Memantine Accord 10mg, 28 comprimate, Accord

Indicatii
Tratamentul pacientilor cu boala Alzheimer moderata pana la severa.

Dozaj
Doze

Tratamentul trebuie inceput si supravegheat de catre un medic cu experienta in diagnosticul si tratamentul dementei Alzheimer. Terapia trebuie inceputa doar daca este disponibila o persoana care ingrijeste pacientul si care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de catre pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practica medicala. Toleranta si doza de memantina trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat in primele trei luni de la inceperea tratamentului.

.In consecinta, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantina si toleranta pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, in conformitate cu ghidurile clinice in vigoare. Tratamentul poate fi mentinut atat timp cat se poate evidentia un beneficiu terapeutic si pacientul tolereaza tratametul cu memantina. Intreruperea tratamentului trebuie luata in considerare atunci cand nu mai sunt dovezi ale prezentei unui efect terapeutic sau daca pacientul nu tolereaza tratamentul.

Adulti:

Ajustarea dozei:

Doza zilnica maxima este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de aparitie a reactiilor adverse, doza de intretinere este determinata prin crestere progresiva cu 5 mg pe saptamana in primele 3 saptamani, dupa cum urmeaza. Pentru cresterea dozei sunt disponibile comprimate de alte concentratii.

Saptamana 1 (zilele 1-7):

Pacientul trebuie sa ia un comprimat filmat de 5 mg pe zi timp de 7 zile.

Saptamana 2 (zilele 8-14):

Pacientul trebuie sa ia un comprimat filmat de 10 mg pe zi timp de 7 zile.

Saptamana 3 (zilele 15-21):

Pacientul trebuie sa ia un comprimat filmat de 15 mg pe zi timp de 7 zile.

Din a patra saptamana:

Pacientul trebuie sa ia un comprimat filmat de 20 mg pe zi.

Doza de intretinere

Doza de intretinere recomandata este de 20 mg pe zi.

Varstnici: Pe baza studiilor clinice, doza recomandata pentru pacientii cu varsta de peste 65 ani este de 20 mg pe zi, dupa cum a fost descris mai sus.

Insuficienta renala: La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) nu se impune ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei intre 30- 49 ml/min) doza zilnica trebuie sa fie 10 mg Daca in cursul a cel putin 7 zile de tratament doza a fost bine tolerata, aceasta poate fi crescuta pana la 20 mg/zi in concordanta cu schema de ajustare standard. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnica trebuie sa fie 10 mg.

Insuficienta hepatica: La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh A si Child-Pugh B), nu este necesara ajustarea dozelor. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Nu se recomanda administrarea Memantine Accord la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Copii si adolescenti

Memantine Accord nu este recomandat pentru utilizare la copii cu varsta sub 18 ani datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.

Mod de administrare

Memantine Accord trebuie administrat o data pe zi si trebuie luat la aceeasi ora in fiecare zi.Comprimatele filmate pot fi luate cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Se recomanda administrarea cu precautie la pacientii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacientii cu factori predispozanti pentru epilepsie.

Trebuie evitata utilizarea concomitenta a antagonistilor N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum ar fi amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Acesti compusi actioneaza pe acelasi sistem receptor ca memantina si, de aceea, reactiile adverse (mai ales cele privind sistemul nervos central) pot fi mai frecvente sau mai pronuntate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creste pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea) pot face necesara monitorizarea atenta a pacientului. Acesti factori includ modificari radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dieta pe baza de carne la o dieta vegetariana sau ingestia masiva de antiacide care alcalinizeaza continutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut datorita acidozei tubulare renale (ATR) sau infectiilor severe ale tractului urinar cu bacterii din genul Proteus.

In majoritatea studiilor clinice, au fost exclusi pacientii cu infarct miocardic recent, insuficienta cardiaca congestiva decompensata (clasele III-IV NYHA), sau hipertensiune arteriala necontrolata. Prin urmare, sunt disponibile putine date despre aceste grupuri de pacienti si trebuie monitorizati cu atentie pacientii cu aceste afectiuni.

