Metformin 500mg, 30 comprimate, Accord Healthcare

Indicatii

• Reducerea riscului sau intarzierea declansarii diabetului zaharat de tip 2 la pacientii adulti, supraponderali cu IGT * si/sau IFG * si/sau HbA1C crescute, care sunt:

• cu risc crescut de aparitie a diabetului zaharat tip 2 evident (vezi pct. 5.1) si progresand inca spre diabetul zaharat de tip 2, in ciuda implementarii unei schimbari intensive a stilului de viata, timp de 3 pana la 6 luni

Tratamentul cu Metformin Accord trebuie sa se bazeze pe un scor de risc care include masuri adecvate de control glicemic si care include dovezi privind riscul cardiovascular ridicat (vezi pct. 5.1).

Modificarile stilului de viata trebuie continuate atunci cand se initiaza tratamentul cu metformin, cu exceptia cazului in care pacientul nu poate face acest lucru din motive medicale.

* IGT: toleranta scazuta la glucoza; IFG: glucoza a jeun scazuta

Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulti, in special la cei supraponderali, atunci cand regimul dietetic si exercitiile fizice nu mai pot asigura controlul adecvat al valorilor glicemiei.

Metformin Accord poate fi utilizat in monoterapie sau in asociere cu alte antidiabetice orale sau cu insulina.

Dozaj
Doze

Adulti cu functie renala normala (RFG mai mare sau egal fata de 90 ml/min)

Reducerea riscului sau intarzierea aparitiei diabetului de tip 2

• Metforminul trebuie luat in considerare numai in cazul in care modificarile intensive ale stilului de viata timp de 3 pana la 6 luni nu au condus la un control glicemic adecvat.
• Terapia trebuie initiata cu un comprimat Metformin Accord o data pe zi, cu masa de seara.
• Dupa 10 pana la 15 zile se recomanda ajustarea dozei pe baza masuratorilor glicemiei (valorile OGTT si/sau FPG si/sau HbA1C trebuie sa se situeze in limitele normale). O crestere lenta a dozei poate imbunatati tolerabilitatea gastro-intestinala. Doza maxima recomandata este de 4 comprimate (2000 mg) o data pe zi, cu masa de seara.
• Se recomanda monitorizarea regulata (la fiecare 3-6 luni) a starii glicemice (valoarea OGTT si/sau FPG si/sau HbA1c), precum si a factorilor de risc pentru a evalua daca tratamentul trebuie continuat, modificat sau intrerupt.

Administrarea in monoterapie in diabetul zaharat de tip 2 si in asociere cu alte antidiabetice orale:

• Doza initiala recomandata este de un comprimat Metformin Accord 500 mg o data pe zi.
• Dupa 10-15 zile, aceasta doza trebuie ajustata in functie de valoarea glicemiei. O crestere treptata a dozei poate imbunatati tolerabilitatea gastro-intestinala. Doza maxima zilnica recomandata este de 4 comprimate Metformin Accord 500 mg pe zi.
• Cresterea dozelor trebuie sa se realizeze cu cate 500 mg, la interval de 10-15 zile, pana la maxim 2000 mg o data pe zi, in timpul cinei. Daca nu se realizeaza controlul glicemiei cu Metformin Accord administrat in doza de 2000 mg odata pe zi, trebuie sa se ia in considerare administrarea de 1000 mg Metformin Accord de doua ori pe zi, ambele doze fiind administrate impreuna cu mancare. Daca tot nu se realizeaza controlul glicemic, pacientii pot fi trecuti la administrarea de comprimate cu eliberarea imediata care contin metformina, cu o doza maxima de 3000 mg pe zi.
• La pacientii aflati deja sub tratament cu metformin sub forma de comprimate cu eliberarea imediata, se recomanda ca doza initiala de Metformin Accord comprimate cu eliberare prelungita sa fie echivalenta cu doza zilnica de metformin sub forma de comprimate cu eliberare imediata. Pentru pacientii tratati cu comprimate cu eliberare imediata care contin metformin in doze mai mari de 2000 mg pe zi, trecerea la Metformin Accord comprimate cu eliberare prelungita nu este recomandata.
• Daca se intentioneaza inlocuirea altui medicament antidiabetic, se va intrerupe administrarea acestuia si se va incepe administrarea de Metformin Accord comprimate cu eliberare prelungita, cu dozele mentionate mai sus.

