Metotrexat 10mg/ml, 1 seringa preumpluta x 1.5ml, Ebewe Pharma

Indicatii

• Poliartrita reumatoida activa, la pacienti adulti.
• Forme severe poliartritice ale artritei juvenile idiopatice (AJI) active (copii cu varsta mai mare de 3 ani), cand raspunsul la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat.
• Forme severe, recalcitrante si dezabilitante de psoriazis, care nu raspund adecvat la alte forme de tratament cum ar fi fototerapia, PUVA sau retinoizii si artrita psoriazica severa la pacientii adulti.

Dozaj
Atentionari importante referitoare la dozarea metotrexatului:

In tratamentul artritei reumatoide, artritei idiopatice juvenile activa (JIA) si psoriazisului Metotrexat Ebewe (metotrexat) trebuie utilizat doar o data pe saptamana. Erorile de dozare in utilizarea Metotrexat Ebewe (metotrexat) pot duce la reactii adverse grave, inclusiv decesul. Va rugam sa cititi foarte atent acest punct al rezumatului caracteristicilor produsului.

Metotrexat Ebewe trebuie prescris numai de catre medici cu experienta in utilizarea metotrexatului si o intelegere completa a riscurilor terapiei cu metotrexat. Metotrexat Ebewe se administreaza injectabil, o data pe saptamana.

Trebuie comunicat pacientului in mod explicit ca tratamentul cu Metotrexat Ebewe se administreaza numai o data pe saptamana. Medicul trebuie sa precizeze o anumita zi din saptamana ca „zi pentru injectie”.

Administrarea de rutina trebuie facuta de personalul medical. Daca starea clinica permite, in anumite situatii, medicul poate decide ca pacientul sa-si autoadministreze medicamentul. In aceste cazuri, este obligatorie instruirea detaliata a pacientului, efectuata de catre medic, in vederea administrarii medicamentului.

Pacientii trebuie informati si instruiti cu privire la tehnica corecta de injectare, in cazul autoadministrarii de metotrexat. Prima injectie cu Metotrexat Ebewe trebuie efectuata sub supraveghere medicala directa.

Doze la pacienti cu artrita reumatoida:

Se recomanda efectuarea unei doze test, administrata parenteral cu o saptamana inainte de initierea terapiei, pentru a decela reactiile adverse idiosincrazice.

Doza initiala recomandata este 7,5 mg metotrexat, o data pe saptamana, administrata fie subcutanat, fie intramuscular sau intravenos. In functie de modul individual de manifestare a bolii si de tolerabilitatea manifestata de catre pacient, doza initiala poate fi crescuta treptat cu cate 2,5 mg pe saptamana. Alternativ, se poate utiliza o doza initiala mai mare. Doza medie saptamanala este de 15 mg - 20 mg de metotrexat. Nu trebuie depasita doza de 25 mg pe saptamana. Totusi, dozele care depasesc 20 mg pe saptamana pot fi asociate cu o crestere semnificativa a toxicitatii, in special cu supresia maduvei osoase. Raspunsul la tratament este de asteptat dupa aproximativ 4-8 saptamani. Dupa ce s-au obtinut rezultatele terapeutice dorite, doza trebuie redusa treptat pana la doza minima eficace de intretinere posibila.

Simptomele pot sa reapara dupa intreruperea tratamentului.

Copii si adolescenti

Doze la copii (mai mari de 3 ani) si adolescenti cu forme poliartritice ale artritei juvenile idiopatice:

Doza recomandata este 10 – 15 mg /m2 suprafata corporala (BSA)/saptamana. In cazurile refractare la tratament, doza saptamanala poate fi crescuta pana la 20 mg/m2 suprafata corporala /saptamana.

Cu toate acestea, in cazul cresterii dozei este indicata o crestere a frecventei monitorizarii tratamentului.

Din cauza datelor limitate privind administrarea intravenoasa la copii si adolescenti, administrarea parenterala este limitata la injectarea pe cale subcutanata si intramusculara.

Pacientii cu AJI trebuie sa se adreseze totdeauna unitatilor de reumatologie specializate in tratamentul copiilor/adolescentilor.

Utilizarea la copii cu varsta mai mica de 3 ani nu este recomandata, din cauza datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea administrarii la aceasta grupa de pacienti ( vezi pct. 4.4).

Doza la pacienti cu forme severe de psoriazis vulgar si artrita psoriazica:

Doza initiala recomandata (in raport cu un adult cu greutate corporala medie de 70 kg): Este recomandata o doza test unica de 2,5-5 mg este pentru evaluarea toxicitatii.

Daca parametrii de laborator raman nemodificati 1 saptamana mai tarziu, se va continua cu o doza de aproximativ 7,5 mg. Doza este crescuta treptat (cu cresteri de 5-7,5 mg pe saptamana), in timp ce se monitorizeaza parametrii de laborator, pana la obtinerea unui rezultat optim al tratamentului. In general, nu trebuie depasita o doza saptamanala de 25 mg metotrexat.

