Indicatii
- Hipertensiune arteriala.
- Angina pectorala.
- Tahicardie, in special tahicardie supraventriculara.
- Tratament de intretinere dupa infarct miocardic.
- Sindrom cardiac hiperkinetic.
- Profilaxia migrenei.
- Insuficienta cardiaca cronica stabila usoara pana la moderata, cu functie redusa a ventriculului stang (fractia de ejectie ≤ 40%) ca adjuvant la tratamentul standard cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) si diuretice si, daca este necesar, cu glicozizi digitalici (pentru informatii suplimentare vezi pct. 5.1).
- Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6-18 ani
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Dozaj
Doze
Dozarea se realizeaza in conformitate cu urmatoarele recomandari:
- Hipertensiune arteriala
- La pacientii cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata, doza recomandata este de 47,5 mg succinat de metoprolol o data pe zi. Daca este necesar, doza poate fi crescuta pana la 95-190 mg succinat de metoprolol zilnic sau se poate asocia un alt antihipertensiv.
- Angina pectorala
- Doza recomandata este de 47,5 mg-190 mg succinat de metoprolol o data pe zi. Daca este necesar, se poate asocia un alt medicament pentru tratamentul bolii coronariene.
- Tahicardie
- Doza recomandata este de 47,5-190 mg succinat de metoprolol o data pe zi.
- Tratament de intretinere dupa infarct miocardic
- Doza recomandata este de 95-190 mg succinat de metoprolol o data pe zi.
- Sindrom cardiac hiperkinetic
- Doza recomandata este de 47,5-190 mg succinat de metoprolol o data pe zi.
- Profilaxia migrenei
- Doza recomandata este de 95-190 mg succinat de metoprolol o data pe zi. De obicei, o doza de 95 mg succinat de metoprolol pe zi este eficace. In functie de sensibilitatea individuala, doza poate varia in intervalul mentionat mai sus.
Insuficienta cardiaca cronica stabila usoara pana la moderata cu functie redusa a ventriculului stang
La pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica stabila controlata cu alte tratamente pentru insuficienta cardiaca, doza de succinat de metoprolol variaza individual. La pacientii cu insuficienta cardiaca clasa NYHA III-IV doza initiala recomandata este de 11,88 mg succinat de metoprolol o data pe zi in prima saptamana. Doza poate fi crescuta pana la 23,75 mg succinat de metoprolol pe zi in a doua saptamana. La pacientii cu insuficienta cardiaca clasa NYHA II doza initiala recomandata este de 23,75 mg succinat de metoprolol o data pe zi, in primele doua saptamani. Dupa primele doua saptamani de tratament se recomanda dublarea dozei. Doza se creste in fiecare saptamana pana la valoarea de 190 mg succinat de metoprolol pe zi sau pana la doza maxima tolerata. In cazul tratamentului pe termen lung, doza tinta trebuie stabilita la 190 mg succinat de metoprolol pe zi sau la doza maxima tolerata. Se recomanda ca medicul curant sa fie familiarizat cu tratamentul insuficientei cardiace stabile. Dupa fiecare crestere a dozei, starea clinica a pacientului trebuie supravegheata cu atentie. Daca apare o scadere a tensiunii arteriale, poate fi necesara reducerea dozei celorlalte medicamente administrate concomitent. O scadere a tensiunii arteriale nu reprezinta neaparat un impediment pentru utilizarea de metoprolol pe termen lung, insa doza trebuie redusa pana cand starea pacientului se stabilizeaza.
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei.
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica severa, de exemplu in tratamentul pacientilor cu sunt porto-cav, trebuie luata in considerare reducerea dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienti varstnici
Nu sunt disponibile date suficiente privind utilizarea succinatului de metoprolol la pacientii cu varsta peste 80 ani. Doza trebuie crescuta cu prudenta.