Asocierea cu insulina

Asocierea de metformin cu insulina se poate utiliza pentru obtinerea unui control mai bun al glicemiei.

Doza uzuala initiala recomandata de Metformin Accord 500 mg este de un comprimat o data pe zi, in timpul cinei, iar doza de insulina trebuie ajustata in functie de valorile glicemiei.

Varstnici

Din cauza posibilitatii ca la varstnici functia renala sa fie afectata, doza de metformin va fi ajustata in functie de valorile investigatiilor functiei renale. Este necesara o evaluare periodica a functiei renale (vezi pct. 4.4).

Beneficiul pentru reducerea riscului sau intarzierea declansarii diabetului zaharat de tip 2 nu a fost stabilit la pacientii cu varsta de 75 ani si peste (vezi pct. 5.1) si, prin urmare, nu este recomandata initierea metforminului la acesti pacienti (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta renala

RFG trebuie evaluata inainte de initierea tratamentului cu medicamente care contin metformin si cel putin o data pe an dupa aceea. La pacientii cu risc crescut de progresie ulterioara a insuficientei renale si la varstnici, functia renala trebuie evaluata mai frecvent, de exemplu la interval de 3-6 luni.

Copii si adolescenti

• In absenta datelor clinice disponibile, Metformin Accord comprimate cu eliberare prelungita nu trebuie utilizat la copii.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Precoma diabetica.
• Orice tip de acidoza metabolica acuta (cum ar fi acidoza lactica, cetoacidoza diabetica).
• Insuficienta renala severa (RFG mai mic de 30 ml/min).
• Afectiuni acute cu posibila modificare a functiei renale, cum sunt:

• deshidratare,
• infectii severe,
• soc.

• Afectiuni ce pot determina hipoxie tisulara (in special afectiuni acute sau agravarea afectiunilor cronice), cum sunt:

• insuficienta cardiaca decompensata
• insuficienta respiratorie,
• infarct miocardic recent,
• soc.

• Insuficienta hepatica, intoxicatie alcoolica acuta, alcoolism.

Acidoza lactica este o complicatie metabolica foarte rara, dar grava, care apare cel mai adesea in caz de agravare acuta a functiei renale sau boli cardiorespiratorii sau sepsis. Acumularea de metformin apare in caz de agravare acuta a functiei renale si creste riscul de acidoza lactica.

In cazul deshidratarii (diaree severa sau varsaturi, febra sau scadere a aportului de lichide), administrarea de metformin trebuie intrerupta temporar si se recomanda consul medical.

Terapia medicamente care pot afecta acut functia renala (cum sunt antihipertensivele, diureticele si AINS) trebuie initiata cu prudenta la pacientii tratati cu metformina. Alti factori de risc pentru acidoza lactica sunt consumul excesiv de alcool, insuficienta hepatica, diabetul zaharat insuficient

Atentionari
Acidoza lactica:
controlat, cetoza, postul prelungit si orice afectiune asociata cu hipoxia, precum si utilizarea concomitenta a medicamentelor care pot provoca acidoza lactica (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Pacientii si/sau persoanele care au grija de acestia trebuie informati asupra riscului de acidoza lactica. Acidoza lactica este caracterizata de dispnee de tip acidotic, dureri abdominale, crampe musculare, astenie si hipotermie, urmate de coma. Daca se suspecteaza prezenta acidozei lactice, se va opri tratamentul cu metformin, iar pacientul trebuie sa solicite imediat asistenta medicala. Datele de laborator arata o scadere a pH-ului sanguin (mai putin de 7,35), cresterea concentratiei plasmatice de acid lactic (mai mult de 5 mmol/l) si o crestere a deficitului anionic si a raportului lactat/piruvat.