Dupa obtinerea rezultatului dorit, doza trebuie redusa treptat, pe cat posibil, pana la cea mai mica doza de intretinere eficienta pentru fiecare pacient individual.

Raspunsul la terapie apare in general dupa 4-8 saptamani. Dupa aceea, terapia este continuata sau intrerupta in functie de tabloul clinic si modificarile parametrilor de laborator.

Pacienti cu insuficienta renala:

Metotrexat Ebewe trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala.

In tabelul urmator sunt enumerate dozele recomandate pentru pacientii cu insuficienta renala; datorita variabilitatii farmacocinetice pronuntate de la o persoana la alta, poate fi necesara o ajustare suplimentara a dozei.

Pacienti cu insuficienta hepatica:

Daca este absolut necesar, metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenta la pacientii cu boala hepatica semnificativa activa sau in antecedente, in special indusa de consumul de alcool etilic. Metotrexatul este contraindicat daca valorile bilirubinemiei sunt mai mari de 5 mg/dl (85,5 μmol/l).

Varstnici

Trebuie luata in considerare reducerea dozelor la pacientii varstnici din cauza reducerii functiilor hepatice si renale, precum si a scaderii rezervelor de folati care apar odata cu inaintarea in varsta.

Utilizarea la pacienti cu al treilea spatiu de distributie (revarsat pleural, ascita)

Deoarece la pacientii cu al treilea spatiu de distributie timpul de injumatatire plasmatica al Metotrexat Ebewe poate fi prelungit de 4 ori fata de valoarea normala, pot fi necesare reducerea dozei sau in unele cazuri, intreruperea administrarii metotrexatului (vezi pct. 5.2 si 4.4).

Durata si mod de administrare:

Medicamentul este numai pentru o singura utilizare.

Metotrexat Ebewe solutie injectabila poate fi injectat pe cale intramusculara, intravenoasa sau subcutanata.

La adulti, administrarea intravenoasa trebuie efectuata in bolus. Va rugam, vedeti de asemenea si pct. 6.6.

Durata totala a tratamentului este decisa de catre medic. Solutia injectabila trebuie inspectata vizual inainte de utilizare.

Trebuie utilizata numai solutia limpede, lipsita de particule vizibile.

Trebuie evitat orice contact al metotrexatului cu tegumentele sau mucoasele! In caz de contaminare, zona afectata trebuie clatita imediat cu multa apa! Vezi pct. 6.6.

Tratamentul cu Metotrexat Ebewe in poliartrita reumatoida, artrita juvenila idiopatica, psoriazisul vulgar sever si artrita psoriazica este pe termen lung.

Poliartrita reumatoida

Raspunsul la tratament la pacientii cu artrita reumatoida este de asteptat sa apara dupa 4-8 saptamani. Simptomele pot sa reapara dupa intreruperea tratamentului.

Forme severe de psoriazis vulgar si artrita psoriazica

In general, raspunsul la tratament poate fi asteptat dupa 2-6 saptamani. Tratamentul este continuat sau intrerupt in functie de tabloul clinic si de modificarile parametrilor de laborator.

Nota:

Cand se face trecerea de la administrarea orala la administrarea parenterala, poate fi necesara o reducere a dozelor, din cauza biodisponibilitatii variabile dupa administrare pe cale orala.

Conform ghidurilor actuale de tratament trebuie luata in considerare administrarea de suplimente cu acid folic sau folinic.
 
Contraindicatii
Metotrexat Ebewe este contraindicat in:

• hipersensibilitate la metotrexat sau la oricare dintre excipienti prezentati la pct. 6.1,
• insuficienta hepatica severa,
• consum mare de alcool etilic (dependenta de alcool sau alte boli cronice hepatice),
• afectiuni renale severe (clearance-ul creatininei < 60 ml/min, vezi, de asemenea, pct 4.2),
• afectiuni preexistente ale sistemului hematopoietic,
• imunodeficienta,
• infectii severe, acute sau cronice,
• stomatita, ulceratii ale tractului gastro-intestinal
• sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6),

Atentionari
Atentionari speciale

Medicul trebuie sa specifice ziua de administrare a medicamentului pe prescriptia medicala. Medicul trebuie sa se asigure ca pacientii inteleg ca metotrexatul trebuie administrat doar o data pe saptamana. Pacientii trebuie instruiti cu privire la importanta administrarii medicamentului doar o data pe saptamana. Pacientii trebuie informati in mod clar ca medicamentul se administreaza o data pe saptamana, iar administrarea accidentala zilnica a dozei recomandate de metotrexatului poate duce la aparitia unor reactii adverse grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.2 si 4.9). In special la varstnici, au fost raportate decese ca urmare a utilizarii accidentale zilnice a dozei saptamanale.

Metotrexatul trebuie prescris numai de medici care au o experienta suficienta in tratarea bolii cu metotrexat.

Fertilitate si reproducere
Fertilitate

S-a raportat ca metotrexatul a cauzat aparitia oligospermiei, disfunctiei menstruale si amenoreei, in timpul terapiei la om si pentru o perioada scurta dupa intreruperea tratamentului, si a redus fertilitatea, afectand spermatogeneza si ovogeneza in perioada de administrare - efecte care par a fi reversibile la intreruperea tratamentului.

