Metalyse solutie injectabila 8000U 5mg/ml, 1 flacon pulbere si 1 seringa preumpluta, Boehringer Ingelheim

Indicatii
Metalyse este indicat la adulti pentru tratamentul trombolitic al infarctului miocardic suspectat, cu supradenivelare persistenta a ST sau bloc recent de ramura stanga (Bundle Branch Block) in interval de 6 ore de la debutul simptomelor de infarct miocardic acut (IMA).

Dozaj
Doze

Metalyse trebuie prescris de catre medici cu experienta in utilizarea tratamentului trombolitic si cu posibilitati de a monitoriza utilizarea acestuia.

Tratamentul cu Metalyse trebuie inceput cat mai curand posibil dupa aparitia simptomelor.

Metalyse trebuie administrat in functie de greutatea corporala, cu o doza maxima de 10000 unitati (50 mg tenecteplaza). Volumul necesar pentru administrarea dozei corecte poate fi calculat conform urmatoarei scheme:

Varstnici (mai mult de 75 ani)

Metalyse trebuie administrat cu precautie varstnicilor (mai mult de 75 ani) din cauza unui risc crescut de sangerare (vezi informatiile privind sangerarea la pct. 4.4 si privind studiul STREAM la pct. 5.1).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Metalyse la copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Doza necesara trebuie administrata in bolus intravenos unic in decurs de aproximativ 10 secunde.

O linie intravenoasa pre-existenta, poate fi utilizata pentru administrarea de Metalyse, numai in solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Solutia injectabila Metalyse este incompatibila cu solutia de glucoza.

Nu trebuie sa se adauge nici un alt medicament la solutia injectabila.

Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6. Terapie adjuvanta

Terapia adjuvanta antitrombotica cu antiagregante plachetare si anticoagulante trebuie administrata conform cu ghidurile terapeutice curente relevante pentru tratarea pacientilor cu infarct miocardic cu supradenivelarea segmentului ST.

Pentru interventie coronariana vezi pct. 4.4.

In studiile clinice cu Metalyse, s-a utilizat ca terapie adjuvanta antitrombotica heparina nefractionata si enoxaparina.

Administrarea de acid acetilsalicilic trebuie inceputa cat mai repede dupa aparitia simptomelor si se va continua ca tratament pe durata intregii vieti atata timp cat nu este contraindicat.

Contraindicatii
Metalyse nu trebuie administrat pacientilor cu antecedente de reactii anafilactice (care pun viata in pericol) la oricare dintre substantele componente (tenecteplaza sau oricare alt excipient) sau la gentamicina (urme reziduale din procesul de fabricatie). Daca, cu toate acestea, este considerat necesar tratamentul cu Metalyse, trebuie sa fie disponibile imediat facilitatile de resuscitare in cazul in care acest lucru devine necesar.

Mai mult, deoarece tratamentul trombolitic este asociat cu un risc crescut de sangerare,administrarea Metalyse este contraindicata in urmatoarele situatii:

• tulburari hemoragice semnificative actuale sau in ultimele 6 luni;
• pacienti care sunt tratati eficient cu terapie cu anticoagulant oral, de exemplu warfarina sodica (INR mai mult de 1,3) (vezi pct. 4.4, subpunctul „Sangerare”);
• antecedente de leziuni ale sistemului nervos central (de exemplu neoplasm, anevrism, interventii chirurgicale intracraniene sau la nivelul coloanei vertebrale);
• diateza hemoragica cunoscuta;
• hipertensiune arteriala severa necontrolata;
• interventii chirurgicale majore, biopsie a unui organ parenchimatos sau leziuni semnificative in ultimele 2 luni (inclusiv orice leziuni asociate cu IMA curent);
• leziuni recente la cap sau craniu;
• resuscitare cardiopulmonara prelungita (mai mult de 2 minute) in ultimele 2 saptamani;
• pericadita acuta si/sau endocardita bacteriana subacuta;
• pancreatita acuta;
• disfunctii hepatice severe, inclusiv insuficienta hepatica, ciroza hepatica, hipertensiune portala (varice esofagiene) si hepatita activa;
• ulcer peptic activ;
• anevrism arterial si malformatii arteriale/venoase cunoscute;
• neoplasm cu risc hemoragic crescut;
• orice antecedente cunoscute de accident vascular cerebral hemoragic sau de origine necunoscuta;
• antecedente cunoscute de accident vascular cerebral ischemic sau de atac ischemic tranzitoriu in ultimele 6 luni;
• dementa

Atentionari
Interventie coronariana

Daca interventia coronariana percutanata (ICP) primara este programata conform ghidurilor terapeutice relevante curente, tenecteplaza (vezi pct. 5.1 studiu ASSENT-4) nu trebuie administrata.

Pacientii la care nu se poate efectua ICP primara intr-o ora, asa cum recomanda ghidurile terapeutice si carora li se administreaza tenecteplaza ca tratament de recanalizare coronariana primara trebuie transferati fara intarziere catre o unitate adecvata de interventie coronariana pentru angiografie si interventie coronariana complementara in decurs de 6-24 de ore sau mai devreme, la recomandarea medicala (vezi pct. 5.1 studiul STREAM).

Sangerare

Cea mai frecventa complicatie aparuta in timpul tratamentului cu tenecteplaza este sangerarea. Utilizarea concomitenta de tratament anticoagulant cu heparina, poate creste riscul de sangerare. Deoarece fibrina este lizata in timpul tratamentului cu tenecteplaza, poate sa apara sangerare la locul recent punctionat. Ca urmare, tratamentul trombolitic necesita supravegherea atenta a tuturor locurile posibile de sangerare (inclusiv cele care rezulta in urma insertiei cateterului, punctiei arteriale si venoase, venesectiei sau punctiei cu ac). Pe durata tratamentului cu tenecteplaza trebuie evitata utilizarea cateterelor rigide, injectiilor intramusculare si a masurilor medicale care nu sunt absolut necesare.

Cele mai frecvente hemoragii au fost observate la locul de injectare si, ocazional, la nivel genito-urinar si gingival.

In cazul aparitiei sangerarilor grave, in special a hemoragiei cerebrale, se recomanda intreruperea imediata a administrarii concomitente de heparina. Se recomanda luarea in considerare a administrarii de protamina daca heparina a fost administrata in decurs de 4 ore inaintea aparitiei hemoragiei. La unii pacienti care nu raspund la aceste masuri conservatoare, poate fi indicata utilizarea judicioasa a produselor de transfuzie. Se va avea in vedere transfuzia de crioprecipitat, plasma proaspata congelata si trombocite cu reevaluarea clinica si de laborator dupa fiecare administrare. In cazul perfuziei de crioprecipitat este de dorit o concentratie tinta de fibrinogen de 1 g/l. De asemenea, trebuie avute in vedere medicamentele antifibrinolitice ca o ultima alternativa. Utilizarea terapiei cu tenecteplaza trebuie atent evaluata pentru a echilibra riscul potential de sangerare cu beneficiile urmarite, in urmatoarele conditii:

• tensiune arteriala sistolica mai mult de 160 mmHg;
• afectiune cerebrovasculara;
• sangerare gastro-intestinala sau genito-urinara recenta (in ultimele 10 zile);
• probabilitate crescuta de trombus cardiac stang, de exemplu stenoza mitrala cu fibrilatie atriala
• orice injectie intramusculara recenta (in ultimele 2 zile) cunoscuta;
• varsta avansata, adica peste 75 ani;
• greutate corporala mica de 60 kg

Pacientii tratati cu un anticoagulant oral: utilizarea Metalyse poate fi luata in considerare atunci cand doza sau timpul de la ultima administrare de anticoagulant oral face putin probabila eficacitatea reziduala sau daca testul corespunzator al activitatii anticoagulante al medicamentului (medicamentelor) utilizate nu dovedeste o activitate clinica relevanta asupra sistemului de coagulare (de exemplu INR ≤ 1,3 pentru antagonistii vitaminei K sau daca valorile altui(altor) test(teste) relevant (relevante) pentru activitatea anticoagulanta se incadreaza in limita superioara a valorilor normale pentru acel test (teste)).

Aritmii

Tromboliza coronariana poate determina aritmii asociate cu reperfuzia. Cand se administreaza tenecteplaza se recomanda sa fie disponibila terapia antiaritmica pentru bradicardie si/sau tahiaritmii ventriculare (stimulator cardiac, defibrilator).