Functia renala

RFG trebuie evaluata atat la inceperea tratamentului, cat si periodic in cursul tratamentului, vezi pct. 4.2. Metformin este contraindicat la pacientii cu RFG mai mic de 30ml/min si administrarea trebuie intrerupta temporar in prezenta unor afectiuni care modifica functia renala, vezi pct. 4.3.

Functia cardiaca

Pacientii cu insuficienta cardiaca sunt mai expusi riscului de hipoxie si insuficienta renala. La pacientii cu insuficienta cardiaca cronica stabila, metformin poate fi utilizat cu monitorizarea regulata a functiei cardiace si renale.

Pentru pacientii cu insuficienta cardiaca acuta si instabila, metformin este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Varstnici:

Din cauza datelor limitate privind eficacitatea terapeutica in reducerea riscului sau intarzierii diabetului de tip 2 la pacientii cu varsta de 75 ani si peste, initierea metforminului nu este recomandata la acesti pacienti.

Administrarea de substante de contrast iodate:

Administrarea intravasculara de substante de contrast iodate poate duce la nefropatie indusa de substanta de contrast, determinand acumularea de metformin si risc crescut de acidoza lactica. Tratamentul cu metformin trebuie intrerupt inaintea sau in momenul examinarii si nu se va relua administrarea mai devreme de 48 ore dupa aceea si numai dupa ce functia renala a fost re-evaluata si a fost considerata stabila, vezi pct. 4.2 si 4.5.

Interventiile chirurgicale

Administrarea de metformin trebuie intrerupta in caz de de interventii chirurgicale efectuate sub anestezie generala, rahianestezie sau anestezie peridurala. Tratamentul nu trebuie reluat mai devreme de 48 ore dupa interventie sau dupa reluarea nutritiei orale si numai dupa ce functia renala a fost re-evaluata si a fost considerata stabila.

Alte precautii

Toti pacientii trebuie sa continue sa-si respecte regimul alimentar, cu distribuirea esalonata a carbohidratilor pe toata perioada zilei. Pacientii supraponderali trebuie sa-si continue regimul alimentar hipocaloric.

Testele uzuale de laborator pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate periodic.

In cazul administrarii in monoterapie, metforminul nu determina niciodata hipoglicemie, totusi, este necesara precautie in cazurile in care se administreaza in asociere cu insulina sau alte antidiabetice orale (de exemplu sulfoniluree sau meglitinide).

Stratul superior al comprimatelor pot fi prezent in materiile fecale. Pacientii trebuie informati ca acest lucru este normal.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Utilizare concomitenta nerecomandata

Alcool

Intoxicatia acuta cu alcool etilic se asociaza cu un risc crescut de acidoza lactica, mai ales in caz de post alimentar, malnutritie sau insuficienta hepatica.

Substante de contrast iodate

Administrarea de metformin trebuie oprita inainte de sau in momentul efectuarii examenului radiologic, iar reluarea tratamentului nu se va face mai devreme de 48 ore, dar numai dupa ce functia renala a fost reevaluata si s-a dovedit a fi stabila, vezi pct. 4.2 si 4.4.

Administrari concomitente ce necesita precautii

Unele medicamente pot afecta negativ functia renala, ceea ce poate creste riscul de acidoza lactica, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei (COX) II, inhibitori ai ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II si diuretice, in special diuretice de ansa. La initierea tratamentului cu aceste medicamente in timpul terapie cu metformin sau in cazul administrarii concomitente cu metformin este necesara monitorizarea atenta a functiei renale.

Medicamente cu activitate hiperglicemianta intrinseca [de exemplu corticosteroizi (cu administrare sistemica sau locala) si simpatomimetice].

Poate fi necesara o monitorizare mai frecventa a glicemiei, in special la inceputul tratamentului. Daca este cazul, se va ajusta doza de metformin in timpul tratamentului concomitent cu medicamentul respectiv si dupa intreruperea lui.