Teratogenitate – Riscul asupra reproducerii

S-a raportat ca metotrexatul produce la om embriotoxicitate, avort si malformatii fetale. Prin urmare, aspectele privind efectele posibile asupra reproducerii, avortul si malformatiile congenitale trebuie discutate cu pacientele aflate la varsta fertila (vezi pct. 4.6). Absenta sarcinii trebuie confirmata inainte de utilizarea metotrexatului. In cazul tratamentului femeilor aflate la varsta fertila, masurile de contraceptie eficace trebuie utilizate in timpul tratamentului si cel putin sase luni dupa intreruperea acestuia.

Pentru recomandari privind contraceptia la barbati, vezi pct. 4.6. Toxicitate

Psoriazis

Datorita posibilitatii unor reactii toxice severe (care pot fi letale), metotrexatul trebuie utilizat numai la pacientii cu psoriazis sever, care nu raspund adecvat la alte tratamente.

Pacientii tratati cu metotrexat trebuie monitorizati cu atentie, astfel incat semnele de posibile efecte toxice sau reactii adverse sa poata fi detectate si evaluate cat mai repede.

Pacientiilor trebuie sa li se aduca la cunostinta beneficiile si riscurile posibile (inclusiv semnele precoce si simptomele de toxicitate) ale terapiei cu metotrexat. In plus, acestia trebuie sa fie informati despre necesitatea consultarii imediate a medicului daca apar simptome de intoxicatie cat si despre monitorizarea ulterioara a simptomelor de intoxicatie (inclusiv teste de laborator). Intreruperea metotrexatului nu duce intotdeauna la o remisiune completa a reactiilor adverse.

Metotrexatul este eliminat incet din acumularea patologica a lichidului in cavitatile corporale ("spatiul al treilea"), cum ar fi ascitele sau efuziunile pleurale, ceea ce duce la prelungirea timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare si a toxicitatii neasteptate. Exfuziile pleurale si ascita trebuie evacuate inainte de initierea tratamentului cu metotrexat.

Sistemul hematopoietic

Metotrexatul poate suprima hematopoieza, provocand anemie, anemie aplastica, pancitopenie, leucopenie, neutropenie si / sau trombocitopenie. Primele semne de complicatii care pot pune viata in pericol pot fi: febra, durere in gat, ulceratii ale mucoasei orale, simptome asemanatoare gripei, epuizare puternica, epistaxie si dermatoragie.

In special in timpul terapiei pe termen lung la pacientii geriatrici s-a raportat anemie megaloblastica.

Functia hepatica

Din cauza potentialului sau efect hepatotoxic, se recomanda sa nu se administreze concomitent un alt medicament hepatotoxic sau medicamente considerate hepatotoxice si se recomanda incetarea consumului de alcool sau reducerea la minim in timpul tratamentului cu metotrexat.

Metotrexatul poate provoca un risc potential de hepatita acuta si hepatotoxicitate cronica cu potential letal (fibroza si ciroza), care poate aparea in mod obisnuit numai dupa o utilizare prelungita. Cresteri acute ale enzimelor hepatice sunt frecvent observate. Acestea sunt de obicei tranzitorii si asimptomatice si nu prezinta semne de boli hepatice ulterioare.

Toxicitatea cronica apare de obicei dupa o utilizare prelungita (in general, dupa 2 ani sau mai mult) si dupa o doza cumulata totala mai mare de 1,5 g. In studiile efectuate la pacienti cu psoriazis s-a constatat ca hepatotoxicitatea este asociata cu doza totala cumulata, iar toxicitatea este marita de abuzul de alcool, obezitate, diabet si varsta inaintata. Biopsiile hepatice efectuate dupa utilizarea prelungita au prezentat adesea modificari histologice; de asemenea, raportarea fibrozei si a cirozei.

Reactivarea indusa de metotrexat a infectiei cu virusul hepatitei B sau agravarea infectiilor cu virus hepatitic C, poate avea rezultate letale in unele cazuri. Unele cazuri de reactivare a hepatitei B au aparut dupa intreruperea tratamentului cu metotrexat. Pentru evaluarea bolii hepatice preexistente clinic la pacientii cu infectie anterioara cu hepatita B sau C, trebuie efectuate teste clinice si de laborator. Ca urmare, tratamentul cu metotrexat se poate dovedi a fi inadecvat pentru unii pacienti.

In plus, in prezenta unei infectii cronice inactive, cum ar fi herpes zoster sau tuberculoza, este necesara o atentie deosebita datorita unei posibile reactivari.

La pacientii cu diabet zaharat dependenti de insulina, trebuie sa se acorde o atentie sporita, deoarece, in timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatica s-a dezvoltat in cazuri izolate fara cresterea intermitenta a transaminazelor.

Functia renala

Deoarece metotrexatul este excretat in principal la nivel renal, la pacientii cu functia renala afectata, apar concentratii serice crescute pe termen lung, ceea ce poate duce la reactii adverse grave.