Copii si adolescenti
Doza initiala recomandata la pacientii hipertensivi cu varsta ≥ 6 ani este de 0,5 mg/kg MetoSuccinat Sandoz (0,48 mg/kg metoprolol succinat) o data pe zi. Doza finala administrata in miligrame trebuie sa fie cat mai apropiata de doza calculata in mg/kg. La pacientii care un raspund la 0,5 mg/kg, doza poate fi crescuta la 1,0 mg/kg (0,95 mg/kg metoprolol succinat), fara a depasi 50 mg (47,5 mg metoprolol succinat). La pacientii care nu raspund la 1,0 mg/kg, doza poate fi crescuta pana la doza zilnica maxima de 2,0 mg/kg (1,9 mg/kg metoprolol succinat). Dozele peste 200 mg (190 mg metoprolol succinat) o data pe zi nu au fost studiate la la copii si adolescenti.
Eficacitatea si siguranta utilizarii la copii cu varsta mai putin de 6 ani nu au fost studiate. Prin urmare, MetoSuccinat Sandoz nu este recomandat la aceasta grupa de varsta.
Mod de administrare
Comprimatele cu eliberare modificata de succinat de metoprolol se administreaza o data pe zi, de preferat la micul dejun. Comprimatele cu eliberare modificata se inghit intregi sau divizate, fara a fi mestecate sau sfaramate. Comprimatele cu eliberare modificata se administreaza cu apa (cel putin o jumatate de pahar).
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la metoprolol sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
- Hipersensibilitate la alte beta-blocante (poate aparea hipersensibilitate incrucisata intre beta-blocante)
- Bloc atrio-ventricular de gradul II sau III
- Insuficienta cardiaca decompensata
- Bradicardie sinusala manifesta clinic (puls mai putin de 45-50 batai/min)
- Sindrom de sinus bolnav
- Arteriopatii periferice severe
- Soc cardiogen
- Feocromocitom netratat (vezi pct.4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare)
- Hipotensiune arteriala
- Astm bronsic sever sau bronhospasm sever in antecedente
- Pacientii la care se suspecteaza un infarct miocardic acut si care prezinta frecventa cardiaca mai putin de 45-50 batai/min, un interval PR mai mare de 0,24 secunde, o tensiune arteriala sistolica mai putin de 100 mmHg si/sau insuficienta cardiaca severa.
Atentionari
Afectiuni bronhospastice
In general, beta-blocantele incluzand metoprololul, nu trebuie utilizate la pacientii cu afectiuni bronhospastice. Oricum, datorita cardioselectivitatii relative, metoprololul oral poate fi administrat cu prudenta la pacientii cu afectiuni bronhospastice usoare sau moderate, care nu raspund sau nu pot tolera alte tratamente. Deoarece selectivitatea beta-adrenergica nu este absoluta, trebuie administrat concomitent un beta2 agonist si trebuie utilizata doza cea mai mica de metoprolol.
Pacientii cu diabet zaharat
Metoprololul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu diabet zaharat, in special la cei la care se administreaza antidiabetice orale sau insulina (vezi pct.4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune). Pacientii cu diabet zaharat trebuie atentionati referitor la faptul ca beta-blocantele, inclusiv metoprololul pot masca simptomele tahicardiei survenite deodata cu hipoglicemia; oricum, alte manifestari ale hipoglicemiei cum sunt ametelile si transpiratiile pot sa nu fie mascate semnificativ, iar transpiratiile se pot accentua.
Sistemul cardio-vascular
Beta-blocantele, inclusiv metoprololul nu trebuie utilizate la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva netratata (vezi pct.4.3 Contraindicatii). Aceasta situatie trebuie mai intai stabilizata.
Datorita efectelor negative asupra conducerii atrio-ventriculare, beta-blocantele, inclusiv metoprololul trebuie administrate numai cu prudenta pacientilor cu bloc atrio-ventricular de gradul I (vezi pct.4.3 Contraindicatii).
Daca pacientul prezinta bradicardie accentuata (ritmul inimii mai mic de 50-55 bpm), doza trebuie redusa treptat sau tratamentul trebuie intrerupt treptat (vezi pct.4.3 Contraindicatii).