Antagonisti ai glicoproteinei IIb/IIIa

Utilizarea concomitenta a substantelor antagoniste ale glicoproteinei IIb/IIIa creste riscul de sangerare. Hipersensibilitate/Re-administrare

Dupa tratament, nu a fost observata formarea de anticorpi fata de molecula de tenecteplaza. Cu toate acestea nu exista experienta in privinta readministrarii medicamentului tenecteplaza. Se recomanda administrarea cu prudenta la persoanele cu hipersensibilate cunoscuta (alte reactii decat cele anafilactice) la substanta activa, la oricare dintre excipienti. Reactii anafilactoide asociate administrarii de tenecteplaza sunt rare si pot fi cauzate de hipersensibilitatea la substanta activa tenecteplaza, la oricare dintre excipienti sau la gentamicina (urme reziduale din procesul de fabricatie). Daca apare o reactie anafilactoida, injectarea trebuie intrerupta imediat si trebuie initiata terapia corespunzatoare. In orice caz, tenecteplaza nu va fi readministrata inainte de evaluarea factorilor hemostatici precum fibrinogenul, plasminogenul si antiplasmina alfa2.

Copii si adolescenti

Metalyse nu este recomandat la copiii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani), din cauza lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile cu tenecteplaza si medicamentele administrate uzual pacientilor cu IMA. Cu toate acestea, analiza datelor provenite de la mai mult de 12000 pacienti tratati in faza I, II si III nu a relevat nici o interactiune clinica semnificativa cu medicamentele administrate uzual pacientilor cu IMA si utilizate concomitent cu tenecteplaza.

Medicamentele care afecteaza coagularea sau cele care altereaza functia plachetara (de exemplu ticlopidina, clopidogrel, LMWH) pot creste riscul de sangerare inainte de, in timpul sau dupa tratamentul cu tenecteplaza.

Utilizarea concomitenta a substantelor antagoniste ale glicoproteinei IIb/IIIa crese riscul de sangerare.

Sarcina
Sarcina

Exista un numar limitat de date privind utilizarea Metalyse la femeile gravide.

Datele provenite din studii preclinice efectuate cu tenecteplaza au aratat sangerarea drept criteriu de mortalitate secundara din cauza activitatii farmacologice cunoscute a substantei active si, in cateva cazuri, au fost semnalate avort si resorbtie a fetusului (efecte observate numai la administrarea de doze repetate). Tenecteplaza nu este considerata a avea proprietati teratogene (vezi pct. 5.3).

Beneficiul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu riscurile potentiale in cazul unui infarct miocardic in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca tenecteplaza se excreta in laptele uman matern. Alaptarea la san trebuie intrerupta in primele 24 de ore dupa terapia trombolitica.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice si nici studii preclinice privind fertilitatea pentru tenecteplaza (Metalyse).

Condus auto
Nu sunt relevante.

Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta

Hemoragia este o reactie adversa asociata cu utilizarea tenecteplazei. Tipul predominant de hemoragie este sangerarea superficiala la locul de injectare. Se observa frecvent echimoze, dar de obicei nu necesita nicio actiune specifica. La pacientii care au suferit un accident vascular cerebral (inclusiv sangerari intracraniene) sau alte episoade grave de sangerare s-au raportat cazuri de deces sau de invaliditate permanenta.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Reactiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate in functie de frecventa si de baza de date pe aparate, sisteme si organe. Grupele de frecventa sunt definite uilizand urmatoarea conventie: Foarte frecvente (mai mult de 1/10), fecvente (mai mult de 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult de 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult de 1/10000 si

mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Tabelul 1 prezinta frecventa reactiilor adverse.

Ca si in cazul altor trombolitice, s-au raportat urmatoarele evenimente ca o consecinta a infarctului miocardic si/sau a administrarii de trombolitice:

• foarte frecvente: hipotensiune arteriala, tulburari de frecventa si ritm cardiac, angina pectorala
• frecvente: ischemie recurenta, insuficienta cardiaca, infarct miocardic, soc cardiogen, pericardita, edem pulmonar
• mai putin frecvente: stop cardiac, insuficienta de valva mitrala, efuziune pericardica, tromboza venoasa, tamponada cardiaca, ruptura de miocard
• rare: embolie pulmonara.

Aceste evenimente cardiovasculare pot pune viata in pericol si pot duce la deces. Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In caz de supradozaj poate creste riscul de sangerare. In caz de hemoragie severa prelungita se va avea in vedere instituirea tratamentului de substitutie (plasma, trombocite), vezi si pct. 4.4.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: medicamente antitrombotice, enzime; codul ATC: B01A D11. Mecanism de actiune

Tenecteplaza este un activator recombinant al plasminogenului, specific pentru fibrina, derivat din t-PA nativ prin modificarea in trei locuri a structurii proteinei. Se leaga la componenta de fibrina a trombusului (cheag de sange) si transforma selectiv plasminogenul din trombus in plasmina, care degradeaza matricea fibrinei din trombus. Tenecteplaza are o inalta specificitate pentru fibrina si o rezistenta mai mare la inactivarea de catre inhibitorul sau endogen (PAI-1) in raport cu t-PA nativ.

Efecte farmacodinamice

Dupa administrarea de tenecteplaza s-a observat un consum de antiplasmina-α2 (inhibitorul in faza fluida al plasminei) dependent de doza, cu cresterea consecutiva a concentratiei sistemice de plasmina. Aceasta observatie este in concordanta cu efectul dorit de activare a plasminogenului. In studii comparative s-a observat o scadere a valorii fibrinogenului mai mica de 15% si o scadere a valorii plasminogenului mai mica de 25% la subiectii tratati cu doza maxima de tenecteplaza (10000 U echivalent cu 50 mg), in timp ce alteplaza a produs o scadere a valorilor fibrinogenului si plasminogenului de aproximativ 50%. Nu s-a detectat formarea de anticorpi, semnificativa din punct de vedere clinic, la 30 zile.

Eficacitate si siguranta clinica

Date rezultate din studiile angiografice de faza I si II sugereaza ca tenecteplaza, administrata in bolus intravenos unic, este eficace in liza trombilor din artera afectata de infarct la subiectii cu IMA, efectul fiind dependent de doza.

ASSENT-2

Un studiu amplu, comparativ de mortalitate (ASSENT-2), efectuat la aproximativ 17000 pacienti a aratat ca tenecteplaza este echivalenta din punct de vedere terapeutic cu alteplaza in ceea ce priveste reducerea mortalitatii (6,2% pentru ambele tratamente la 30 zile, limita superioara a II 95% pentru raportul de risc relativ de 1,124) si ca utilizarea tenecteplazei este asociata cu o incidenta semnificativ mai mica a hemoragiilor non-intracraniene (26,4 % fata de 28,9%, p = 0,0003). Aceasta inseamna un necesar de transfuzie semnificativ mai mic (4,3% fata de 5,5%, p = 0,0002). Hemoragia intracraniana a aparut cu o frecventa de 0,93% pentru tenecteplaza fata de 0,94% pentru alteplaza.

Testele coronariene si datele clinice limitate au aratat ca pacientii cu IMA au fost tratati cu succes si dupa 6 ore de la aparitia simptomelor.

ASSENT-4

Studiul ASSENT-4 a fost conceput pentru a arata daca la 4000 pacienti cu infarct miocardic extins, pretratamentul cu o doza completa de tenecteplaza si concomitent cu un bolus unic de pana la 4.000 UI heparina nefractionata administrata inainte de ICP primara care a fost facuta intre 60 si 180 minute conduce la rezultate mai bune decat atunci cand se instituie doar ICP primara. Studiul a fost incheiat prematur, cu un numar de 1667 pacienti randomizati, datorita mortalitatii crescute in grupul la care s-a administrat tenecteplaza pentru a facilita ICP. Atingerea obiectivului principal, un obiectiv compus din deces sau soc cardiogenic sau insuficienta cardiaca congestiva in interval de 90 zile, a fost in mod semnificativ mai mare la grupul la care s-a administrat tratamentul de cercetat cu tenecteplaza, urmat de interventia de rutina ICP: 18,6%, (151/810) prin comparare cu 13,4% la grupul la care s-a instituit numai ICP, p=0,0045. Aceasta diferenta semnificativa intre grupuri in ceea ce priveste obiectivul principal la 90 zile s-a observat deja in spital si la 30 zile.