La pacientii cu insuficienta renala (de exemplu pacientii varstnici), metotrexatul trebuie utilizat cu precautie si in doze mici, din cauza eliminarii intarziate a acestuia la nivel renal (vezi pct. 4.2).

Atunci cand sunt prezenti factori de risc, cum ar fi disfunctiile renale, inclusiv insuficienta renala usoara, nu este recomandata administrarea concomitenta cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene.

Terapia cu metotrexat poate determina deteriorarea functiei renale, cu o crestere a anumitor valori de laborator (creatinina, uree, acid uric seric) care pot determina insuficienta renala acuta cu oligurie / anurie. Aceasta se datoreaza, probabil, precipitarii metotrexatului si a metabolitilor sai in tubulii renali.

Toxicitate gastrointestinala

Conditiile care conduc la deshidratare, cum ar fi emeza, diaree, stomatita pot creste toxicitatea metotrexatului datorita nivelurilor crescute de metotrexat. In aceste cazuri, trebuie initiata o terapie de sustinere si utilizarea metotrexatului trebuie intrerupta pana la incetarea simptomelor.

Daca apare stomatita ulcerativa sau diareea, hematemeza, scaun de culoare neagra sau prezenta sangelui in scaun, tratamentul trebuie intrerupt, deoarece poate sa apara enterita hemoragica si decesul datorat perforarii intestinale.

Sistem imunitar

Din cauza efectului sau asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate induce rezultate false ale vaccinurilor si ale testelor de laborator (proceduri imunologice pentru inregistrarea reactiei imune). Vaccinarile in timpul tratamentului cu metotrexat pot fi ineficiente.

Datorita riscului crescut de infectie, vaccinurile care contin vaccinuri vii nu trebuie utilizate in timpul tratamentului cu metotrexat.

Functia pulmonara

Se recomanda o atentie speciala la pacientii cu functie pulmonara afectata.

Urmatoarele simptome pot aparea in timpul tratamentului cu metotrexat si pot fi semne ale unor afectiuni grave cu potential letal: complicatii pulmonare, revarsare pleurala, alveolita sau pneumonie cu simptome cum ar fi tuse uscata, febra, stare generala de rau, tuse, durere toracica, dispnee, hipoxemie si infiltrate pulmonare observate pe radiografia toracica sau pneumonie nespecifica.

Biopsiile biologice au furnizat descoperiri diferite (de exemplu, edem interstitial, infiltrate mononucleare sau granulome fara cazeificare).

La suspiciunea acestor complicatii, tratamentul cu metotrexat trebuie intrerupt imediat si este necesara o investigatie aprofundata, excluzand infectiile si tumorile.

Bolile pulmonare induse de metotrexat pot sa apara in orice moment al tratamentului, nu au fost intotdeauna complet reversibile si au fost raportate la doze mici de 7,5 mg pe saptamana.

In plus, s-a raportat hemoragie alveolara pulmonara atunci cand s-a administrat metotrexat in indicatii reumatologice sau corelate cu acestea. Acest eveniment poate fi, de asemenea, asociat cu vasculita si alte comorbiditati. Investigatiile trebuie sa fie luate in considerare atunci cand se suspecteaza ca hemoragia alveolara pulmonara confirma diagnosticul.

In timpul tratamentului cu metotrexat, pot aparea infectii oportuniste letale, inclusiv pneumonia cu pneumocystis-jirovecii. La pacientii care prezinta simptome pulmonare, trebuie luata in considerare si posibilitatea aparitiei pneumoniei cu pneumocystis-jirovecii.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Au fost raportate reactii cutanate grave, ocazional letale, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica (sindromul Lyell) dupa administrarea unica sau continua de metotrexat.

Dermatita indusa de radiatii sau arsuri solare poate reaparea in timpul tratamentului cu metotrexat (reactie de reactivare). Leziunile psoriazice se pot exacerba in timpul iradierii UV si a administrarii concomitente de metotrexat.

Tumori

Aparitia de limfoame maligne a fost raportata mai putin frecvent in timpul utilizarii metotrexatului in doze reduse; s-au diminuat in unele cazuri dupa intreruperea tratamentului cu metotrexat. In cazul aparitiei limfoamelor, tratamentul cu metotrexat trebuie intrerupt si numai daca limfomul nu scade, trebuie initiata o terapie adecvata.Sistemul nervos

Administrarea intravenoasa a metotrexatului poate determina encefalita acuta si encefalopatie acuta cu rezultate letale.

S-au raportat cazuri de leukoencefalopatie la pacientii care au primit metotrexat pe cale orala.

Folosirea acidului folic

Deficitul de folat poate creste toxicitatea metotrexatului (vezi pct. 4.5).

Utilizarea acidului folic sau a acidului folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului (simptome gastro-intestinale, stomatita, alopecie si cresterea enzimelor hepatice).

Inainte de a lua preparate pe baza de acid folic, se recomanda verificarea nivelului de vitamina B12, deoarece aportul de folat poate masca deficienta de vitamina B12, in special la adultii cu varsta peste 50 de ani.