Infarct miocardic
In cazul pacientilor cu infarct miocardic, daca apare hipotensiunea arteriala semnificativa, tratamentul cu metoprolol trebuie intrerupt, iar starea hemodinamica a pacientului si gradul de ischemie miocardica trebuie evaluate atent. Poate fi necesara monitorizarea hemodinamica intensiva si trebuie initiate modalitati adecvate de tratament. Daca hipotensiunea arteriala este asociata cu bradicardie semnificativa sau bloc atrioventricular, tratamentul trebuie sa tina cont de acestea.
Afectiuni periferice circulatorii
Metoprololul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu afectiuni periferice circulatorii arteriale (de exemplu boala Raynaud, fenomenul Raynaud, claudicatia intermitenta) deoarece tratamentul cu beta-blocante poate agrava aceste afectiuni (vezi pct.4.3 Contraindicatii).
Feocromocitom
La pacientii cu feocromocitom documentat sau suspectat, metoprololul trebuie intotdeauna administrat in asociere cu un alfa-blocant si numai dupa initierea tratamentului cu alfa-blocant (vezi pct.4.3 Contraindicatii).
Anestezie si interventii chirurgicale
Administrarea cronica a tratamentului cu beta-blocante nu trebuie intrerupt inainte de interventiile chirurgicale majore. Capacitatea inimii de a raspunde la stimulii adrenergici poate accentua riscul anesteziei generale si a procedurilor chirurgicale. Daca un pacient aflat in tratament cu metoprolol urmeaza sa fie supus anesteziei generale, medicul anestezist trebuie informat despre faptul ca pacientului i se administreaza un beta-blocant. La un pacient aflat in tratament cu beta-blocant trebuie utilizat un agent anestezic cu cel mai mic efect antidepresant (vezi pct.4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune), pacientul poate fi protejat impotriva reactiilor vagale prin administrarea intravenoasa de atropine. Daca se considera necesara intreruperea tratamentului cu beta-blocant inaintea interventiei chirurgicale, acest lucru trebuie realizat treptat si terminat cu aproximativ 48 de ore inainte de efectuarea anesteziei generale.
Intreruperea brusca a tratamentului
Tratamentul cu metoprolol nu trebuie intrerupt brusc, in special la pacientii cu afectiune cardiaca ischemica. Pentru a preveni agravarea anginei pectorale, doza trebuie redusa treptat pe parcursul a 1-3 saptamani si daca este nevoie terapia de inlocuire trebuie initiata in acelasi timp.
Reactii anafilactice
Reactiile anafilactice precipitate de alte medicamente pot fi severe la pacientii care utilizeaza beta-blocante si pot fi rezistente la dozele normale de adrenalina. Cand este posibil, beta-blocantele, inclusiv metoprolol trebuie evitate la pacientii cu risc crescut pentru anafilaxie.
Angina Printzmetal
Beta-blocantele pot creste numarul si durata crizelor de angina pectorala la pacientii cu angina Printzmetal (angina pectorala varianta). Beta-blocantele relativ selective beta1, cum este metoprololul, pot fi utilizate la acesti pacienti, dar numai cu mare atentie.
Tireotoxicoza
Beta-blocantele pot masca unele dintre semnele clinice ale tireotoxicozei. Prin urmare, la administrarea metoprololului la pacientii cu tireotoxicoza sau suspecti de a avea tireotoxicoza, functia cardiaca si cea tiroidiana trebuie monitorizate cu atentie.
Sindromul oculo-cutaneo-mucos
Sindromul complet oculo-cutaneo-mucos nu a fost raportat la metoprolol. Oricum, a fost prezenta o parte din acest sindrom (uscaciune oculara cu sau fara eruptie cutanata tranzitorie). In majoritatea cazurilor sindromul a disparut la intreruperea tratamentului cu metoprolol. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia posibila a efectelor oculare. Daca apar astfel de efecte, trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului cu metoprolol.
Interactiuni
Blocantele canalelor de calciu de tip verapamil (fenilalkilamine) nu trebuie administrate intravenos pacientilor tratati cu metoprolol deoarece exista riscul aparitiei stopului cardiac (vezi pct. 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune).