Excipienti

Memantine Accord contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Datorita efectelor farmacologice si mecanismului de actiune al memantinei, pot sa apara urmatoarele interactiuni:

Modul de actiune sugereaza ca efectele L-dopa, agonistilor dopaminergici si anticolinergicelor pot fi potentate de catre tratamentul concomitent cu antagonisti ai NMDA, cum ar fi memantina. Efectele barbituricelor si neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitenta a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora si poate fi necesara o ajustare a dozelor.

Trebuie evitata utilizarea concomitenta a memantinei si amantadinei, datorita riscului de psihoza farmacotoxica. Ambii compusi sunt antagonisti ai NMDA inruditi chimic. Aceeasi afirmatie poate fi valabila si pentru ketamina si dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De asemenea, exista un raport de caz publicat despre riscul posibil al asocierii memantinei si fenitoinei.

Alte substante active cum ar fi cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina si nicotina, care utilizeaza acelasi sistem de transport renal cationic ca amantadina, pot, de asemenea, interactiona cu memantina, determinand un risc potential de crestere a concentratiilor plasmatice.

Exista posibilitatea reducerii concentratiei serice a hidroclorotiazidei (HCT) cand memantina se administreaza concomitent cu HCT sau cu orice asociere care contine HCT.

In perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de crestere a valorilor testelor pentru timpul de protrombina raportat la timpul de protrombina de control (INR) la pacientii tratati concomitent cu warfarina. Desi nu s-a stabilit relatia cauzala, monitorizarea atenta a timpului de protrombina sau a INR este recomandabila pentru pacientii tratati concomitent cu anticoagulante orale.

In studii de farmacocinetica cu doza unica administrata la voluntari tineri sanatosi, nu au fost remarcate interactiuni relevante intre substantele active pentru memantina si gliburida/metformina sau donezepil.

Intr-un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi tineri nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhiba CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxigenaza cu cofactor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

Sarcina
Sarcina

Pentru memantina nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale au aratat un potential de reducere a cresterii intrauterine in cazul expunerii la concentratii identice sau usor mai mari decat atinse in clinica (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.

Memantina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptarea

La om, nu se cunoaste daca memantina este excretata in laptele matern, dar luand in considerare liposolubilitatea sa, aceasta este probabil sa se intample. Femeile care utilizeaza memantina nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Nu s-au observat reactii adverse ale memantinei in studiile non-clinice asupra fertilitatii la masculi si

femele.

Condus auto
De obicei, boala Alzheimer moderata pana la severa determina afectarea capacitatii de a conduce vehicule si compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, memantina are o influenta minora pana la moderata asupra capacitatii de a conduce si de a folosi utilaje, de aceea pacientii din ambulator trebuie avertizati sa fie deosebit de atenti.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In studiile clinice privind dementa usoara pana la severa, care au inclus 1784 pacienti carora li s-a administrat memantina si 1595 pacienti carora li s-a administrat placebo, incidenta generala a reactiilor adverse determinate de memantina nu a fost diferita fata de cea a celor determinate de placebo; reactiile adverse au fost, de obicei, de severitate usoara pana la moderata. Reactiile adverse care au aparut cel mai frecvent, cu o incidenta mai mare in cadrul grupului caruia i s-a administrat memantina decat in cadrul grupului caruia i s-a administrat placebo, au fost ameteli (6,3% fata de 5,6%), cefalee (5,2% fata de 3,9%), constipatie (4,6% fata de 2,6%), somnolenta (3,4% fata de 2,2%) si hipertensiune arteriala (4,1% fata de 2,8%).

Urmatoarele reactii adverse mentionate in tabelul de mai jos au fost centralizate in cadrul studiilor clinice efectuate cu memantina si dupa punerea acesteia pe piata. In cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Lista reactiilor adverse in format tabelar

Reactiile adverse sunt grupate pe sisteme, aparate si organe, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000 si mai putin de 1/100), rare ( 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

¹ Halucinatiile au fost observate in principal la pacientii cu boala Alzheimer severa.

² Cazuri izolate raportate in perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Boala Alzheimer a fost asociata cu depresia, idei suicidare si suicid. In perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului aceste evenimente au fost raportate la pacientii tratati cu memantina.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Este disponibila doar o experienta limitata provenind din studii clinice si experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului privitoare la supradozaj.

Simptome: Doze relativ mari (200 mg si respectiv 105 mg/zi timp de 3 zile) au fost asociate fie numai cu simptome de oboseala, stare de slabiciune si/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. In cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacientii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, moleseala, somnolenta, vertij, stare de agitatie, agresivitate, halucinatii, si tulburari de mers) si/sau simptome gastrointestinale (varsaturi si diaree).

In cel mai sever caz de supradozaj pacientul a supravietuit unei doze orale totale de 2 000 mg memantina prezentand efecte asupra sistemului nervos central (coma timp de 10 zile, si mai tarziu diplopie si agitatie). Pacientului i s-a aplicat tratament simptomatic si plasmafereza. Pacientul s-a recuperat fara sechele permanente.

Intr-un alt caz de supradozaj sever pacientul a supravietuit si s-a recuperat. Pacientului i se administrase 400 mg memantina pe cale orala. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum sunt stare de neliniste, psihoza, halucinatii vizuale, tendinta la convulsii, somnolenta, stupoare si pierderea constientei.

Tratament: In caz de supradozaj tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru intoxicatie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de indepartare a substantei active trebuie utilizate dupa caz, de exemplu spalatura gastrica, carbunele medicinal (intreruperea posibilitatii recircularii entero-hepatice), acidifierea urinei, diureza fortata

In cazul semnelor si simptomelor de hiperstimulare generala a sistemului nervos central (SNC), trebuie luat in considerare tratament clinic simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente pentru tratamentul dementei, cod ATC: N06DX01.

Exista un numar tot mai mare de dovezi conform carora tulburarile neurotransmisiei glutamatergice, in special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atat la expresia simptomelor cat si la evolutia bolii in cazul dementei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, voltaj-dependent, cu afinitate moderata. Acesta moduleaza efectele concentratiilor tonice patologic crescute ale glutamatului care pot determina disfunctii neuronale.

Studii clinice:

Intr-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienti care sufereau de boala Alzheimer moderata pana la severa (valori initiale ale scorurilor totale la mini testul pentru examinarea starii mentale (MMSE) de 3-14) au fost inclusi 252 pacienti din ambulatoriu. Studiul a aratat efectele benefice ale tratamentului cu memantina comparativ cu placebo la 6 luni (analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificarilor CIBIC-plus: p = 0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer activitati zilnice (ADCS-ADLsev): p = 0,003; baterie de teste pentru afectare severa (SIB): p = 0,002).

Intr-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei in tratamentul bolii Alzheimer usoare pana la moderate (valori initiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost inclusi 403 pacienti. Pacientii carora li s-a administrat memantina au obtinut rezultate semnificativ statistic mai bune decat cei carora li s-a administrat placebo in ceea ce priveste criteriile finale principale de evaluare: scala de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p = 0,003) si CIBIC-plus (p = 0,004) la ultima evaluare inainte de parasirea studiului, in saptamana 24 (LOCF). Intr-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizati un numar total de 470 pacienti cu boala Alzheimer usoara pana la moderata (valori initiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Intr-o analiza primara definita prospectiva, nu a fost atinsa semnificatia statistica a obiectivului primar de eficacitate in saptamana 24.

O metaanaliza a pacientilor cu boala Alzheimer moderata pana la severa (scoruri totale MMSE mai mic de 20) din sase studii de faza III, controlate cu placebo, cu durata de 6 luni (incluzand studii cu pacienti carora li se administreaza monoterapie si studii cu pacienti aflati in tratament cu o doza stabila de inhibitori ai acetilcolinesterazei) a aratat ca a existat un efect semnificativ statistic in favoarea tratamentului cu memantina in domeniul cognitiv, global si functional. Cand au fost identificati pacienti care prezentau agravari concomitente in toate cele trei domenii, rezultatele au aratat un efect statistic semnificativ al memantinei in ceea ce priveste prevenirea agravarii bolii, deoarece pacientii carora li s-a administrat placebo si care au prezentat agravare in toate cele 3 domenii fiind de doua ori mai multi decat cei carora li s-a administrat memantina (21% fata de 11%, p mai mic de 0,0001).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie:

Memantina are o biodisponibilitate absoluta de aproximativ 100%. tmax este cuprins intre 3 si 8 ore. Nu exista nicio dovada conform careia alimentele influenteaza absorbtia memantinei.

Distributie:

Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentratii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori de 70-150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variatii interindividuale mari. In cazul administrarii unor doze de 5-30 mg pe zi s-a obtinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian (LCR)/plasma de 0,52. Volumul aparent de distributie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantina se leaga de proteinele plasmatice.

Metabolizare:

La om, aproximativ 80% din memantina circulanta se gaseste sub forma nemodificata. La om, metabolitii

principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- si 6-hidroxi memantina si

1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre acesti metaboliti nu prezinta activitate antagonista asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizarii prin intermediul citocromului P450.

Intr-un studiu in care s-a utilizat 14C-memantina administrata oral, o valoare medie de 84% din doza administrata a fost recuperata in decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretata pe cale renala.

Eliminare:

Memantina este eliminata monoexponential cu un t1/2 terminal de 60-100 ore. La voluntarii cu functie renala normala, clearance-ul total (Cltot) a fost de 170 ml/min si 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secretie tubulara.

Calea renala implica, de asemenea, si reabsorbtia tubulara, mediata probabil de proteinele de transport ale cationilor. In cazul alcalinizarii urinei, viteza de eliminare renala a memantinei poate fi redusa cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor prin modificari radicale ale dietei, de exemplu de la o dieta pe baza de carne la cea vegetariana, sau prin ingestia masiva de antiacide care alcalinizeaza continutul gastric.

Linearitate:

Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetica lineara pentru doze de10-40 mg.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamica: La o doza de memantina de 20 mg pe zi, concentratiile in LCR corespund valorii ki (constanta de inhibitie) a memantinei, care, la om, este de 0,5 μmol/l in cortexul frontal.

Date preclinice de siguranta
In studiile de scurta durata la sobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus vacuolizare neuronala si necroza (leziuni Olney) doar dupa administrarea unor doze care au determinat atingerea unor valori foarte mari ale concentratiilor plasmatice maxime. Ataxia si alte semne preclinice au precedat vacuolizarea si necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici in studiile de lunga durata efectuate la rozatoare si nici in cele efectuate la nerozatoare, relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

In studiile de toxicitate dupa administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificari oculare la rozatoare si la caine, dar nu si la maimuta. Examinarile oftalmoscopice specifice efectuate in studiile clinice cu memantina nu au evidentiat nicio modificare oculara.

La rozatoare s-a observat fosfolipidoza in macrofagele pulmonare, datorita acumularii de memantina in lizozomi. Acest efect este cunoscut pentru alte substante active cu proprietati cationice amfifile. Este posibila o corelatie intre aceasta acumulare si vacuolizarea observata la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozatoare numai in cazul utilizarii unor doze mari. Relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

Nu s-au observat efecte genotoxice in urma efectuarii testelor standard cu memantina. Nu exista dovezi ale unor efecte carcinogene in studiile efectuate pe toata durata vietii la soarece si sobolan. Memantina nu s-a dovedit teratogena la sobolan si iepure, chiar in doze maternotoxice, si nu s-au observat reactii adverse ale memantinei asupra fertilitatii. La sobolan, s-a evidentiat reducerea cresterii fatului prin expunere la concentratii plasmatice identice sau putin mai mari decat cele atinse in clinica.