Examinari recomandate si masuri de siguranta:

Pacientii trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului cu metotrexat. Monitorizarea include hidratarea adecvata, alcalinizarea urinei, determinarea nivelului de metotrexat seric si evaluarea functiei renale, pentru a detecta rapid simptomele de intoxicatie.

Inainte de initierea terapiei se evalueaza:

• Hemoleucograma completa cu formula leucocitara
• Enzimele hepatice (ALT [GPT], AST [GOT]), bilirubina
• Albumina serica
• Radiografia toracica daca este necesar
• Teste ale functiei pulmonare daca este necesar
• Teste ale functiei renale (daca este necesar clearence-ul creatininei)
• Daca este indicat din punct de vedere clinic, se va exclude tuberculoza
• Serologie hepatita (A, B, C)

In cursul terapiei (saptamanal in primele doua saptamani, apoi la interval de doua saptamani in prima luna, apoi in functie de numarul de leucocite si de stabilitatea pacientului aproximativ in fiecare luna: In cazul cresterii dozelor trebuie luata in considerare cresterea frecventei monitorizarii (spre exemplu datorita deshidratarii, toxicitatii crescute a metotrexatului).

1. Examinarea cavitatii bucale si a faringelui pentru observarea modificarilor aparute pe mucoase.
2. Hemoleucograma completa cu formula leucocitara si cu determinarea plachetelor sanguine. Tratamentul cu metotrexat trebuie intrerupt imediat daca apare o scadere semnificativa a globulelor sanguine.
3. Monitorizarea enzimelor hepatice.

S-au raportat cresteri tranzitorii ale transaminazelor, de doua pana la de trei ori, cu o frecventa de 13- 20% dintre pacienti. Acesta nu este, de obicei, un motiv pentru schimbarea regimului de tratament. Anomaliile persistente ale enzimelor hepatice si / sau scaderea albuminei serice pot fi indicative pentru hepatotoxicitate severa.

Diagnosticul pe baza valorilor enzimelor hepatice nu permite o predictie corecta a dezvoltarii unei hepatotoxicitati morfologice detectabile, adica chiar si in cazul transaminazelor normale, fibroza hepatica poate fi identificata doar histologic sau mai rar poate fi prezenta si hepatocirhoza.

Daca persista cresterea valorilor enzimelor hepatice, trebuie luata in considerare reducerea dozei sau intreruperea tratamentului. La pacientii cu insuficienta hepatica persistenta, tratamentul cu metotrexat trebuie intrerupt definitiv. Pentru cele mai severe forme de psoriazis, consultati si punctul 4 "Biopsia hepatica".

1. Biopsia hepatica:

Atunci cand se decide daca trebuie sau nu sa se efectueze o biopsie hepatica, trebuie evaluat daca ar putea fi adecvate si alte metode alternative (de exemplu determinarea propeptidei de tip III de colagen), luand in considerare ghidurile nationale actuale si situatia individuala a pacientului.

In cazul tratamentului cu metotrexat pe termen mai lung pentru formele mai severe de psoriazis vulgaris, trebuie efectuate biopsii hepatice din cauza potentialului hepatotoxic.

S-a dovedit utila diferentierea intre pacientii cu risc normal si crescut de hepatotoxicitate.

1. Pacientii fara factori de risc

Conform standardului medical actual de cunoastere, biopsia hepatica nu este necesara inainte de atingerea unei doze cumulative de 1,0-1,5 g.

2. Pacientii cu factori de risc Acestea includ in principal:

• abuzul de alcool
• cresterea persistenta a enzimelor hepatice
• antecedente de hepatopatie incluzand hepatita cronica B sau C
• anamneza familiala cu hepatopatie ereditara
• In al doilea rand (cu posibilitate mai mica)
• diabet zaharat
• adipozitate
• antecedente de expunere la medicamentele hepatotoxice sau la substantele chimice.

Biopsia hepatica este recomandata pentru acesti pacienti in timpul sau la scurt timp dupa initierea tratamentului cu metotrexat. Intrucat un mic procent de pacienti pot intrerupe tratamentul din diferite motive dupa 2-4 luni, prima biopsie poate fi intarziata pana la un moment dupa aceasta faza initiala. Biopsia ar trebui sa se efectueze atunci cand se poate presupune o terapie pe termen lung.

Se recomanda biopsii hepatice repetate dupa realizarea unei doze cumulative de cate 1,0-1,5 g.

In formele severe de artrita reumatoida si artropatie psoriazica, varsta pacientului la administrarea initiala si durata terapiei prezinta factori de risc pentru hepatotoxicitate. Anomaliile persistente in testul functiei hepatice pot fi precursori ai fibrozei sau cirozei la pacientii cu poliartrita reumatoida.

Doar la pacientii cu boala hepatica preexistenta suspectata, trebuie efectuata o biopsie hepatica inainte de tratament.

Efectuarea unei biopsii hepatice in timpul tratamentului este recomandata la pacientii cu anomalii ale testului functiei hepatice, care persista in timpul tratamentului cu metotrexat sau dupa intreruperea tratamentului.

