jos utilizand clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe. Pentru clasificarea frecventei s-a utilizat urmatoarea conventie:
Foarte frecvente 1/10
Frecvente 1/100 pana la sub 1/10
Mai putin frecvente 1/1,000 pana la sub 1/100
Rare 1/10,000 pana la sub 1/1,000
Cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile)
Categoriile au fost alocate in baza valorilor absolute de frecventa din datele studiului clinic. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabelul 4 Reactii adverse raportate in grupul de siguranta integrat la care s-a administrat trametinib in monoterapie (n = 329)
| Aparate, sisteme si organe | Frecventa (toate gradele) | Reactii adverse |
| Infectii si infestari | Frecvente | Foliculita |
| Paronichie | ||
| Celulita | ||
| Eruptii cutanate pustulare | ||
| Tulburari ale sistemului circulator si limfatic | Frecvente | Anemie |
| Tulburari ale sistemuluiimunitar | Frecvente | Hipersensibilitatea |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Frecvente | Deshidratare |
| Tulburari oculare | Frecvente | Vedere încetosata |
| Edem periorbital | ||
| Tulburari de vedere | ||
| Mai putin frecvente | Corioretinopatie | |
| Edem papilar | ||
| Dezlipire de retina | ||
| Ocluzia venei retiniene | ||
| Tulburari cardiace | Frecvente | Insuficienta ventriculara stânga |
| Scaderea fractiei de ejectie | ||
| Bradicardie | ||
| Mai putin frecvente | Insuficienta cardiaca | |
| Tulburari vasculare | Foarte frecvente | Hipertensiune arteriala |
| Hemoragieb | ||
| Frecvente | Limfedem | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Foarte frecvente | Tuse |
| Dispnee | ||
| Frecvente | Pneumonita | |
| Mai putin frecvente | Boala pulmonara interstitiala | |
| Tulburari gastrointestinale | Foarte frecvente | Diaree |
| Greata | ||
| Voma | ||
| Constipatie | ||
| Dureri abdominale | ||
| Xerostomie | ||
| Frecvente | Stomatita | |
| Mai putin frecvente | Perforatie gastro-intestinala | |
| Colita | ||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Foarte frecvente | Eruptie cutanata tranzitorie |
| Dermatita acneiforma | ||
| Piele uscata | ||
| Prurit | ||
| Alopecie | ||
| Frecvente | Eritem | |
| Sindromul eritrodisesteziei palmo-plantara | ||
| Fisuri cutanate | ||
| Piele crapata |
| Tulburari musculo-scheletale si ale tesutului conjunctiv | Mai putin frecvente | Rabdomioliza |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Foarte frecvente | Oboseala |
| Edem periferic | ||
| Pirexie | ||
| Frecvente | Edem facial | |
| Inflamatii ale mucoasei | ||
| Astenie | ||
| Investigatii | Foarte frecvente | Aspartat aminotransferaza crescuta |
| Frecvente | Alanin aminotransferaza crescuta | |
| Fosfataza alcalina în sânge crescuta | ||
| Creatin fosfokinaza în sânge crescuta | ||
| a Poate prezenta simptome cum sunt febra, eruptii cutanate tranzitorii, valori crescute ale transaminazelor si tulburari de vedereb Evenimentele includ, fara a se limita la urmatoarele: epistaxis, hematochezie, sângerari gingivale, hematurie si hemoragii rectale, hemoroidale, gastrice, vaginale, conjunctivale, intracraniene si post-procedurale. | ||
Tabelul 5 Reactii adverse raportate în grupul de siguranta integrat la care s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib în studiile MEK115306, MEK116513a, BRF113928 si BRF115532 (n=1076)
| Aparate, sisteme si organe | Frecventa (toate gradele) | Reactii adverse |
| Infectii si infestari | Foarte frecvente | Rinofaringita |
| Frecvente | Infectie a cailor urinare | |
| Celulita | ||
| Foliculita | ||
| Panaritiu | ||
| Eruptii cutanate tranzitorii pustulare | ||
| Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzând chisturi si polipi) | Frecvente | Carcinom celular cutanat scuamosb |
| Papilomc | ||
| Keratoza seboreica | ||
| Mai putin frecvente | Melanom primar noud | |
| Acrochordon (fibroma pendulum) | ||
| Tulburari hematologice si limfatice | Frecvente | Neutropenie |
| Anemie | ||
| Trombocitopenie | ||
| Leucopenie | ||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Mai putin frecvente | Hipersensibilitatee |