Transportori de cationi organici (OCT)

Metformin este un substrat al ambilor transportori OCT1 si OCT2. Administrarea concomitenta de metformin cu

• Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamil) - pot reduce eficacitatea metforminului
• Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) - pot creste absorbtia gastrointestinala si eficacitatea metforminului
• Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) - pot scadea eliminarea renala a metforminului si, astfel, pot duce la o crestere a concentratiei plasmatice a metforminului.
• Inhibitori ai OCT1 cat si OCT2 (cum ar fi crizotinib, olaparib) - pot modifica eficacitatea si eliminarea renala a metforminului.

Prin urmare, se recomanda precautie, in special la pacientii cu insuficienta renala, atunci cand aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformin, deoarece concentratia plasmatica de metformin poate creste. Daca este necesar, ajustarea dozei de metformin poate fi luata in considerare, deoarece inhibitorii/ inductorii OCT pot modifica eficacitatea metforminului.

Sarcina
Sarcina

Diabetul necontrolat in timpul sarcinii (gestational sau permanent) se asociaza cu un risc crescut de malformatii congenitale si mortalitate perinatala.

Datele limitate referitoare la utilizarea de metformin la gravide nu indica un risc crescut de malformatii congenitale. Studiile la animale nu au aratat efecte nocive cu privire la sarcina, dezvoltare embrionara si fetala, nastere si dezvoltare postnatala (vezi pct. 5.3).

Daca pacienta intentioneaza sa ramana gravida, precum si pe parcursul sarcinii, se recomanda ca controlul glicemic scazut sau diabetul zaharat sa nu fie tratate cu metformin. Pentru diabet este recomandat sa se administreze insulina, pentru a mentine valoarea glicemiei la valori cat mai apropiate de normal, in vederea reducerii riscului de aparitie al malformatiilor la fat.

Alaptarea

Metformin se excreta in laptele uman. Nu se observa reactii adverse la nou-nascutii/copii alaptati. Totusi, deoarece sunt disponibile numai date limitate, alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului cu metformin. Decizia intreruperii alaptarii trebuie sa aiba in vedere beneficiul alaptarii si potentialul risc de aparitie a reactiilor adverse la copil.

Fertilitatea

Nu s-a observat afectarea fertilitatii la sobolani masculi sau femele, in cazul administrarii de metformin in doze de pana la 600 mg/kg si zi, care reprezinta de aproximativ trei ori doza maxima recomandata la om, pe baza compararii ariilor de suprafata corporala.

Condus auto
Metformin utilizat in monoterapie nu determina hipoglicemie si, ca urmare, nu are efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacientii trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a hipoglicemiei in cazul asocierii metforminului cu alte medicamente antidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulina sau meglitinide).

Reactii adverse
In datele dupa punerea pe piata si in studiile clinice controlate, evenimentele adverse raportate la pacientii tratati cu Metformin Accord comprimate cu eliberare prelungita au fost similare cu cele raportate la pacientii tratati cu clorhidrat de metformina sub forma de comprimate cu eliberare imediata, din punct de vedere al manifestarilor si severitatii.

La initierea tratamentului, cele mai frecvente reactii adverse sunt greata, varsaturi, diaree, durere abdominala si pierdere a apetitului alimentar, care dispar spontan in majoritatea cazurilor.

Urmatoarele reactii adverse pot sa apara in timpul tratamentului cu metformin.

Frecventele de aparitie sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente: mai mult sau egal fata de 1/10; frecvente: mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10; mai putin frecvente: mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin 1/100; rare: mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000; foarte rare: mai putin de 1/10000.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezente in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tulburari metabolice si de nutritie

Foarte rare

• Acidoza lactica (vezi pct. 4.4. Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).
• Scadere a absorbtiei intestinale de vitamina B12, insotita de scaderea concentratiei plasmatice de vitamina B12 , in cazul utilizarii de metformin pe o perioada indelungata. Acest fapt trebuie luat in considerare daca pacientul prezinta anemie megaloblastica.

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente

• Modificare a gustului.