In caz de fibroza moderata sau ciroza, biopsia trebuie anulata; in cazul unei fibroze usoare se recomanda din nou o biopsie dupa 6 luni.

Nu este necesara efectuarea biopsiei hepatice in urmatoarele cazuri:

• pacienti varstnici
• pacientii cu o boala acuta
• pacientii cu contraindicatie pentru biopsia hepatica (de exemplu instabilitatea cardiaca, parametrii de coagulare a sangelui modificati)
• pacientii cu speranta de viata scazuta

O monitorizare adecvata de catre medicul curant in conformitate cu ghidurile nationale si internationale este esentiala pentru luarea deciziilor terapeutice.

2. Monitorizarea functiei renale / valorile serice ale creatininei

Functia renala trebuie monitorizata prin teste functionale renale si analize de urina.

Daca valorile creatininei serice sunt crescute, doza trebuie redusa. La valori ale creatininei de peste 2 mg / dl si cu o rata a clearancului creatininei serice mai mica de 60 ml / min, nu trebuie efectuat niciun tratament cu metotrexat.

In cazurile de posibila insuficienta renala (de exemplu la pacientii varstnici), este necesara o monitorizare mai atenta. Acest lucru se aplica in mod deosebit la administrarea concomitenta de medicamente care afecteaza excretia metotrexatului, provoaca leziuni renale (de exemplu, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot duce la tulburari hematopoietice.

3. Evaluarea sistemului respirator
Investigarea pacientului cu privire la posibilele disfunctii pulmonare, evaluarea functiei pulmonare atunci cand este suspectata o boala pulmonara (de exemplu, pneumonie interstitiala) mai ales daca exista valori de referinta relevante de la prima examinare.

Sunt necesare verificari mai frecvente

• in faza initiala de tratament
• cand doza este schimbata
• in timpul episoadelor cu risc crescut de crestere a nivelului sanguin al metotrexatului (de exemplu, deshidratare, afectare a functiei renale, doze suplimentare sau crescute de medicamente administrate concomitent, cum ar fi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene).

Utilizare la varstnici

Pacientii varstnici trebuie examinati la intervale scurte pentru semnele precoce de toxicitate. Doza de metotrexat trebuie adaptata datorita varstei mai mari si functiei hepatice si renale reduse (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescentiLa copii si adolescenti, metotrexatul trebuie introdus si monitorizat numai de catre specialisti cu experienta suficienta in diagnosticarea si tratamentul afectiunilor in cauza.

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol (23 mg) sodiu per doza, adica practic "nu contine sodiu".
 
Interactiuni
Utilizarea oxidului de azot potenteaza efectul metotrexatului asupra folatului, ducand la cresterea toxicitatii, cum ar fi mielosupresia severa neprevazuta si stomatita. Desi acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu, utilizarea concomitenta de protoxid de azot si metotrexat trebuie evitata.

L-asparaginaza antagonizeaza efectele metotrexatului in timpul administrarii concomitente cu metotrexat. In experimentele pe animale, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul salicilic, au determinat reducerea secretiei tubulare de metotrexat si, in consecinta, au crescut efectele sale toxice.

Prin urmare, administrarea acestor medicamente concomitent cu doze mici de metotrexat trebuie utilizata cu precautie. Au fost raportate efecte secundare grave, incluzand decese, supresia puternica si brusca a maduvei osoase, anemia aplastica si toxicitate gastrointestinala, in cazul utilizarii concomitente a AINS si metotrexat, in special la doze mari.

In prezenta factorilor de risc, de exemplu functia renala compromisa, utilizarea concomitenta a AINS si a metotrexatului nu este recomandata.

Utilizarea combinata a metotrexatului cu DMARD (de exemplu, sarurile de aur, penicilamina, hidroxiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina) nu a fost studiata si nu poate fi exclusa o crestere a toxicitatii metotrexatului.

Administrarea concomitenta cu inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) poate duce la eliminarea renala intarziata sau inhibata a metotrexatului si poate duce la cresterea valorilor plasmatice ale metotrexatului cu semne clinice si simptome de toxicitate. La pacientii cu insuficienta renala trebuie luate masuri de precautie.

Hepatotoxicitatea metotrexatului poate fi crescuta in timpul consumului regulat de alcool sau la administrarea altor medicamente hepatotoxice, de ex. azatioprina, leflunomida, retinoizi, sulfasalazina. Pacientii care iau in plus medicamente hepatotoxice trebuie monitorizati cu atentie. Consumul de alcool trebuie evitat in timpul tratamentului cu metotrexat. Urmatoarele medicamente pot creste biodisponibilitatea metotrexatului (cresterea indirecta a dozei) si pot determina cresterea toxicitatii sale din cauza deplasarii metotrexatului legat de proteinele plasmatice: derivatii de amidopirina, acidul para-aminobenzoic, barbituricele, doxorubicina, contraceptivele orale, fenilbutazona, fenitoina, probenecidul, salicilatii, sulfonamidele, tetraciclinele, tranchilizantele, sulfonilureele, penicilinele, pristinamicina si cloramfenicolul. Utilizarea concomitenta cu metotrexat trebuie monitorizata cu atentie.