| Sarcoidoza | ||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Foarte frecvente | Apetit alimentar scazut |
| Frecvente | Deshidratare | |
| Hiponatremie | ||
| Hipofosfatemie | ||
| Hiperglicemie | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | Foarte frecvente | Cefalee |
| Ameteli | ||
| Tulburari oculare | Frecvente | Vedere încetosata |
| Tulburari de vedere | ||
| Uveita | ||
| Mai putin frecvente | Corioretinopatie | |
| Desprindere retiniana | ||
| Edem periorbital |
| Tulburari cardiace | Frecvente | Fractie de ejectie ventriculara redusa |
| Mai putin frecvente | Bradicardie | |
| Cu frecventanecunoscuta | Miocardita | |
| Tulburari vasculare | Foarte frecvente | Hipertensiune arteriala |
| Hemoragief | ||
| Frecvente | Hipotensiune arteriala | |
| Frecvente | Limfoedem | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Foarte frecvente | Tuse |
| Frecvente | Dispnee | |
| Mai putin frecvente | Pneumonita | |
| Tulburari gastro-intestinale | Foarte frecvente | Durere abdominalag |
| Constipatie | ||
| Diaree | ||
| Greata | ||
| Varsaturi | ||
| Frecvente | Xerostomie | |
| Stomatita | ||
| Mai putin frecvente | Pancreatita | |
| Colita | ||
| Rare | Perforatie gastro-intestinala | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Foarte frecvente | Xerodermie |
| Prurit | ||
| Eruptii cutanate tranzitorii | ||
| Dermatita acneiforma | ||
| Eritemh | ||
| Frecvente | Dermatita acneiforma | |
| Keratoza actinica | ||
| Sudoratie nocturna | ||
| Hiperkeratoza | ||
| Alopecie | ||
| Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar | ||
| Leziune cutanata | ||
| Hiperhidroza | ||
| Paniculita | ||
| Fisuri cutanate | ||
| Fotosensibilitate | ||
| Cu frecventa necunoscuta | Sindrom Stevens-Johnson | |
| Reactie la medicament însotita deeozinofilie si simptome sistemice | ||
| Dermatita exfoliativa generalizata | ||
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Foarte frecvente | Artralgie |
| Mialgie | ||
| Dureri la nivelul extremitatilor | ||
| Spasme muscularei | ||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Mai putin frecvente | Insuficienta renala |
| Nefrita |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Foarte frecvente | Fatigabilitate |
| Frisoane | ||
| Astenie | ||
| Edem periferic | ||
| Febra | ||
| Boala asemanatoare gripei | ||
| Frecvente | Inflamatia mucoaselor | |
| Edem facial | ||
| Investigatii diagnostice | Foarte frecvente | Valori crescute ale alaninaminotransferazei |
| Valori crescute ale aspartataminotransferazei | ||
| Frecvente | Valori crescute ale fosfatazei alcalinesanguine | |
| Valori crescute alegamma-glutamiltransferazei | ||
| Valori crescute ale creatin fosfokinazei | ||
| a Profilul de siguranta rezultat din MEK116513 este, în general, similar cu cel rezultat din MEK115306, cu urmatoarele exceptii: 1) Urmatoarele reactii adverse sunt incluse într-o categorie mai mare de frecventa comparativ cu MEK115306: spasme musculare (foarte frecvent); insuficienta renala si limfedem (frecvent); insuficienta renala acuta (mai putin frecvente); 2) Urmatoarele reactii adverse au aparut în MEK116513, dar nu si în MEK115306: insuficienta cardiaca, disfunctie ventriculara stânga, boala pulmonara intestitiala (mai putin frecvent). 3) Urmatoarele reactii adverse au aparut în MEK116513 si BRF115532, dar nu si în MEK115306 si BRF113928: rabdomioliza (mai putin frecvente)b Carcinom celular cutanat scuamos (cuSCC): SCC, SCC cutanat, SCC in situ (boala Bowen) si keratoacantomc Papilom, papilom cutanatd Melanom malign, melanom malign metastatic si melanom superficial extins, de stadiu IIIe Include hipersensibilitate la medicamentef Hemoragie cu diverse localizari, inclusiv hemoragie intracraniana si hemoragie letalah Eritem, eritem generalizati Spasme musculare, rigiditate musculoscheletica | ||
Descrierea reactiilor adverse selectate
Neoplazii noi
Pot aparea neoplazii noi, cutanate si non-cutanate, cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib. Va rugam sa consultati RCP-ul dabrafenib.
Hemoragie
Evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore si hemoragii letale, au avut loc la pacientii carora li s-a administrat trametinib administrat in monoterapie si in asociere cu dabrafenib. Cele mai multe dintre evenimentele hemoragice au fost usoare. Au avut loc hemoragii intracraniene letale in grupul de siguranta integrat in care s-a administrat trametinib in asociere cu dabrafenib la
sub 1% (8/1076) dintre pacienti. Timpul median pana la prima aparitie a evenimentelor hemoragice pentru asocierea trametinib si dabrafenib a fost de 94 zile in studiile de faza III incluzand pacienti cu melanom si de 75 zile in studiul privind NSCLC la pacientii, carora li s-a administrat tratament antineoplazic anterior.
Riscul aparitiei hemoragiei poate creste la administrarea concomitenta de terapii antitrombocitare sau anticoagulante. Daca are loc o hemoragie, se administreaza tratament conform indicatiilor clinice (vezi pct. 4.4).
Scadere FEVS/Insuficienta ventriculara stanga
S-a raportat ca trametinib reduce FEVS, cand este administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib. In studiile clinice, perioada mediana pana la instalarea insuficientei ventriculare stangi, insuficientei cardiac si a scaderii FEVS a fost intre 2 si 5 luni. In grupul de siguranta integrat la care s-a administrat trametinib in asociere cu dabrafenib,, a fost raportata LVEF redusa la 6% (65/1076) dintre pacienti, majoritatea cazurilor fiind asimptomatice si reversibile. Pacientii cu LVEF mai redus decat limita normala inferioara standard a nu au fost inclusi in studiile clinice cu trametinib.
Trametinib trebuie folosit cu precautie la pacientii cu afectiuni care ar putea influenta functia ventriculara stanga (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Febra
A fost raportata febra in studiile clinice efectuate cu trametinib in monoterapie si administrat in asociere cu dabrafenib; cu toate acestea, incidenta si severitatea febrei sunt crescute la administrarea concomitenta. Va rugam sa consultati RCP, pct. 4.4 si 4.8, pentru dabrafenib.
Evenimente hepatice
Au fost raportate reactii adverse hepatice in studiile clinice cu trametinib administrat in monoterapie si in asociere cu dabrafenib. Dintre reactiile adverse hepatice, valorile crescute ale ALT si AST au fost cele mai frecvente evenimente, majoritatea fiind de gradul 1 sau 2. Pentru trametinib in monoterapie, peste 90% din aceste evenimente hepatice au aparut in primele 6 luni de tratament. Evenmentele hepatice au fost depistate in studiile clinice, cu monitorizare la intervale de patru saptamani. Se recomanda ca pacientilor care iau tratament cu trametinib in monoterapie sau administrat in asociere cu dabrafenib sa li se monitorizeze functia hepatica la intervale de patru saptamani, timp de 6 luni.
Monitorizarea functiei hepatice poate continua ulterior conform indicatiilor clinice (vezi pct. 4.4).
Hipertensiune arteriala
S-au raportat cresteri ale tensiunii arteriale asociate cu trametinib, administrat in monoterapie si in asociere cu dabrafenib, la pacienti cu sau fara hipertensiune arteriala pre-existenta. Tensiunea arteriala trebuie masurata la evaluarea initiala si monitorizata pe durata tratamentului, cu o controlare a hipertensiunii arteriale prin terapie standard, daca este cazul (vezi pct. 4.4).
Boala pulmonara interstitiala (BPI)/Pneumonita
Pacientii tratati cu trametinib sau in asociere cu dabrafenib pot dezvolta BPI sau pneumonita. Trametinib nu trebuie administrat pacientilor suspectati de BPI sau pneumonita, inclusiv pacientilor care prezinta simptome si constatari pulmonare noi sau progresive, incluzand tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurala sau infiltratii, care urmeaza sa fie supuse investigatiilor clinice. Administrarea trametinib trebuie oprita definitiv la pacientii diagnosticati cu BPI sau pneumonita legata de tratament (vezi pct. 4.2 si 4.8).
Tulburari de vedere
Afectiuni asociate cu tulburari de vedere, inclusiv DEPR si OVR, au fost observate in administrarea trametinib. Simptome cum sunt vedere incetosata, acuitate redusa si alte tulburari de vedere au fost raportate in studiile clinice cu trametinib (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Eruptii cutanate tranzitorii
Au fost observate eruptii cutanate tranzitorii la circa 60% dintre pacienti cand li s-a administrat medicamentul in monoterapie si la circa 24% dintre pacienti in studiile cu trametinib si asociere cu dabrafenib, in grupul de siguranta integrat. Majoritatea acestor cazuri au fost de gradul 1 sau 2 si nu au necesitat intreruperea sau reducerea dozei. (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Rabdomioliza
Rabdomioliza a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat trametinib, administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib. Semnele sau simptomele de rabdomioliza trebuie sa justifice o evaluare clinica si un tratament adecvate, conform indicatiilor (vezi pct. 4.4).
Pancreatita
A fost raportata pancreatita la administrarea dabrafenib in asociere cu trametinib. Va rugam sa consultati RCP-ul dabrafenib.
Insuficiena renala
A fost raportata insuficienta renala la administrarea dabrafenib in asociere cu trametinib. Va rugam sa consultati RCP-ul dabrafenib.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
In studiul de faza III cu trametinib la pacienti cu melanom inoperabil sau metastatic (n=211), 49 pacienti (23%) erau cu varsta 65 ani, iar 9 pacienti (4%) aveau varsta 75 ani. Procentul de pacienti care au prezentat reactii adverse (RA) si reactii adverse severe (RAS) a fost similar cu
numarul pacientilor cu varsta sub 65 ani si al celor 65 ani. Pacientii cu varsta 65 ani au prezentat o probabilitate mai ridicata de RA care sa determine oprirea definitiva a tratamentului, reducerea dozei si intreruperea dozei fata de cei cu varsta sub 65 ani.
In grupul de siguranta integrat in care trametinib a fost administrat in asociere cu dabrafenib
(n = 1076) 265 pacienti (25%) au avut varste de 65 ani; 62 pacienti (6%) au avut varste de 75 ani. Procentul de pacienti care au prezentat RA a fost similar celui al persoanelor cu varste sub 65 ani si celui al persoanelor cu varste 65 ani in toate studiile. La pacientii cu varste 65 ani, prezentarea de RAS si RA care au dus la intreruperea definitiva a administrarii medicamentului, reducerea dozei si intreruperea administrarii a fost mai probabila decat la pacientii cu varste sub 65 ani.
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata (vezi pct. 5.2). Trametinib trebuie utilizat cu precautie la pa