Tulburari gastro-intestinale

Foarte frecvente

• Tulburari gastro-intestinale cum sunt greata, varsaturile, diareea, durerile abdominale si pierderea apetitului alimentar. Aceste reactii adverse apar cel mai adesea la inceputul tratamentului si in majoritatea cazurilor se rezolva spontan. O crestere lenta a dozei poate imbunatati toleranta gastro-intestinala.

Tulburari hepatobiliare

Foarte rare

• Cazuri izolate de valori anormale ale testelor functiei hepatice si de hepatita, care s-au remis la intreruperea tratamentului cu metformin.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Foarte rare

• Reactii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Hipoglicemia nu a fost observata in caz de ingestie de doze de metformin de pana la 85 g, dar in asemenea situatii s-au raportat cazuri de acidoza lactica. Administrarea de doze mari de metformin sau coexistenta unor factori de risc, poate duce la acidoza lactica. Aceasta constituie o urgenta medicala si trebuie tratata in spital.

Cea mai eficienta metoda de eliminare a lactatului si a metforminului este hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antidiabetice orale (codul ATC A10BA02: Tractul gastro-intestinal si metabolismul)

Metformin este o biguanida cu efecte antihiperglicemiante, care scade concentratia plasmatica bazala si postprandiala a glucozei. Metformin nu stimuleaza secretia de insulina si, ca urmare, nu determina hipoglicemie.

Mecanism de actiune

Metformin actioneaza prin 3 mecanisme:

• scadere a sintezei de glucoza la nivel hepatic prin inhibarea gluconeogenezei si glicogenolizei;
• la nivel muscular, prin cresterea sensibilitatii la insulina, imbunatatind captarea si utilizarea glucozei;
• intarzie absorbtia intestinala a glucozei.

Metformin stimuleaza sinteza intracelulara de glicogen prin actiune asupra glicogen-sintetazei. Metformin creste capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei (GLUT).

Efecte farmacodinamice

In studiile clinice, efectul major non-glicemic al metforminului a fost fie stabilizarea greutatii corporale, fie o scadere modesta in greutate.

La om, independent de actiunea sa asupra valorilor glicemiei, metforminul sub forma de comprimate cu eliberare imediata are efecte favorabile asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau lung, dupa administrarea de doze terapeutice: metforminul sub forma de comprimate cu eliberare imediata reduce colesterolul total, LDL colesterolul si trigliceridele plasmatice. In cazul administrarii de metformin sub forma de comprimate cu eliberare prelungita nu a fost demonstrata o actiune similara cu, posibil din cauza administrarii in timpul serii si poate aparea o crestere a trigliceridemiei.

Eficacitate clinica:

Reducerea riscului sau intarzierii diabetului zaharat de tip 2

Programul de prevenire a diabetului zaharat (Diabetes Prevention Program - DPP) a fost un studiu clinic controlat, randomizat, multicentric, la adulti, evaluand eficacitatea unei interventii intensive a stilului de viata sau a metforminului pentru prevenirea sau intarzierea dezvoltarii diabetului zaharat tip 2. Criterii de includere au fost varsta mai mare sau egala fata de 25 ani, IMC mai mare sau egal fata de 24 kg/m2 (mai mare sau egal fata de 22 kg/m2 pentru pacientii asiatici- americani) si o toleranta scazuta la glucoza plus o glucoza plasmatica pe termen de 95-125 mg/dl (sau mai putin ori egal fata de 125 mg/dl la indo-americani). Pacientii au fost fie tratati cu interventie intensa asupra stilului de viata, 2x850 mg metformin plus o schimbare standard a stilului de de viata sau placebo plus o schimbare standard a stilului de viata.

Valorile medii initiale ale participantilor la DPP (n = 3,234 pentru 2,8 ani) au fost de 50,6 ± 10,7 ani, 106,5 ± 8,3 mg/dl glucoza plasmatica a jeun, 164,6 ± 17,0 mg/dl glucoza plasmatica la doua ore dupa doza orala de glucoza si 34,0 ± 6,7 kg/m2 IMC. Interventia intensiva asupra stilului de viata, precum si metforminul, au redus semnificativ riscul de aparitie a diabetului zaharat, comparativ cu placebo, 58% (CI 95% 48-66%) si 31% (CI 95% 17-43%).

Avantajul interventiei asupra stilul de viata comparat cu metforminul a fost mai mare la persoanele in varsta.

Pacientii care au beneficiat cel mai mult de tratamentul cu metformin au avut varsta sub 45 de ani, cu un IMC egal sau mai mare de 35 kg/m2, valoarea initiala a glucozei la 2 ore de 9,6-11,0 mmol / l, valoarea initiala a HbA1C egala sau mai mare de 6,0% sau cu istoric de diabet gestational.

Pentru a preveni un caz de diabet zaharat manifestat in timpul celor trei ani la intreaga populatie a DPP, 6,9 pacienti au trebuit sa participe la grupul cu stil de viata intensiv si 13,9 in grupul cu metformin. Punctul de atingere a unei incidente cumulative a diabetului zaharat egal cu 50% a fost intarziat cu aproximativ trei ani in grupul cu metformin comparativ cu placebo.

Studiul privind rezultatele programului de prevenire a diabetului zaharat (Diabetes Prevention Program Outcomes Study - DPPOS) este studiul de urmarire pe termen lung al DPP, care include mai mult de 87% din populatia DPP initiala pentru urmarirea pe termen lung.

Dintre participantii la DPPOS (n = 2776), incidenta cumulativa a diabetului la 15 ani este de 62% in grupul placebo, 56% in grupul cu metformin si 55% in grupul cu interventie intensiva asupra stilului de viata. Ratele de diabet zaharat sunt de 7,0, 5,7 si 5,2 cazuri la 100 de persoane pe an in randul pacientilor tratati cu placebo, metformin si, respectiv, participantii la schimbarea intensiva a stilului de viata. Reducerea riscului de diabet zaharat a fost de 18% (raportul de risc (HR) 0,82, 95% CI 0,72- 0,93, p = 0,001) pentru grupul metformin si 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83; p mai mic de 0,0001) pentru grupul cu interventie intensiva asupra stilului de viata, in comparatie cu grupul placebo. Pentru un obiectiv final microvascular global de nefropatie, retinopatie si neuropatie, rezultatul nu a fost semnificativ diferit intre grupurile de tratament, dar printre participantii care nu au dezvoltat diabet in timpul DPP/DPPOS, prevalenta rezultatului microvascular global a fost cu 28% mai mica comparativ

cu cei care au dezvoltat diabet (rata de risc 0,72, CI 95% 0,63-0,83, p mai mic de 0,0001). Nu sunt disponibile date comparative prospective pentru metformin asupra rezultatelor macrovasculare la pacientii cu IGT si/sau IFG si/sau cresterea HbA1C.

Factorii de risc publicati pentru diabetul zaharat de tip 2 includ: origine etnica asiatica sau rasa neagra, varsta peste 40 de ani, dislipidemie, hipertensiune arteriala, obezitate sau supraponderalitate, varsta, istoric familial de gradul 1 de diabet zaharat, istoric de diabet gestational si sindrom ovarian polichistic (PCOS) .

Trebuie sa se tina seama de ghidurile nationale actuale privind definirea pre-diabetului. Pacientii cu risc crescut trebuie identificati printr-un instrument validat de evaluare a riscurilor.

Tratamentul diabetului zaharat de tip 2

Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului glicemiei la pacientii supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 tratati cu metformin sub forma de comprimate cu eliberare imediata ca medicament de prima linie, dupa esuarea controlului glicemiei doar prin regim alimentar. Dupa esecul utilizarii exclusive a regimului alimentar, analiza rezultatelor pentru pacientii supraponderali tratati cu metformin a indicat:

• o reducere semnificativa a riscului absolut de aparitie a complicatiilor legate de diabet in grupul tratat cu metformin (29,8 cazuri/1000 pacienti/ani), fata de grupul care a implicar respectarea regimului alimentar (43,3 cazuri/1000 pacienti/ani), p=0,0023 si fata de grupul cu tratament combinat cu sulfoniluree si insulina in monoterapie (40,1 cazuri/1000 pacienti/ani), p=0,0034;
• o reducere semnificativa a riscului absolut de mortalitate legata de diabet: metformin 7,5 cazuri/1000 pacienti/ani, iar respectarea regimului alimentar 12,7 cazuri/1000 pacienti/ani, p=0,017;\
• o reducere semnificativa a riscului absolut de mortalitate generala: metformin 13,5 cazuri/1000 pacienti/ani, fata de respectarea regimului alimentar 20,6 cazuri/1000 pacienti/ani, (p=0,011) si fata de tratamentul combinat insulina-sulfoniluree 18,9 cazuri/1000 pacienti/ani, p=0,021;
• o reducere semnificativa a riscului absolut de infarct miocardic: metformin 11 cazuri/1000 pacienti/ani, respectarea regimului alimentar 18 cazuri/1000 pacienti/ani, p=0,01.

Pentru cazurile utilizarii de metformin ca a doua linie de terapie in asociere cu sulfoniluree nu s-a stabilit beneficiul clinic.

In caz de diabetul zaharat de tip 1, la unii pacienti s-a administrat asocierea metformin-insulina, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea orala a comprimatului cu eliberare prelungita, absorbtia metforminului este semnificativ intarziata, comparativ cu administrarea de comprimate cu eliberare imediata: concentratia plasmatica maxima (Cmax) este atinsa in aproximativ 7 ore (tmax) (Cmax pentru comprimatul cu eliberare imediata este atinsa in aproximativ 2,5 ore).

La starea de echilibru, la fel ca in cazul administrarii de comprimate cu eliberare imediata, Cmax si ASC nu cresc proportional cu doza administrata. Dupa administrarea orala a unei doze unice de 2000 mg de metformin sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, ASC este similara cu cea observata dupa administrarea de doua ori pe zi a unei doze de 1000 mg metformin sub forma de comprimate cu eliberare imediata.

Variabilitatea intre subiecti in privinta Cmax si ASC in cazul administrarii de metformin sub forma de comprimate cu eliberare prelungita este comparabila cu cea observata in cazul utilizarii de metformin sub forma de comprimate cu eliberare imediata.

Cand comprimatul cu eliberare prelungita este administrat in conditii de repaus alimentar, ASC scade cu 30% (atat Cmax, cat si Tmax nu sunt influentate).

Absorbtia medie a metforminului din comprimatele cu eliberare prelungita este aproape neafectata de compozitia mesei.

Nu s-a observat acumulare dupa administrarea de doze repetate de pana la 2000 mg de metformin sub forma de comprimate cu eliberare prelungita.

Distributie
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabila. Metformin se distribuie in eritrocite. Concentratia maxima sanguina este mai scazuta decat cea plasmatica, dar apare aproximativ in acelasi timp.

Celulele rosii reprezinta, cel mai probabil, un compartiment secundar de distributie. Volumul mediu de distributie (Vd) este cuprins intre 63-276 l.

Metabolizare
Metformin se excreta ca atare in urina. La om nu s-au identificat metaboliti.

Eliminare
Clearance-ul renal al metforminului este de peste 400 ml/min, ceea ce arata ca este eliminat atat prin filtrare glomerulara cat si prin secretie tubulara. Dupa o administrare orala, timpul terminal aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.

Cand functia renala este afectata, clearance-ul renal este diminuat in aceeasi proportie cu cel al creatininei si, astfel, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este prelungit, determinand cresterea concentratiei plasmatice de metformin.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Datele disponibile referitoare la pacientii cu insuficienta renala moderata sunt limitate si nu poate fi realizata o estimare sigura a expunerii sistemice la metformin pentru acest subgrup de pacienti, comparativ cu subiectii cu functie renala normala. Ca urmare, ajustarea dozei trebuie efectuata pe baza consideratiilor clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, si toxicitatea asupra functiei de reproducere.