Urmatoarele medicamente pot determina o reducere a secretiei tubulare si, in consecinta, cresterea toxicitatii metotrexatului (prin cresterea indirecta a dozei), in special la doze mici: acid para- aminohipuric, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, probenecid, salicilati, sulfonamide si alti acizi organici slabi. Prin urmare, utilizarea concomitenta cu metotrexat trebuie monitorizata cu atentie. Penicilinele si sulfonamidele pot, in cazuri individuale, sa reduca clearance-ul renal al metotrexatului, astfel incat pot aparea concentratii serice crescute de metotrexat cu toxicitate hematologica si gastro-intestinala simultana.

Secretia renala tubulara este redusa de ciprofloxacina. Utilizarea metotrexatului cu acest medicament trebuie monitorizata cu atentie.

Antibioticele orale cum ar fi tetraciclinele, cloramfenicolul si antibioticele non-absorbabile cu spectru larg pot reduce absorbtia intestinala a metotrexatului sau pot interfera cu circulatia enterohepatica datorita inhibarii florei intestinale sau suprimarii metabolismului bacterian. Sub (pre-) tratament cu medicamente care pot avea efecte adverse asupra maduvei osoase (de exemplu, derivatii de amidopirina, cloramfenicol, fenitoina, pirimetamina, sulfonamide, trimetoprim- sulfametoxazol, citostatice), trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei tulburarilor hematopoietice marcate cauzate de tratamentul cu metotrexat.

Administrarea concomitenta cu medicamente care determina deficienta de folat (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol) poate duce la cresterea toxicitatii metotrexatului. Prin urmare, trebuie sa se acorde o atentie deosebita prezentei deficitului de acid folic.

Pe de alta parte, administrarea concomitenta a medicamentelor care contin acid folinic sau a preparatelor cu vitamine care contin acid folic sau derivati, poate afecta eficacitatea metotrexatului.

Desi combinatia dintre metotrexat si sulfasalazina poate creste eficacitatea metotrexatului prin inhibarea sintezei acidului folic de catre sulfasalazina, rezultand cresterea riscului de reactii adverse, acestea au fost observate numai la cate un singur pacient in cadrul mai multor studii.

Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. De aceea, concentratiile sanguine de teofilina trebuie monitorizate atunci cand se administreaza concomitent cu metotrexat.

Utilizarea excesiva a bauturilor care contin cafeina sau teofilina (cafea, bauturi racoritoare care contin cafeina, ceai negru) trebuie evitata in timpul tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate fi redusa din cauza posibilei interactiuni intre metotrexat si metilxantine la nivelul receptorilor de adenozina.

Utilizarea combinata a metotrexatului si a leflunomidei poate creste riscul de pancitopenie. Metotrexatul conduce la cresterea concentratiilor plasmatice de mercaptopurine. Prin urmare, combinatia dintre acestea poate necesita ajustarea dozelor.

In administrarea concomitenta de triamteren si metotrexat au fost raportate supresia maduvei osoase si niveluri scazute ale folatului.

Amiodarona a determinat ulcerarea leziunilor cutanate la pacientii care au primit metotrexat pentru tratamentul psoriazisului. La unii pacienti cu psoriazis s-a raportat cancer de piele la administrarea de metotrexat si terapia cu PUVA.

Radioterapia efectuata pe parcursul tratamentului cu metotrexat poate creste riscul de necroza a tesuturilor moi sau a oaselor.

In timpul tratamentului cu metotrexat, nu trebuie efectuata vaccinarea cu vaccinuri vii (vezi pct. 4.4).

S-a demonstrat ca administrarea concomitenta a levetiracetamului cu metotrexat scade clearance-ul metotrexatului, ducand la cresterea/prelungirea concentratiei de metotrexat din sange pana la niveluri potential toxice. Nivelul metotrexatului si al levetiracetamului din sange trebuie monitorizat cu atentie la pacientii tratati concomitent cu cele doua medicamente.
 
Sarcina
Femei cu potential fertil/Contraceptia

Femeile nu trebuie sa ramana gravide in timpul tratamentului cu metotrexat si trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficiente in timpul terapiei si cel putin 6 luni dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Inainte de initierea tratamentului femeile cu potential fertil trebuie informate cu privire la riscul malforatiilor asociate cu metotrexat si trebuie sa excluda existenta unei sarcini prin masuri adecvate, de exemplu teste de sarcina. In timpul tratamentului testele de sarcina trebuie repetate conform recomandarilor clinice (de exemplu dupa orice eroare legata de masurile de contraceptie).

Femeile cu potential fertil trebuie consiliate cu privire la preventia sarcinii si planificare.

Contraceptia la barbati

Nu se cunoaste daca metotrexatul este prezent in sperma. In studiile la animale s-a demonstrat ca metotrexatul este genotoxic, astfel incat riscul de efecte genotoxice asupra celulelor spermatice nu poate fi exclus. Datele clinice limitate nu indica un risc crescut de malformatii sau avort dupa expunerea tatalui la doze mici de metotrexat (mai mici de 30 mg/saptamana). Dupa expunerea tatalui la doze mai mari, nu exista date suficiente pentru a estima riscurile de malformatii sau avort.