Din punct de vedere numeric, toate componentele obiectivului clinic compus au fost in favoarea schemei de tratament numai prin ICP: deces: 6,7% vs. 4,9% p=0,14; soc cardiogenic: 6,3% vs.4,8% p=0,19; insuficienta cardiaca congestiva: 12,0% vs. 9,2% respectiv p=0,06. Componentele obiectivului secundar constand in reinfarctizare si revascularizare vasculara repetata tintita au fost in mod semnificativ mai mari la grupul tratat initial cu tenecteplaza: reinfarctizare: 6,1% vs. 3,7% p=0,0279; revascularizare vasculara repetata tintita: 6,6% vs.3,4% p=0,0041. Urmatoarele evenimente adverse au aparut mai frecvent in cazul administrarii de tenecteplaza inainte de ICP: hemoragie intracraniana: 1% vs. 0% p=0037; accident vascular cerebral: 1,8% vs. 0% p mai mic de 0,0001; sangerari majore: 5,6% vs 4,4%

p=0,3118; sangerari minore: 25,3% vs. 19,0% p=0021; transfuzii sanguine: 6,2% vs. 4,2% p=0,0873; ocluzie vasculara acuta: 1,9% vs. 0,1% p=0,0001.

Studiul STREAM

Studiul STREAM a fost conceput pentru a evalua eficacitatea si siguranta unei strategii farmaco- invazive, comparativ cu o strategie a unei ICP primare standard la pacientii cu infarct miocardic acut care prezinta supradenivelare ST in decurs de 3 ore de la debutul simptomelor, la care nu se poate efectua o ICP primara in decurs de o ora de la primul consult medical. Strategia farmaco-invaziva consta intr-un tratament fibrinolitic initial cu tenecteplaza administrata in bolus si cu tratament suplimentar antiplachetar si anticoagulant, urmat de efectuarea unei angiografii in decurs de 6-24 de ore sau a unei interventii coronariane de urgenta.

Populatia din studiu a constat din 1892 pacienti randomizati prin intermediul unui sistem de raspuns vocal interactiv. Criteriul principal de evaluare, compus din deces sau soc cardiogen sau insuficienta cardiaca congestiva in decurs de 30 de zile, a fost observat la 12,4% (116/939) dintre pacientii din grupul de tratament farmaco-invaziv comparativ cu 14,3% (135/943) dintre pacientii din grupul la care s-a efectuat o ICP primara (risc relativ 0,86 (0,68-1,09)).

Componentele individuale ale criteriului principal de evaluare compus pentru strategia de tratament farmaco-invaziv comparativ cu ICP primara au fost observate cu urmatoarele frecvente:

* incidenta la ambele grupuri este cea asteptata la pacientii STEMI tratati cu fibrinolitice sau la care s-a efectuat ICP primara (asa cum s-a observant in studiile anterioare).

** incidenta la grupul cu tratament farmaco-invaziv este cea asteptata dupa terapie fibrinolitica cu tenecteplaza (asa cum s-a observant in studiile anterioare).

Dupa reducerea dozei de tenecteplaza la jumatate la pacienti cu varsta ≥ 75 de ani nu s-au mai raportat alte hemoragii intracraniene (0 din 97 pacienti) (95% II: 0,0-3,7), comparativ cu 8,1% (3 din 37 pacienti) (95% II: 1,7-21,9) inainte de reducerea dozei. Limitele intervalului de incredere a incidentei observate inainte si dupa reducerea dozei se suprapun.

La pacienti cu varsta ≥ 75 de ani, incidenta observata pentru criteriul principal compus de evaluare a eficacitatii pentru strategia terapeutica farmaco-invaziva si ICP primara a fost dupa cum urmeaza: inainte de reducerea dozei 11/37 (29,7%) (95% II: 15,9-47,0) comparativ cu 10/32 (31,3%) (95% II:

16,1-50.0), dupa reducerea dozei: 25/97 (25,8%) (95% II: 17,4-35,7) comparative cu 25/88 (24,8%) (95% II: 19,3-39,0). In ambele grupuri, limitele intervalului de incredere a incidentei observate inainte si dupa reducerea dozei se suprapun.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie

Tenecteplaza este o proteina recombinanta, administrata intravenos, care activeaza plasminogenul. Dupa administrarea intravenoasa in bolus a 30 mg tenecteplaza la pacienti cu infarct miocardic acut, concentratia plasmatica de tenecteplaza estimata initial a fost de 6,45 ± 3,60 µg/ml (media ± SD). Faza de distributie reprezinta 31% ± 22% pana la la 69% ± 15% (media ± SD) a ASC totale dupa administrarea de doze cuprinse intre 5 pana la 50 mg.

In cadrul studiilor efectuate la sobolan cu tenecteplaza marcata radioactiv s-au obtinut date privind distributia in tesuturi. Organul principal catre care s-a distribuit tenecteplaza a fost ficatul. La om, nu se cunoaste daca si in ce masura tenecteplaza se leaga de proteinele plasmatice. Timpul mediu rezidual (TMR), in organism este de aproximativ 1 ora si media (± SD) volumul de distributie la starea de echilibru (Vss) a variat de la 6,3 ± 2 l la 15 ± 7 l.

Metabolizare

Tenecteplaza este eliminata din circulatie prin legarea de receptorii specifici din ficat, urmata de metabolizarea in peptide mici. Cu toate acestea, legarea de receptorii hepatici este mai mica in comparatie cu cea observata pentru t-PA nativ, ceea ce determina un timp de injumatatire plasmatica prelungit.

Eliminare

Dupa injectarea intravenoasa in bolus unic de tenecteplaza la pacientii cu infarct miocardic acut, antigenul tenecteplaza prezinta eliminare plasmatica bifazica. La dozele terapeutice nu exista o dependenta de doza a eliminarii tenecteplazei. Timpul de injumatatire plasmatica prin distributie este de 24 ± 5,5 minute (media ± DS), de 5 ori mai mare decat al t-PA nativ. Timpul de injumatatire plasmatica este de 129 ± 87 minute, iar clearance-ul plasmatic este de 119 ± 49 ml/min.

Cresterea greutatii corporale a determinat o crestere moderata a clearance-ului tenecteplazei, iar cresterea varstei a condus la o usoara scadere a clearance-ului tenecteplazei. In general, femeile prezinta un clearance mai mic decat barbatii, dar aceasta se poate explica prin greutatea corporala, in general, mai mica la femei.

Liniaritate/Non-liniaritate

Analiza liniara a dozei pe baza ASC sugereaza ca tenecteplaza prezinta o farmacocinetica non-liniara in intervalul de doze studiat, de exemplu de la 5 pana la 50 mg.

Insuficienta renala si hepatica

Deoarece eliminarea tenecteplazei are loc prin ficat, nu este de asteptat ca disfunctia renala sa ii modifice proprietatile farmacocinetice. Acest lucru este sustinut si de datele obtinute la animale. Cu toate acestea, efectul disfunctiei renale si disfunctiei hepatice asupra proprietatilor farmacocinetice nu a fost investigat in mod special. In consecinta, nu exista nicio recomandare privind ajustarea dozei de tenecteplaza la pacienti cu insuficienta hepatica severa si insuficienta si renala severa.

Date preclinice de siguranta
Administrarea intravenoasa a unei doze unice la sobolan, iepure si caine a determinat numai modificarea reversibila, dependenta de doza, a parametrilor coagularii cu hemoragie locala, la locul de punctionare, ceea ce a fost interpretat ca o consecinta a efectului farmacodinamic al tenecteplazei. Studii de toxicitate dupa administrari repetate la sobolan si caine au confirmat observatiile mentionate mai sus, dar durata studiilor a fost limitata la doua saptamani prin formarea de anticorpi la tenecteplaza umana, cu aparitia reactiei anafilactice.

Datele de siguranta farmacologica la maimutele cynomolgus au relevat reducerea presiunii sanguine, urmata de modificari tranzitorii ale electrocardiogramei (ECG), dar acestea au aparut la expuneri mult mai mari decat expunerea clinica.

Cu privire la indicatiile si administrarea dozei unice la om, testarea toxicitatii asupra functiei de reproducere s-a limitat la un studiu de embriotoxicitate la iepure, ca specie sensibila. Tenecteplaza a indus moartea intrauterina in timpul perioadei embrionare medii. Atunci cand tenecteplaza s-a administrat in timpul perioadei embrionare medii sau avansate, s-au observat sangerari vaginale la animale in ziua de dupa administrarea primei doze. Dupa 1–2 zile, s-a observat mortalitate secundara. Nu sunt disponibile date privind perioada fetala.

Mutagenitatea si carcinogenitatea nu sunt de asteptat la aceasta clasa de proteine recombinante si nu a fost necesara testarea genotoxicitatii si carcinogenitatii.

Nu s-a observat iritarea locala a vasului sanguin dupa administrarea intravenoasa, intra-arteriala sau paravenoasa a tenecteplazei.