Grupe speciale de populatie
Insuficienta hepatica
Metoprololul este metabolizat in proportie mare la nivelul primului pasaj hepatic si este eliminat, in principal, prin intermediul metabolizarii hepatice (vezi pct. 5.2 Proprietati farmacocinetice). Prin urmare, insuficienta hepatica poate creste biodisponibilitatea sistemica a metoprololului si reduce clearance-ul total al creatininei, determinand cresterea concentratiilor plasmatice.
Pacienti varstnici
Pacientii varstnici trebuie tratati cu precautie. O scadere excesiva a tensiunii arteriale sau a pulsului poate reduce vascularizatia organelor vitale la niveluri neadecvate.
Excipienti
Metosuccinat Sandoz contine glucoza. Pacientii cu sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Metosuccinat Sandoz contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Metosuccinat Sandoz contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Anestezice
Anestezicele pot atenua tahicardia reflexa si pot creste implicit riscul de hipotensiune. Medicul anestezist trebuie informat inaintea inducerii anesteziei despre tratamentul cu metoprolol. Atunci cand este posibil, administrarea metoprolol trebuie oprita cu 48 de ore inaintea inducerii anesteziei. Totusi, in cazuri selectate, este de dorit administrarea unui beta-blocant ca si premedicatie. Prin protectia impotriva stresului, metoprolol poate preveni hiperstimularea simpatica care produce tulburari cardiace la intubare si inductie, precum: aritmii sau insuficienta coronariana acuta. Anestezicele care produc depresie miocardica precum ciclopropan sau tricloretilena, trebuie evitate. La pacientii care se afla in tratament cu beta-blocante trebuie folosit un anestezic cu actiune inotropa minima (ex. halotan sau oxid nitros).
Medicamente hipoglicemiante
Este necesara ajustarea dozei la pacientii cu diabet instabil sau diabet insulino-necesitant. Beta-blocantele pot masca semnele de hipoglicemie (tahicardia).
Glicozide digitalice
Glicozidele digitalice si/sau diureticele trebuie folosite la pacientii cu antecedente de insuficienta cardiaca sau cunoscuti cu rezerva cardiaca redusa. Asocierea glicozide digitalice-beta blocant poate creste timpul de conducere atrio-ventriculara.
Prazosin
Ca si in cazul celorlalte beta-blocante este necesara precautie la co-administrarea metoprolol cu prazosin, datorita riscului unui efect hipotensor marcat de prima doza.
Blocantii canalelor de calciu
Ca si in cazul celorlalte beta-blocante, co-administrarea metoprolol cu verapamil si diltiazem nu este recomandata deoarece poate produce bradicardie, hipotensiune, insuficienta cardiaca si asistolie si poate creste timpul de conducere atrio-ventriculara. Totusi, in unele cazuri asocierea poate fi necesara pentru controlul hipertensiunii. In aceste cazuri nu este recomandata administrarea blocantilor canalelor de calciu intravenos la pacientii aflati in tratament cu beta-blocanti (vezi pct. 4.3). Blocantii canalelor de calciu de tip dihidropiridina (ex. nifedipina) nu trebuie asociati cu metoprolol datorita riscului crescut de hipotensiune si insuficienta cardiaca. Asocierea beta-blocant- clonidina are risc crescut de ”hipertensiune de rebound”. Daca tratamentul asociat cu clonidina trebuie intrerupt, metoprolol va fi intrerupt cu cateva zile inaintea clonidina. Efectul metoprolol si a altor medicamente antihipertensive este aditiv si asocierea trebuie atent monitorizata datorita riscului de hipotensiune.
Antiinflamatoriile non-steroidiene (AINS) (mai ales indometacin) pot reduce efectul antihipertensiv al beta- blocantilor, posibil prin inhibarea sintezei de prostaglandine la nivel renal si/sau retentie de sodiu si lichide. Trebuie de asemenea precautie cand metoprolol este co-administrat cu blocante ale ganglionilor simpatici, alte beta-blocante (ex. picaturi oftalmice) sau inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO). Folosirea concomitenta de antidepresive triciclice, barbiturice si fenotiazine, precum si de alte medicamente antihipertensive, poate creste riscul de hipotensiune.
Antiaritmice clasa I
Acestea (ex. disopiramida, chinidina, amiodarona) potenteaza efectul asupra timpului de conducere atriala si induc efect inotrop negativ. Folosirea concomitenta de propafenona poate conduce la cresterea semnificativa a concentratiei metoprolol precum si a timpului de injumatatire. Concentratia plasmatica a propafenonei nu este influentata. Uneori este necesara ajustarea dozei de metoprolol.
Alte medicamente
Administrarea de adrenalina (epinefrina) sau noradrenalina (norepinefrina) la pacientii care primesc tratament cu beta-blocanti poate conduce la cresterea tensiunii arteriale, bradicardie – desi acest efect este mai putin accentuat pentru beta1-blocantii selectivi. Deoarece beta-blocantii pot afecta circulatia periferica, este necesara prudenta atunci cand medicamente cu actiune similara (ex. ergotamina) sunt co-administrate cu metoprolol. Administrarea concomitenta cu moxistil poate conduce la hipotensiune ortostatica.
Eficienta adrenalinei in tratamentul socului anafilactic poate fi diminuata in cazul pacientilor care primesc tratament cu beta-blocante (vezi pct. 4.4).
Metoprolol antagonizeaza efectul beta1-blocantelor dar au efect minim asupra efectului bronho- dilatator al beta2-agonistilor, la doze terapeutice normale.
Medicamente inductoare enzimatice precum rifampicina pot reduce concentratia plasmatica a metoprolol, in timp ce inhibitorii enzimatici (cimetidina, hidralazina si alcool, inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), paroxetina, fluoxetina, sertralina, difenhidramina, celecoxib, terbinafina) pot creste concentratiile plasmatice ale beta-blocantilor cu metabolizare hepatica.
Inhibitorii sintezei de prostaglandine pot scadea efectul hipotensor al beta-blocantilor.
Folosirea concomitenta a estrogenilor poate scadea efectul antihipertensiv datorita inducerii retentiei de fluide si cresterii implicite a tensiunii arteriale.
Xantinele (aminofilina, teofilina) si metoprolol isi inhiba reciproc efectul. Clearance-ul xantinelor poate fi redus, mai ales in cazul teofilinei al carei clearance este crescut la fumatori. Co-administrarea necesita monitorizare atenta.
Aldesleukina are efect hipotensor aditiv.
Alprostadil poate creste efectul hipotensor.
Metoprolol afecteaza eliminarea lidocaina.
Administrarea concomitenta meflochina – metoprolol creste riscul de bradicardie.
Anxioliticele si hipnoticele pot avea efect hipotensor aditiv.
Corticosteroizii antagonizeaza efectul hipotensor al metoprolol.
Fabricantul tropisetron recomanda precautie la co-administrarea cu metoprolol datorita cresterii riscului de aritmii ventriculare.
Consumul de alcool concomitent cu administrarea metoprolol poate conduce la cresterea nivelului maxim al alcoolemiei si la prelungirea duratei de eliminare a alcoolului. De asemenea, co-administrarea poate accentua scaderea tensionala.
Cocaina poate inhiba efectul terapeutic al beta-blocantilor si poate creste riscul de hipotensiune, bradicardie excesiva si chiar bloc cardiac.
Sarcina
Sarcina:
In general, niciun medicament nu trebuie utilizat in primele 3 luni de sarcina, beneficiile si riscurile tratamentului trebuie evaluate cu atentie pe parcursul sarcinii.
Experienta cu metoprolol in primul trimestru de sarcina este limitata, dar nu s-au raportat malformatii fetale determinate de metoprolol. Oricum, beta-blocantele pot reduce perfuzia placentara. Trebuie utilizata cea mai mica doza posibila si tratamentul trebuie intrerupt cu 2-3 zile inainte de nastere pentru a evita contractilitatea uterina crescuta si efectele beta-blocantelor asupra noului-nascut (de exemplu bradicardie, hipoglicemie).
Alaptare
Metoprololul se excreta in laptele matern in cantitati mici. In doze terapeutice un sugar care consuma 1 litru de lapte matern va primi o doza mai mica de 1 mg metoprolol. Sugarii trebuie monitorizati cu atentie pentru semne beta-blocante.
Condus auto
MetoSuccinat Sandoz poate determina ameteli, fatigabilitate si tulburari vizuale (vezi pct.4.8) si prin urmare pot afecta capacitatea pacientilor de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe si sisteme si prezentate in functie de frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 si ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte rare: Trombocitopenie
Tulburari psihice
Rare: Depresie, cosmaruri
Foarte rare: Tulburari de personalitate, halucinatii
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: Ameteli, cefalee
Rare: Reducerea nivelului de constienta, somnolenta sau insomnie, parestezii Tulburari oculare
Foarte rare: Tulburari ale vederii (de exemplu vedere incetosata), ochi uscati si/sau iritatie oculara
Tulburari acustice si vestibulare
Foarte rare: Tinitus si, in doze mai mari decat cele recomandate, tulburari ale auzului (de exemplu hipoacuzie sau surditate)
Tulburari cardiace
Frecvente: Bradicardie
Rare: Insuficienta cardiaca, aritmii cardiace, palpitatii
Foarte rare: Tulburari ale conducerii, durere precordiala
Tulburari vasculare
Frecvente: Hipotensiune arteriala ortostatica (ocazional cu sincopa)
Rare: Edem, fenomen Raynaud
Foarte rare: Gangrena la pacientii cu afectiune periferica circulatorie severa pre-existenta
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: Dispnee
Rare: Bronhospasm (care poate apare la pacientii cu antecedente de boala pulmonara obstructiva)
Foarte rare: Rinita
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: Greata si varsaturi, durere abdominala
Rare: Diaree sau constipatie
Foarte rare: Uscaciune a gurii, fibroza retroperitoneala (nu a fost stabilita cert legatura cu metoprololul)
Tulburari hepato-biliare
Foarte rare: Hepatita
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Rare: Eruptie cutanata tranzitorie (sub forma de urticarie, leziuni cutanate psoriaziforme si distrofice)
Foarte rare: Fotosensibilitate, hiperhidroza, alopecie, agravare a psoriazisului
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Rare: Crampe musculare
Foarte rare: Artrita
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului
Foarte rare: Tulburari ale libidoului, disfunctie erectila, afectiune Peyronie (nu a fost stabilita cert legatura cu metoprololul)
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: Fatigabilitate
Investigatii diagnostice
Foarte rare: Crestere in greutate, teste functionale hepatice anormale
Experienta dupa comercializare
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate dupa aprobarea metoprololului: stare confuzionala, crestere a concentratiei plasmatice a trigliceridelor, scadere a concentratiei HDL. Deoarece aceste rapoarte sunt furnizate de persoane de diferite varste nu se poate stabili frecventa acestora.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de
raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu metoprolol poate produce hipotensiune arteriala severa, bradicardie sinusala, bloc atrio- ventricular, insuficienta cardiaca, soc cardiogen, stop cardiac, bronhospasm, pierderea constientei (chiar coma), convulsii, greata, varsaturi si cianoza.
Simptomele se pot exacerba daca se administreaza concomitent alcool etilic, antihipertensive, chinidina sau barbiturice.
Primele semne de supradozaj apar intre 20 minute si 2 ore de la administrarea medicamentului. Efectele supradozajului masiv pot persista mai multe zile, in ciuda scaderii concentratiei plasmatice.
Tratament
Pacientii trebuie internati in spital si de obicei intr-o sectie de terapie intensiva pentru a se putea monitoriza permanent functia cardiaca, gazele sanguine si examenele de laborator. Daca este necesar trebuie instituite masuri suportive cum sunt ventilatia artificiala si pacing cardiac. Trebuie supravegheati timp de cel putin 4 ore si pacientii care au ingerat o cantitate mica.
In cazul unui supradozaj care pune in pericol viata se poate induce emeza sau se poate face lavaj gastric (in decurs de 4 ore de la ingestia metoprololului) sau se poate administra carbune activ pentru indepartarea medicamentului din tractul gastro-intestinal. Hemodializa nu aduce un aport semnificativ in eliminarea metoprololului.
Pentru a controla bradicardia semnificativa se administreaza atropina i.v. Pentru tratamentul bradicardiei si al hipotensiunii arteriale se administreaza intravenos beta-agonisti cum sunt prenalterol sau isoprenalina. Pot fi necesare doze mari pentru a infrange beta-blocada. Dopamina, dobutamina sau noradrenalina se administreaza pentru a mentine tensiunea arteriala. Glucagonul are efect inotrop si cronotrop pozitiv asupra inimii independente de receptorii beta-adrenergici si s-a dovedit a fi eficace in tratamentul hipotensiunii arteriale rezistente si a insuficientei cardiace asociate cu supradozajul de beta-blocante. Diazepamul este medicamentul de electie pentru controlul convulsiilor. Un beta-agonist sau aminofilina pot fi utilizate pentru bronhospasm. Pacientii trebuie monitorizati pentru aritmiile cardiace din timpul si de dupa administrarea unui bronhodilatator.
Alte manifestari clinice ale supradozajului trebuie gestionate in functie de simptome, pe baza metodelor moderne de terapie intensiva.
Fenomenul de intrerupere al beta-blocantelor (vezi pct.4.4) poate apare dupa supradozaj.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: beta-blocante selective, codul ATC: CO7AB02.
Metoprololul este un blocant selectiv al receptorilor beta1-adrenergici, care actioneaza prin blocarea receptorilor beta1 de la nivelul cordului la doze considerabil mai mici decat cele necesare pentru blocarea receptorilor beta2.
Metoprololul nu are efect semnificativ de stabilizare a membranelor si nu prezinta efect agonist.
Metoprololul reduce sau blocheaza efectul stimulator al catecolaminelor (eliberate in special in asociere cu stresul fizic si mental) asupra cordului. Metoprololul reduce tahicardia, debitul cardiac si contractilitatea crescuta a inimii produsa de obicei de cresterea brusca a catecolaminelor si scade tensiunea arteriala.
Concentratia plasmatica si eficacitatea (blocare beta1-adrenergica) comprimatelor cu eliberare modificata de succinat de metoprolol sunt mult mai uniforme de-a lungul unei perioade de 24 ore comparativ cu comprimatele conventionale de beta-blocante beta1-adrenergice selective.
Deoarece concentratiile plasmatice sunt stabile, selectivitatea clinica beta1-adrenergica este mai buna comparativ cu cea a comprimatelor conventionale cu beta-blocante beta1- adrenergice selective. In plus, riscul de reactii adverse asociate cu concentratiile plasmatice maxime (de exemplu, bradicardia si slabiciunea la nivelul membrelor) este minim.
Daca este necesar, la pacientii cu simptome de boli pulmonare obstructive metoprololul se poate administra concomitent cu un agonist beta2- adrenergic.
Intr-un studiu cu durata de 4 saptamani, la 144 pacienti pediatrici (cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani) cu hipertensiune arteriala esentiala, s-a redus tensiunea arteriala sistolica cu 5,2 mmHg pentru doza de 0,2 mg/kg (p=0,145), 7,7 mmHg pentru 1,0 mg/kg (p=0,027) si 6,3 mmHg pentru 2,0 mg/ kg (p=0,049), cu o doza maxima de 200 mg/zi, comparativ cu 1,9 mmHg pentru placebo. Pentru tensiunea arteriala diastolica, aceasta reducere a fost de 3,1 (p=0,655), 4,9 (p=0,280), 7,5 (p=0,017) si 2,1 mmHg. Nu s-au demonstrat diferente in functie de varsta, stadiul Tanner sau rasa.
Efecte asupra insuficientei cardiace
Studiul MERIT-HF (3991 pacienti NYHA II-IV, fractie de ejectie ≤ 40%), in care metoprololul s-a asociat cu tratamentul standard al insuficientei cardiace (adica un diuretic, un inhibitor ECA sau hidralazina daca inhibitorul ECA nu a fost tolerat, nitrat cu actiune prelungita sau antagonist al receptorului de angiotensina II si, daca este necesar, un glicozid digitalic) a demonstrat, pe langa alte rezultate, ca mortalitatea globala s-a redus cu 34% (p = 0,0062 (ajustat); p = 0,00009 (nominal). Mortalitatea indiferent de cauza a fost de 145 in grupul tratat cu metoprolol (7,2% pe pacient-an de urmarire) comparativ cu 217 (11,0%) la grupul tratat cu placebo, risc relativ 0,66 [95% II 0,53-0,81].
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie
Metoprololul se absoarbe in totalitate dupa o doza administrata pe cale orala. Din cauza metabolizarii extensive a metoprololului la primul pasaj hepatic, biodisponibilitatea unei doze unice orale este de aproximativ 50%. Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare modificata este cu aproximativ 20-30% mai mica decat cea a comprimatelor conventionale, ceea ce, cu toate acestea, nu are un efect clinic semnificativ, deoarece valorile ASC (puls) raman aceleasi ca si in cazul folosirii comprimatelor conventionale. Numai o proportie mica de metoprolol, aproximativ 5-10%, se leaga de proteinele plasmatice.
Fiecare comprimat cu eliberare modificata de succinat de metoprolol contine un numar mare de granule de succinat de metoprolol cu eliberare controlata. Fiecare granula este invelita intr-un film de polimer, care controleaza viteza de eliberare a metoprololului.
Un comprimat cu eliberare modificata se dizolva rapid, iar granulele cu eliberare modificata se raspandesc in tractul gastro-intestinal, eliberand metoprololul continuu de-a lungul unei perioade de 20 ore. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al metoprololului este in medie de 3,5 ore (vezi Metabolizare si eliminare). Dupa administrarea o data pe zi, concentratiile plasmatice maxime de metoprolol ajung la aproximativ de doua ori valorile minime.
Metabolizare si eliminare
Metoprololul se metabolizeaza prin oxidare la nivelul ficatului. Cei trei metaboliti principali cunoscuti nu au prezentat un efect beta-blocant semnificativ din punct de vedere clinic.
Metoprololul este metabolizat predominant, dar nu exclusiv, de catre sistemul enzimatic al citocromului hepatic (CYP) 2D6. Din cauza polimorfismului genei CYP 2D6, viteza metabolizarii variaza individual, metabolizatorii lenti (aproximativ 7-8%) prezentand concentratii plasmatice mai mari si o eliminare mai lenta comparativ cu metabolizatorii rapizi. Cu toate acestea, concentratiile plasmatice sunt stabile si reproductibile de la un individ la altul.
Peste 95% din doza orala se excreta in urina. Aproximativ 5% din doza se excreta netransformata, in cazuri izolate pana la 30%. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al metoprololului este in medie de 3,5 ore (interval 1-9 ore). Clearance-ul total este de aproximativ 1 litru/min.
Farmacocinetica metoprololului la persoanele varstnice nu difera semnificativ de cea observata la populatia mai tanara. Biodisponibilitatea sistemica si eliminarea metoprololului sunt normale la pacientii cu insuficienta renala. Cu toate acestea, eliminarea metabolitilor este mai lenta decat in mod normal. S-a observat o acumulare semnificativa de metaboliti la pacientii cu rata de filtrare glomerulara (RFG) sub 5 ml/min. Cu toate acestea, acumularea de metaboliti nu potenteaza efectul beta-blocant al metoprololului.
La pacientii cu ciroza hepatica, biodisponibilitatea metoprololului poate creste, iar clearance-ul total poate sa scada. Cu toate acestea, cresterea expunerii se considera relevanta din punct de vedere clinic numai la pacientii cu insuficienta hepatica severa sau cu sunt porto-cav. Clearance-ul total la pacientii cu sunt porto- cav este de aproximativ 0,3 litri/min, iar valorile ASC sunt de aproximativ sase ori mai mari decat la subiectii sanatosi.
Profilul farmacocinetic al metoprololului la pacientii pediatrici cu hipertensiune, cu varste cuprinse intre 6 – 17 ani, este similar cu farmacocinetica descrisa anterior la adulti. Clearance-ul oral aparent pentru metoprolol (CL/F) creste liniar cu greutatea.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind genotoxicitatea si potentialul carcinogen.