Ca masuri de precautie, barbatilor activi sexual sau partenerelor acestora li se recomanda sa utilizeze masuri contraceptive sigure in timpul terapiei si cel putin 6 luni dupa intreruperea tratamentului cu metotrexat. Barbatii nu trebuie sa doneze lichid seminal in timpul terapiei si timp de 6 luni dupa intreruperea tratamentului cu metotrexat.

Sarcina

Metotrexat Ebewe este contraindicat in timpul sarcinii in indicatiile non-oncologice (vezi pct 4.3). In caz de aparitie a sarcinii in timpul tratamentului si dupa 6 luni de la initiere, se recomanda evaluare medicala cu privire la riscul de efecte daunatoare asupra copilului asociate cu tratamentul si trebuie efectuate examene ultrasonografice pentru a confirma dezvoltarea normala a fatului.

In studiile efectuate la animale, metotrexat a demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere, in special in timpul primului trimestru de sarcina (a se vedea pct. 5.3). S-a demonstrat ca metotrexatul este teratogen la om; s-au raportat cazuri de deces fetal, avort si/sau malformatii congenitale (de exemplu craniofaciale, cardiovasculare, ale sistemului nervos central si asociate extremitatilor).

Metotrexatul are un efect teratogen marcat la om, determinand un risc crescut de avorturi spontane, restrictie de crestere intrauterina si malformatii congenitale, in cazul expunerii in timpul sarcinii.

• Avorturile spontane au fost raportate la 42,5% dintre femeile gravide expuse la doze mici de metotrexat (mai putin de 30 mg/saptamana), comparativ cu o rata de 22,5% raportata la pacientele tratate cu medicamente, altele decat metotrexat.
• Malformatiile congenitale majore au aparut la 6,6% dintre nou-nascutii vii ai gravidelor expuse la doze mici de metotrexat (mai putin de 30 mg/saptamana), comparativ cu aproximativ 4% la pacientele tratate cu medicamente, altele decat metotrexat.

Sunt disponibile date insuficiente pentru expunerea la metotrexat in timpul sarcinii la doze mai mari de 30 mg/saptamana, dar sunt asteptate procente mai mari de avorturi spontane si malformatii congenitale.

Cand tratamentul cu metotrexat a fost intrerupt inainte de conceptie, s-au raportat sarcini normale.

Alaptarea

Deoarece metotrexatul se excreta in laptele matern si poate produce reactii toxice la sugar, tratamentul este contraindicat in timpul perioadei de alaptare (vezi pct. 4.3). Daca tratamentul cu metotrexat este absolut necesar in perioada de alaptare, trebuie intrerupta alaptarea inainte de tratament.

Fertilitatea

Metotrexatul afecteaza spermatogeneza si ovogeneza si poate sa scada fertilitatea. La om, s-a raportat ca metotrexatul poate determina oligospermie, tulburari menstruale si amenoree. In cele mai multe cazuri aceste reactii au fost reversibile dupa intreruperea tratamentului.
 
Condus auto
Deoarece, in timpul utilizarii metotrexatului, pot aparea reactii adverse la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi oboseala si vertij, capacitatea de a conduce vehicule si / sau de a folosi utilaje poate fi afectata in cazuri izolate (vezi pct. 4.8). Acest lucru se aplica intr-o masura mai mare in combinatie cu alcoolul.
 
Reactii adverse
Incidenta si severitatea reactiilor adverse depind de obicei de valorile dozelor si frecventa administrarii de metotrexat. Avand in vedere ca reactiile adverse pot sa apara chiar si la doze mici, in orice moment pe parcursul tratamentului, este absolut necesar ca medicul sa monitorizeze pacientii cu regularitate, la intervale scurte.

Cele mai frecvente reactii adverse sunt reversibile daca sunt recunoscute precoce. Cu toate acestea, unele reactii adverse mentionate mai jos pot conduce la deces in cazuri foarte rare. Daca apar astfel de reactii adverse, doza trebuie redusa sau terapia trebuie intrerupta, in functie de severitatea simptomelor si trebuie instituite masurile corespunzatoare (vezi pct. 4.9). Terapia cu metotrexat trebuie administrata cu precautie, sub o evaluare atenta a necesitatii tratamentului si cu o preocupare crescuta privind posibila recidiva a toxicitatii.

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent sunt trombocitopenia, leucopenia, cefalee, vertij, tuse, pierderea apetitului, diaree, dureri abdominale, greata, varsaturi, stomatita ulcerativa (in special in primele 24-48 de ore dupa administrarea metotrexatului) crestere a valorilor enzimelor hepatice si a bilirubinei, alopecie, scaderea clearance-ului creatininei, oboseala si stare de rau.

Stomatita ulcerativa este de obicei primul semn de toxicitate

Frecventele din acest tabel sunt definite utilizandu-se urmatoarele conventii:

foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10); frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/100); rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile)