Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
Administrarea asocierii in doza fixa MicardisPlus (80 mg telmisartan/25 mg hidroclorotiazida (HCTZ)) este indicata la adulti a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat de MicardisPlus 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartan/12,5 mg HCTZ) sau la adulti care au fost stabilizati anterior cu telmisartan si HCTZ administrate separat.
Dozaj
Doze
Asocierea in doza fixa trebuie administrata la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat in urma administrarii de telmisartan in monoterapie. Se recomanda ajustarea dozei individuale pentru fiecare din cele doua componente inaintea trecerii la combinatia in doza fixa. Daca este adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea in vedere trecerea directa de la monoterapie la combinatia fixa.
MicardisPlus 80 mg/25 mg poate fi administrat o data pe zi la pacienti a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat de MicardisPlus 80 mg/12,5 mg sau la pacienti care au fost stabilizati anterior cu telmisartan si HCTZ administrate separat.
MicardisPlus este disponibil de asemenea in concentratii de 40 mg/12,5 mg si 80 mg/12,5 mg.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei.
Insuficienta renala
Se recomanda monitorizarea periodica a functiei renale (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, doza zilnica de MicardisPlus nu trebuie sa depaseasca 40 mg/12,5 mg o data. Este contraindicata administrarea asocierii in doza fixa la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Tiazidele trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea asocierii in doza fixa la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatele de asociere in doza fixa se administreaza oral, o data pe zi, cu lichid, cu sau fara alimente.
Precautii care trebuie luate inainte de manipularea sau administrarea medicamentului
MicardisPlus trebuie pastrat in blisterul sigilat datorita proprietatilor higroscopice ale comprimatelor. Comprimatele trebuie scoase din blister imediat inainte de administrare (vezi pct. 6.6).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la oricare dintre substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alti derivati de sulfonamida (deoarece HCTZ este un produs medicamentos derivat al sulfonamidei).
Trimestrele doi si trei ale sarcinii (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Colestaza si afectiuni biliare obstructive.
Insuficienta hepatica severa.
Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min).
Hipokaliemie refractara, hipercalcemie.
Administrarea concomitenta a telmisartan/HCTZ cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie inceput in timpul perioadei de sarcina. Cu exceptia cazurilor in care continuarea terapiei cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta bine stabilit in cazul administrarii lor in timpul sarcinii. In momentul in care sarcina este diagnosticata, tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat si, daca este necesar, trebuie inceput tratamentul alternativ (vezi
pct. 4.3 si 4.6).
Insuficienta hepatica
Nu trebuie sa se administreze telmisartan/HCTZ pacientilor cu colestaza, afectiuni biliare obstructive sau insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat in principal in bila. Se asteapta ca la acesti pacienti clearance-ul hepatic al telmisartanului sa fie redus.
In plus, telmisartan/HCTZ trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu functie hepatica alterata sau boala hepatica in evolutie, deoarece modificari minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatica. Nu exista experienta clinica referitoare la administrarea telmisartan/HCTZ la pacientii cu insuficienta hepatica.
Hipertensiune arteriala renovasculara
Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala la pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic functional, tratati cu medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron.
Insuficienta renala si transplant renal
Nu trebuie utilizat telmisartan/HCTZ la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu exista experienta in ceea ce priveste administrarea telmisartan/HCTZ la pacientii cu transplant renal recent. Experienta referitoare la administrarea telmisartan/HCTZ este modesta la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, de aceea se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului, creatininei si ale acidului uric. La pacientii cu insuficienta renala poate sa apara azotemie asociata administrarii diureticului tiazidic.
Hipovolemie intravasculara
La pacientii cu hipovolemie si/sau depletie de sodiu in urma unei terapii diuretice intensive, restrictie de sare din dieta, diaree sau varsaturi, poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica, in special dupa administrarea primei doze. Asemenea situatii trebuie corectate inainte de administrarea telmisartan/HCTZ.
Blocajul dublu al sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Alte situatii asociate cu stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron
La pacientii la care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau cu o afectiune renala preexistenta, inclusiv stenoza de artera renala), tratamentul cu alte medicamente, care afecteaza acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.8).
Hiperaldosteronism primar
Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund, in general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive, care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, nu se recomanda utilizarea telmisartan/HCTZ.
Stenoza de valva aortica si mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva
Ca si in cazul utilizarii altor vasodilatatoare, este necesara precautie speciala la pacientii suferind de stenoza aortica, stenoza mitrala sau de cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Efecte metabolice si endocrine
Tratamentul cu tiazide poate sa modifice toleranta la glucoza, in timp ce hipoglicemia poate sa apara la pacientii cu diabet zaharat sub tratament cu insulina sau antidiabetice si tratati cu telmisartan. Prin urmare, la acesti pacienti trebuie sa fie luata in considerare monitorizarea glicemiei; atunci cand este cazul poate fi necesara modificarea dozei de insulina sau a hipoglicemiantelor orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest in timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o crestere a valorilor concentratiilor plasmatice de colesterol si trigliceride; insa, in cazul administrarii dozei de 12,5 mg continuta in medicament, s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii pacienti tratati cu tiazide poate sa apara hiperuricemie sau se poate precipita accesul de guta.
Dezechilibre electrolitice
Trebuie efectuate determinari ale concentratiilor plasmatice ale electrolitilor la intervale adecvate, ca in cazul tuturor pacientilor care urmeaza tratament diuretic.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv hipokaliemie, hiponatremie si alcaloza hipocloremica). Semne care avertizeaza aparitia dezechilibrului hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenta, neliniste, durere musculara sau crampe, oboseala musculara, hipotensiune arteriala, oligurie, tahicardie si tulburari gastro-intestinale, precum greata sau varsaturi (vezi pct. 4.8).
Hipokaliemie
Desi poate sa apara hipokaliemie in cazul utilizarii diureticelor tiazidice, terapia asociata cu telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este mai mare la pacientii cu ciroza hepatica, la pacientii care prezinta diureza rapida, la pacientii care primesc un aport necorespunzator de electroliti si la pacientii care urmeaza un tratament concomitent cu corticosteroizi sau corticotrofina (ACTH) (vezi pct. 4.5).
Hiperkaliemie
Invers, datorita antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT1) si componenta telmisartan a medicamentului, poate sa apara hiperkaliemia. Desi, in cazul utilizarii telmisartan/HCTZ, nu s-a studiat hiperkaliemia din punct de vedere clinic, factorii de risc pentru aparitia hiperkaliemiei includ insuficienta renala si/sau insuficienta cardiaca si diabetul zaharat. Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau substituentii de sare care contin potasiu trebuie administrati cu precautie impreuna cu telmisartan/HCTZ (vezi pct. 4.5).
Hiponatremie si alcaloza hipocloremica
Nu exista dovezi conform carora telmisartan/HCTZ ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusa de diuretice. Deficitul de clor este in general mic si, de obicei, nu necesita tratament.
Hipercalcemie
Tiazidele pot sa determine scaderea secretiei urinare a calciului si pot sa determine o crestere usoara si intermitenta a calcemiei, in absenta unor tulburari cunoscute ale metabolismului calciului. O hipercalcemie marcata poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie intrerupta administrarea tiazidelor inainte de efectuarea testelor pentru evaluarea functiei paratiroidiene.
Hipomagneziemie
S-a demonstrat ca tiazidele maresc excretia urinara a magneziului, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Diferente etnice
Dupa cum s-a observat in cazul utilizarii tuturor antagonistilor receptorilor angiotensinei II telmisartanul este aparent mai putin eficace ca antihipertensiv la populatia de origine africana, decat la cei de alte etnii, posibil datorita prevalentei crescute a valorilor mici ale reninei la acest grup populational.
Altele
Ca in cazul utilizarii oricarui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau ateroscleroza avansata poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Generale
Reactiile de hipersensibilitate la HCTZ pot sa apara la pacientii cu sau fara antecedente de alergie sau de astm bronsic, dar este mai probabil sa apara la cei cu astfel de antecedente.
In cazul utilizarii diureticelor tiazidice, inclusiv a HCTZ, s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.
Au fost raportate cazuri de reactii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (a se vedea pct. 4.8). In cazul in care apare o reactie de fotosensibilitate in cursul tratamentului se recomanda oprirea acestuia. Daca este necesara reluarea administrarii diureticului, se recomanda protejarea suprafetelor expuse la soare sau radiatii UVA artificiale.
Efuziune coroidiana, miopie acuta si glaucom cu unghi inchis
Hidroclorotiazida, o sulfonamida, poate provoca o reactie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat efuziune coroidiana cu defect de camp vizual, miopie acuta tranzitorie si glaucom acut cu unghi inchis. Simptomele includ un debut acut al scaderii acuitatii vizuale sau al durerii oculare si se manifesta, de obicei, intr-un interval de ore pana la saptamani de la inititierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi inchis netratat poate duce la pierderea permanenta a vederii. Tratamentul principal este intreruperea hidroclorotiazidei, in cel mai scurt timp. In cazul in care presiunea intraoculara nu poate fi controlata, exista posibilitatea de a lua in considerare initierea prompta a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru aparitia unui glaucom cu unghi inchis pot include antecedente de alergie la penicilina sau sulfonamida.
Cancer cutanat de tip non-melanom
A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) si carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la doze cumulative crescute de HCTZ in doua studii epidemiologice bazate pe Registrul national de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.
Pacientii tratati cu HCTZ trebuie sa fie informati cu privire la riscul de NMSC si sa li se recomande sa isi examineze regulat pielea pentru depistarea oricaror leziuni noi si sa raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacientilor trebuie sa li se recomande posibile masuri preventive, cum ar fi expunerea limitata la lumina solara si la razele UV si, in cazul expunerii, utilizarea unei protectii adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putand include examene histologice ale biopsiilor. De asemenea, poate fi necesara reconsiderarea utilizarii HCTZ la pacientii diagnosticati anterior cu NMSC (vezi si pct. 4.8).
Toxicitate respiratorie acuta
Dupa administrarea de hidroclorotiazida au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acuta, inclusiv sindrom de detresa respiratorie acuta (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei in decurs de cateva minute pana la cateva ore de la administrarea de hidroclorotiazida. La debut, simptomele includ dispnee, febra, deteriorare pulmonara si hipotensiune. Daca se suspecteaza diagnosticul de ARDS, trebuie retras MicardisPlus si trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicata la pacienti cu ARDS anterior in urma administrarii de hidroclorotiazida.
Lactoza
Fiecare comprimat contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Sorbitol
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg comprimate contine 338 mg sorbitol per fiecare comprimat. Pacientii cu intoleranta ereditara la fructoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Fiecare comprimat contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Litiu
In cazul administrarii concomitente de litiu si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au raportat cresteri reversible ale concentratiilor plasmatice de litiu si ale toxicitatii acestuia. De asemenea, in cazul utilizarii antagonistilor receptorului angiotensinei II (inclusiv de telmisartan/HCTZ), s-au raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea in asociere de litiu si telmisartan/HCTZ nu este recomandata (vezi pct. 4.4). Daca aceasta asociere se dovedeste esentiala, se recomanda monitorizarea cu atentie a concentratiei plasmatice a litiului in timpul utilizarii concomitente.
Medicamente asociate cu pierdere de potasiu si hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sodica, acid salicilic si derivatii sai).
Daca aceste substante urmeaza sa fie prescrise impreuna cu asocierea HCTZ-telmisartan, se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot potenta efectul HCTZ asupra concentratiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot creste valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de ex. inhibitorii ACE, diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenti de sare care contin potasiu, ciclosporina sau alte medicamente, cum ar fi heparina sodica)
Daca aceste medicamente urmeaza sa fie prescrise impreuna cu asocierea HCTZ-telmisartan, se recomanda monitorizarea concentratiei potasiului plasmatic. Pe baza experientei privind utilizarea altor medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina, utilizarea concomitenta a medicamentelor de mai sus poate determina cresterea concentratiei plasmatice a potasiului si, de aceea, nu este recomandata (vezi pct. 4.4).
Medicamente care sunt afectate de modificarile concentratiilor plasmatice ale potasiului
Se recomanda monitorizarea perioadica a concentratiei plasmatice a potasiului si ECG in cazul administrarii telmisartan/HCTZ in asociere cu medicamente ale caror actiuni sunt afectate de modificarile concentratiei plasmatice a potasiului (de exemplu digitalice, antiaritmice) si urmatoarele medicamente care induc torsada varfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care predispune la aparitia torsadei varfurilor.
- antiaritmice clasa Ia (de ex. chinidina, hidrochinidina, disopiramida)
- antiaritmice clasa III (de ex. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)
- unele antipsihotice (de ex. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol)
- altele (de ex. bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina i.v.).
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazida favorizeaza aparitia aritmiei determinata de digitalice (vezi pct. 4.4).
Digoxina
Cand telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxina, au fost observate cresterea valorii mediane a concentratiei plasmatice maxime a digoxinei (49%) si a concentratiei minime (20%). La initierea, modificarea si intreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentratiile plasmatice ale digoxinei, pentru a mentine concentratiile plasmatice in limita terapeutica.
Alte medicamente antihipertensive
Telmisartanul poate potenta efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale si insulina)
Poate fi necesara ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformina
Metformina trebuie administrata cu precautie: risc de acidoza lactica indusa de o posibila insuficienta renala functionala datorata HCTZ.
Rasini- colestiramina si colestipol
Absorbtia HCTZ este scazuta in prezenta rasinilor anionice schimbatoare de ioni.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (de exemplu acid acetilsalicilic in doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 si AINS neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice si a efectelor antihipertensive ale diureticelor tiazidice si a efectelor antihipertensive ale antagonistilor receptorilor angiotensinei II.
La unii pacienti cu functia renala compromisa (de exemplu pacienti deshidratati sau pacienti varstnici cu functia renala compromisa), administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhiba ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioara a functiei renale, inclusiv un risc de insuficienta renala acuta, care este de obicei reversibila. De aceea, combinatia trebuie administrata cu atentie, in special la varstnici. Dupa inceperea terapiei asociate si, in continuare periodic, pacientii trebuie hidratati corespunzator si se va lua in considerare monitorizarea functiei renale.
In cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitenta de telmisartan si ramipril a condus la cresterea de 2,5 ori a valorilor ASC0-24 si Cmax ale ramipril si ramiprilat. Relevanta clinica a acestor observatii este necunoscuta.
Amine presoare (de ex. noradrenalina) Efectul aminelor presoare poate fi scazut.
Curarizante antidepolarizante (de ex. tubocurarina)
Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potentat de HCTZ.
Medicamente utilizate in tratamentul gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazona si alopurinol)
Poate fi necesara ajustarea medicatiei uricozurice, deoarece HCTZ poate creste concentratia plasmatica a acidului uric. Poate fi necesara cresterea dozei de probenecid sau sulfinpirazona. Administrarea in asociere cu tiazide poate creste incidenta reactiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Saruri de calciu
Diureticele tiazidice pot determina cresterea concentratiei plasmatice a calciului datorita excretiei scazute a acestuia. Daca trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu terapie cu vitamina D), trebuie monitorizata concentratia plasmatica a calciului, iar doza de calciu trebuie ajustata corespunzator.
Beta-blocante si diazoxid
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor si diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Anticolinergice (de ex. atropina, biperiden) pot determina cresterea biodisponibilitatii diureticelor tiazidice prin scaderea motilitatii gastro-intestinale si a vitezei de golire a stomacului.
Amantadina
Tiazidele pot determina cresterea riscului reactiilor adverse la amantadina.
Agenti citotoxici (de ex. ciclofosfamida, metotrexat)
Tiazidele pot determina reducerea excretiei renale a medicamentelor citotoxice si pot potenta efectele lor mielosupresoare.
Pe baza proprietatilor lor farmacologice, este de asteptat ca urmatoarele medicamente sa potenteze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostina.
In plus, hipotensiunea ortostatica poate fi agravata de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.
Sarcina
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat in timpul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Nu exista date adecvate privind utilizarea telmisartan/HCTZ la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate in urma expunerii la inhibitori ECA in timpul primului trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, o crestere usoara a riscului nu poate fi exclusa. In timp ce nu exista date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazurilor in care continuarea terapiei cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta bine stabilit in cazul administrarii lor in timpul sarcinii. In momentul in care sarcina este diagnosticata, tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat si, daca este necesar, trebuie inceput tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II in perioada trimestrului doi si trei de sarcina induce fetotoxicitate la om (diminuarea functiei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, intarzierea procesului de osificare a craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune, hiperkaliemie). (vezi pct. 5.3).
Daca expunerea la antagonisti ai receptorilor angiotensinei II a aparut din perioada trimestrului doi de sarcina, se recomanda investigarea functiei renale si a craniului cu ultrasunete. Nou-nascutii ale caror mame au luat antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie tinuti sub atenta observatie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi si pct. 4.3 si 4.4).
Datele provenite in urma utilizarii HCTZ la femeile gravide sunt limitate, in special in primul trimestru de sarcina. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traverseaza placenta. Datorita mecanismului farmacologic de actiune al HCTZ, utilizarea ei in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina poate compromite gradul de perfuzie feto-placentara si poate produce efecte fetale si neonatale cum sunt icterul, tulburarile de echilibrul electrolitic si trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata pentru edeme gestationale, hipertensiune arteriala de sarcina sau preeclampsie, din cauza riscului de scadere a volumului plasmatic si hipoperfuzarea placentara, fara un efect benefic asupra evolutiei afectiunii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata pentru hipertensiunea arteriala esentiala la femeile gravide, cu exceptia cazurilor rare in care nu se pot utiliza alte tratamente.
Alaptarea
Deoarece nu sunt disponibile informatii in legatura cu utilizarea telmisartan/HCTZ in timpul alaptarii, nu este recomandata administrarea telmisartan/HCTZ si sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranta mai bine stabilit, mai ales in cazul ingrijirii unui sugar nou-nascut sau prematur.
Tiazidele apar in laptele uman si pot determina inhibarea secretiei lactate.
Hidroclorotiazida se excreta in laptele uman in cantitati mici. Administrarea de tiazide in doze mari poate inhiba secretia de lapte prin cresterea diurezei. Telmisartan/HCTZ nu trebuie utilizate in timpul alaptarii. In cazul in care se utilizeaza telmisartan/HCTZ in timpul alaptarii, dozele trebuie mentinute la cele mai mici valori posibile.
Fertilitatea
In studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartan si HCTZ asupra fertilitatii masculine sau feminine.
Condus auto
MicardisPlus poate avea influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La administrarea telmisartan/HCTZ poate aparea ocazional ameteala sau somnolenta.
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta
Reactia adversa cea mai frecvent raportata este ameteala. Rar pot apare angioedeme grave ((≥1/10000 si pana la mai mic de 1/1000).
Incidenta generala si structurala a reactiilor adverse raportate in cazul administrarii MicardisPlus 80 mg/25 mg a fost comparabila cu cea raportata in caz de administrare a MicardisPlus 80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o legatura intre reactiile adverse si doza si nu s-a constatat nici o corelatie cu privire la sexul, varsta sau rasa pacientilor.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Reactiile adverse raportate in toate studiile clinice si care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) in cazul administrarii de telmisartan plus HCTZ, decat in cazul administrarii placebo, sunt prezentate mai jos, functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe. In timpul tratamentului cu telmisartan/HCTZ, pot sa apara reactiile adverse cunoscute in cazul fiecarui component administrat singur, dar care nu au fost observate in studiile clinice.
Reactiile adverse au fost clasificate, in ceea ce priveste frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In fiecare grup de clasificare privind frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Infectii si infestari
Rare: Bronsita, faringita, sinuzita
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: Exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic1
Tulburari metabolice si de nutritie Mai putin frecvente:
Rare:
Hipokaliemie
Hiperuricemie, hiponatriemie
Tulburari psihice
Mai putin frecvente: Rare:
Anxietate Depresie
Tulburari ale sistemului nervos Frecvente:
Mai putin frecvente: Rare:
Ameteli
Sincopa, parestezie
Insomnie, tulburari ale somnului
Tulburari oculare
Rare: Tulburari ale vederii, vedere incetosata
Tulburari acustice si vestibulare
Mai putin frecvente: Vertij
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: Tahicardie, aritmie
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: Hipotensiune arteriala, hipotensiune ortostatica
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente: Rare:
Dispnee
Afectiuni respiratorii (inclusiv pneumonie si edem pulmonar)
Tulburari gastro-intestinale Mai putin frecvente: Rare:
Diaree, uscaciune a gurii, flatulenta
Durere abdominala, constipatie, dispepsie,varsaturi, gastrita
Tulburari hepatobiliare
Rare: Functie hepatica anormala / tulburari hepatice2
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Rare: Angioedem (de asemenea cu evolutie letala), eritem, prurit, eruptii cutanate, hiperhidroza, urticarie
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: Rare:
Durere de spate, spasme musculare, mialgie
Artralgie, crampe musculare, durere la nivelul extremitatii
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Mai putin frecvente: Disfunctie erectila
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Mai putin frecvente: Rare:
Durere in piept
Afectiune asemanatoare gripei, durere
Investigatii diagnostice Mai putin frecvente: Rare:
Crestere a concentratiei sanguine de acid uric Crestere a concentratiei sanguine de creatinina si
creatinfosfokinaza si crestere a concentratiei sanguine a enzimelor hepatice
1: Pe baza experientei post-autorizare
2: Pentru informatii suplimentare, a se vedea sub-punctul “Descrierea reactiilor adverse selectate”
Informatii suplimentare in legatura cu componentele individuale
Reactiile adverse raportate anterior in legatura cu una dintre componentele individuale sunt reactii adverse potentiale si in cazul MicardisPlus, chiar daca nu au fost observate in studiile clinice cu acest medicament.
Telmisartan:
Reactiile adverse au aparut cu aceeasi frecventa atat la pacientii tratati cu telmisartan cat si la cei tratati cu placebo.
Incidenta generala a reactiilor adverse raportate in cazul administrarii telmisartanului (41,4%) a fost de obicei comparabila cu placebo (43,9%), in studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reactiilor adverse de mai jos a fost intocmita pe baza studiilor clinice la pacienti tratati pentru hipertensiune cu telmisartan sau la pacienti cu varsta de 50 de ani peste care prezentau risc de aparitie a evenimentelor cardiovasculare.
Infectii si infestari
Mai putin frecvente: Rare
Infectie de cai respiratorii superioare, infectie de tract urinar, inclusiv cistita
Sepsis, inclusiv cu final letal 3
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: Rare::
Anemie,
Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate, reactii anafilactice
Tulburari metabolice si de nutritie Mai putin frecvente:
Rare:
Hiperkaliemie
Hipoglicemie (la pacientii cu diabet zaharat)
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: Bradicardie
Tulburari ale sistemului nervos
Rare: somnolenta
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente: Foarte rare:
Tuse
Boala pulmonara interstitiala3
Tulburari gastro-intestinale
Rare: Tulburari gastrice
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Rare: Eczema, eruptie cutanata provocata de medicament, eruptie cutanata toxica
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Rare: Artroza, tendinita
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: Insuficienta renala (inclusiv insuficienta renala acuta)
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Mai putin frecvente: Astenie
Investigatii diagnostice
Rare: Scaderea concentratiei de hemoglobina
3: Pentru informatii suplimentare, a se vedea sub-punctul “Descrierea reactiilor adverse selectate”
Hidroclorotiazida:
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4).
Reactiile adverse cu frecventa necunoscuta raportate in cazul utilizarii numai de hidroclorotiazida includ: Infectii si infestari
Cu frecventa necunoscuta: Sialoadenita
Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)
Cu frecventa necunoscuta: Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale
si carcinom cu celule scuamoase)
Tulburari hematologice si limfatice Rare:
Cu frecventa necunoscuta:
Trombocitopenie (insotita uneori de purpura)
Anemie aplastica, anemie hemolitica, depresia maduvei osoase, leucopenie, neutropenie, agranulocitoza
Tulburari ale sistemului imunitar
Cu frecventa necunoscuta: Reactii anafilactice, hipersensibilitate
Tulburari endocrine
Cu frecventa necunoscuta: Controlul neadecvat al diabetului zaharat
Tulburari metabolice si de nutritie Frecvente:
Rare:
Hipomagneziemie Hipercalcemie
Foarte rare:
Cu frecventa necunoscuta:
Alcaloza hipocloremica
Anorexie, pierderea apetitului alimentar, dezechilibru electrolitic, hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie
Tulburari psihice
Cu frecventa necunoscuta: Agitatie
Tulburari ale sistemului nervos Rare:
Cu frecventa necunoscuta:
Cefalee
Usoara stare de confuzie
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Foarte rare: Sindrom de detresa respiratorie acuta (ARDS) (vezi punctul 4.4)
Tulburari oculare
Cu frecventa necunoscuta: Xantopsie, miopie acuta, glaucom cu unghi inchis, efuziune
coroidiana
Tulburari vasculare
Cu frecventa necunoscuta: Vasculita necrotizanta
Tulburari gastro-intestinale Frecvente:
Cu frecventa necunoscuta:
Greata
Pancreatita, tulburari gastrice
Tulburari hepatobiliare
Cu frecventa necunoscuta: Icter hepatocelular, icter colestatic
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Cu frecventa necunoscuta: Sindrom asemanator bolii lupice, reactii de fotosensibilitate,
vasculita cutanata, necroliza epidermica toxica, eritem polimorf
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Cu frecventa necunoscuta: Slabiciune
Tulburari renale si ale cailor urinare
Cu frecventa necunoscuta: Nefrita interstitiala, insuficienta renala, glicozurie
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Cu frecventa necunoscuta: Hipertermie (pirexie)
Investigatii diagnostice
Cu frecventa necunoscuta: Cresteri ale concentratiei plasmatice ale trigliceridelor.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Functie hepatica anormala/tulburari hepatice
Cele mai frecvente cazuri de functie hepatica anormala/tulburari hepatice in studiile post-autorizare cu telmisartan au aparut la pacienti japonezi. Pacientii japonezi sunt mai predispusi sa manifeste aceste reactii adverse.
Sepsis
In cadrul studiului PRoFESS a fost observata o incidenta sporita a aparitiei sepsisului in cazul administrarii telmisartan comparativ cu placebo. Aceasta reactie poate fi o descoperire intamplatoare sau poate fi legata de un mecanism care nu este cunoscut in prezent (vezi pct. 5.1).
Boala pulmonara interstitiala
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstitiale din experienta de dupa punerea pe piata, in asociere temporala cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate.
Cancer cutanat de tip non-melanom
Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC dependenta de doza cumulativa (vezi si pct. 4.4 si 5.1).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializa. Nu s-a stablit gradul in care este eliminata HCTZ prin hemodializa.
Simptome
Cele mai importante manifestari ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arteriala si tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameteli varsaturi, cresteri ale concentratiei creatininei serice si insuficienta renala acuta. Supradozajul cu HCTZ se asociaza cu depletia electrolitilor (hipokaliemie, hipocloremie) si hipovolemie rezultand din diureza excesiva. Cele mai frecvente semne si simptome de supradozaj sunt greata si somnolenta. Hipokaliemia poate determina spasme musculare si/sau aritmie accentuata, asociata cu utilizarea concomitenta de digitalice sau unele medicamente antiaritmice.
Tratament
Telmisartanul nu este indepartat prin hemodializa. Pacientii trebuie sa fie monitorizati atent, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si suportiv. Tratamentul depinde de timpul scurs dupa ingerare si de severitatea simptomelor. Masurile recomandate includ provocarea varsaturilor si/sau lavajul gastric. In tratamentul supradozajului poate fi utila administrarea carbunelui activat. Concentratiile plasmatice ale electrolitilor si creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in clinostatism si i se vor administra rapid solutii hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai angiotensiei II si diuretic, codul ATC: C09DA07
MicardisPlus este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II, telmisartan si un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducand tensiunea arteriala intr-o masura mai mare decat fiecare component in parte. MicardisPlus administrat o data pe zi determina scaderi eficace si regulate ale tensiunii arteriale in cadrul dozei terapeutice.
Mecanism de actiune
Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ dupa administare pe cale orala. Telmisartanul deplaseaza angiotensina II, avand afinitate foarte mare pentru situsul sau de legare de receptor la nivelul subtipului AT1, responsabil de actiunile cunoscute ale angitensinei II. Telmisartan nu are activitate agonista partiala la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leaga selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lunga durata. Telmisartan nu prezinta afinitate pentru alti receptori, inclusiv receptorii AT2 si alti receptori AT mai putin caracterizati. Rolul functional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de catre angiotensina II, a carei concentratie este crescuta de catre telmisartan. Concentratia plasmatica a aldosteronului este scazuta de catre telmisartan. Telmisartanul nu inhiba renina plasmatica umana si nu blocheaza canalele ionice.
Telmisartanul nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradeaza, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de asteptat potentarea reactiilor adverse mediate de bradikinina. O doza de 80 mg telmisartan, administrata la voluntari sanatosi, inhiba aproape complet cresterea tensiunii arteriale determinata de angiotensina II. Efectul inhibitor se mentine peste 24 ore si este inca masurabil pana la 48 ore.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele afecteaza mecanismele reabsorbtiei electrolitice la nivelul tubilor renali, crescand direct excretia de sodiu si clor, in cantitati aproximativ egale. Actiunea diuretica a HCTZ determina reducerea volumului plasmatic, creste activitatea reninei plasmatice, creste secretia de aldosteron, crescand in consecinta pierderea urinara de potasiu si bicarbonat si reducand concentratia serica a potasiului. Administrarea in asociere cu telmisartan tinde sa inverseze pierderea de potasiu asociata cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron. In cazul HCTZ, debutul diurezei are loc in 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa 4 ore, actiunea persistand aproximativ 6-12 ore.
Efecte farmacodinamice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale
Dupa administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensiva devine evidenta treptat in decursul a 3 ore. Reducerea maxima a tensiunii arteriale se realizeaza in general in 4-8 saptamani dupa inceperea tratamentului si se mentine pe parcursul terapiei de lunga durata. Efectul antihipertensiv persista constant peste 24 ore dupa administrare si include cele 4 ore dinaintea administrarii dozei urmatoare, asa cum arata masuratorile tensiunii arteriale efectuate in ambulator. Aceasta se confirma si prin masuratorile efectuate in momentul efectului maxim si imediat inainte de administrarea dozei urmatoare (prin raportul dintre concentratia plasmatica inaintea administrarii dozei urmatoare si concentratia plasmatica maxima care se mentine constant peste 80% pentru doze de 40 mg si 80 mg telmisartan, in studiile clinice controlate cu placebo).
La pacientii cu hipertensiune arteriala, telmisartanul reduce atat presiunea sistolica cat si pe cea diastolica, fara a afecta frecventa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabila cu cea a altor medicamente reprezentative apartinand altor clase de antihipertensive (asa cum demonstreaza studiile clinice care compara telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida si lisinoprilul).
Intr-un studiu clinic, dublu orb controlat, (n=687 pacienti evaluati pentru eficacitate) in grupul care nu raspunde la combinatia 80 mg/12,5 mg, s-a demonstrat un efect crescut de scadere a tensiunii arteriale, produs de combinatia 80 mg/25 mg prin comparatie cu grupul care a continuat tratamentul cu combinatia 80 mg/12,5 mg, si anume de 2,7/1,6 mm Hg (SBP/DBP) (diferenta de ajustare reprezinta modificari ale valorilor initiale). Intr-un studiu clinic de urmarire in care s-a utilizat combinatia 80 mg/25 mg, tensiunea arteriala a fost mult mai scazuta (rezultand o scadere totala de 11,5/9,9 mm Hg (SBP/DBP).
Intr-o analiza de date din doua studii clinice similare, dublu orb, placebo controlate, cu durata de
8 saptamani comparativ cu valsartan/hidroclorotiazida 160 mg/25 mg (n=2121 pacienti evaluati pentru eficacitate) a fost demonstrat un efect semnificativ mai mare de scadere a tensiunii arteriale de 2,2/1,2 mm Hg (SBP/DBP) (diferenta de ajustare reprezinta modificari ale valorilor initiale) in favoarea combinatiei telmisartan/hidroclorotiazida 80 mg/25 mg.
La intreruperea brusca a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arteriala revine treptat, in decurs de cateva zile, la valorile initiale, fara evidentierea unei hipertensiuni de rebound.
Frecventa tusei chintoase a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu telmisartan decat la cei tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, asa cum arata studiile clinice care compara direct cele doua tratamente antihipertensive.
Eficacitate si siguranta clinica Preventia cardiovasculara
Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului si ale asocierii dintre telmisartan si ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25.620 pacienti, cu varsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boala ischemica coronariena, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afectiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticata a organelor tinta (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculara stanga, macro- sau microalbuminurie), care reprezinta grupa de populatie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.
Pacientii au fost randomizati intr-unul dintre urmatoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg si ramipril 10 mg (n = 8502) si au fost urmariti, in medie, timp de 4,5 ani.
S-a aratat ca telmisartanul are un efect similar ramiprilului, in ceea ce priveste reducerea criteriului de evaluare primar compus constand din deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva. Incidenta criteriului de evaluare primar a fost similara la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) si cu ramipril (16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5% II 0,93-1,10, p (non- inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13).
Rata mortalitatii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienti tratati cu telmisartan si de respectiv 11,8% la cei tratati cu ramipril.
Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au aratat ca telmisartanul are o eficacitate similara cu a ramiprilului, in ceea ce priveste decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic neletal si accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5% II 0,90-1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare primar in studiul de referinta HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.
Studiul TRANSCEND a randomizat pacienti intoleranti la IECA, dupa criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, in grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adaugate medicatiei de baza. Durata medie de urmarire a studiului a fost de 4 ani si 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenta semnificativ statistic privind incidenta criteriului de evaluare primar compus (deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan si 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95% II 0,81-1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu in favoarea telmisartan fata de placebo in ceea ce priveste criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol,constand din decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic neletal si accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% II 0,76-1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculara (indice de de hazard 1,03, 95% II 0,85-1,24).
La pacientii tratati cu telmisartan, tusea si angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arteriala mai frecvent, comparativ cu pacientii tratati cu ramipril.
Combinatia dintre telmisartan si ramipril nu a adus beneficii suplimentare fata de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculara si mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare in grupul de tratament cu combinatia. In plus, incidenta raportarilor de hiperkaliemie, insuficienta renala, hipotensiune arteriala si sincopa a fost mai mare la grupul tratat cu combinatia. Prin urmare, nu este recomandata administrarea asocierii dintre telmisartan si ramipril la acest grup de populatie.
In studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectiva a aparitiei unui al doilea accident vascular cerebral” (PRoFESS), la pacientii de 50 de ani sau mai varstnici care au suferit recent un AVC a fost observata o crestere a incidentei aparitiei sepsis-ului in cazul administrarii telmisartan de 0,70% comparativ cu placebo (0,49%) [RR 1,43 (95% interval de incredere 1,00-2,06)]; incidenta cazurilor de sepsis letal a fost crescuta la pacientii care luau telmisartan (0,33%) comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo (0,16%) [RR 2,07 (95% interval de incredere 1,14-3,76)]. Aceasta crestere a incidentei aparitiei sepsis-ului asociata cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o descoperire intamplatoare sau poate fi legata de un mecanism care nu este cunoscut in prezent.
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.
Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Studiile epidemiologice au aratat ca tratamentul cu HCTZ pe termen lung reduce riscul mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare.
Nu se cunosc pana in prezent efectele asocierii in doza fixa de telmisartan/hidroclorotiazida (HCTZ) asupra mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare.
Cancer cutanat de tip non-melanom
Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC, dependenta de doza cumulativa. Un studiu a inclus o populatie care a constat din 71 533 de cazuri de BCC si din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzand unei populatii de control de 1 430 833 si respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (II 95%: 1,23-1,35) pentru BCC si de 3,98 (II 95%: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observata o relatie clara doza cumulativa-raspuns, atat pentru BCC, cat si pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibila asociere intre cancerul de buza (SCC) si expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buza au corespuns unei populatii de control de 63 067, folosind o strategie de esantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrata o relatie clara doza cumulativa-raspuns, cu un RR de 2,1 (II 95%: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9
(3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) si RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativa cea mai mare (~100 000 mg) (vezi si pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu MicardisPlus la toate subgrupele de copii si adolescenti in hipertensiunea arteriala (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
Proprietati farmacocinetice
La subiecti sanatosi, administrarea concomitenta de HCTZ si telmisartan nu pare sa afecteze farmacocinetica niciuneia dintre substante.
Absorbtie
Telmisartan: Dupa administrare orala concentratiile maxime de telmisartan se ating in 0,5-1,5 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea absoluta pentru telmisartan administrat in doze de 40 mg si 160 mg a fost de 42%, respectiv 58%. Alimentele reduc usor biodisponibilitatea telmisartanului, determinand reducerea ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) cu aproximativ 6%, pentru un comprimat de 40 mg si cu aproximativ 19%, la o doza de 160 mg. La 3 ore dupa de la administrare, concentratiile plasmatice sunt similare, indiferent daca telmisartanul a fost administrat in conditii de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC sa nu determine o scadere a eficacitatii terapeutice. Dupa administrari repetate, telmisartanul nu se acumuleaza semnificativ in plasma.
Hidroclorotiazida: Dupa administrarea orala de asociere in doza fixa, concentratiile maxime de HCTZ se ating in aproximativ 1-3 ore dupa administrare. Pe baza excretiei renale cumulative a HCTZ, biodisponibilitatea absoluta a fost de aproximativ 60%.
Distributie
Telmisartanul se leaga in mare masura de proteinele plasmatice (mai mare de 99,5%), in principal de albumina si de alfa-1 glicoproteina acida. Volumul aparent de distributie pentru telmisartan este de aproximativ 500 l, indicand o legatura tisulara suplimentara.
Hidroclorotiazida se leaga in proportie de 68% de proteinele plasmatice si volumul sau aparent de distributie este de 0,83-1,14 l/kg.
Metabolizare
Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formand acilglucuronid, produs inactiv din punct de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului initial este singurul metabolit care a fost identificat la om. Dupa o singura doza de telmisartan marcat 14C, glucuronidul reprezinta 11% din radioactivitatea masurata in plasma. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate in metabolizarea telmisartanului.
La om, hidroclorotiazida nu este metabolizata in organism.
Eliminare
Telmisartan: dupa administrare intravenoasa sau dupa administrare orala a telmisartanului marcat 14C, cea mai mare parte din doza administrata (mai mare de 97%) a fost eliminata in materiile fecale, prin intermediul excretiei biliare. In urina au fost decelate doar cantitati mici. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului dupa administrare orala este mai mare de 1.500 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost mai mare de 20 ore.
Hidroclorotiazida este eliminata ca substanta aproape nemodificata prin urina. Aproximativ 60% din doza orala se elimina ca substanta nemodificata intr-un interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de injumatatire plsmatica prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Liniaritate/Non-liniaritate
Telmisartan: farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este liniara in cazul administrarii dozelor cuprinse intre 20 si 160 mg, cu cresteri mai mari decat proportionale ale concentratiei plasmatice (Cmax si ASC), in cazul cresterii progresive a dozelor.
Hidroclorotiazida prezinta farmacocinetica liniara.
Farmacocinetica la categorii speciale de pacienti
Varstnici
Farmacocinetica telmisartanului nu difera la varstnici fata de cei cu varste sub 65 ani.
Sex
Concentratiile plasmatice de telmisartan sunt in general de 2-3 ori mai mari la femei decat la barbati. Insa, in studiile clinice, nu s-au constatat cresteri semnificative ale raspunsului tensiunii arteriale sau a frecventei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesara ajustarea dozei. A existat o tendinta catre concentratii plasmatice mai mari ale HCTZ la femei decat la barbati. Acest fapt nu este considerat ca avand relevanta clinica.
Insuficienta renala
Excretia renala nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experientei modeste dobandite la pacienti cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min, media de aproximativ 50 ml/min) nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Telmisartan nu este eliminat din sange prin hemodializa. La pacienti cu afectare renala, rata eliminarii HCTZ este redusa. Intr-un studiu tipic la pacienti cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a HCTZ a fost marit. La pacienti anurici, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 34 ore.
Insuficienta hepatica
Studiile de farmacocinetica la pacienti cu insuficienta hepatica au aratat o crestere a biodisponibilitatii absolute de pana la aproape 100%. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu este modificat la pacientii cu afectare hepatica.
Date preclinice de siguranta
Nu s-au efectuat studii preclinice suplimentare cu medicamentul care contine combinatia in doza fixa 80 mg/25 mg. In studiile preclinice de siguranta anterioare, efectuate prin administrarea asociata de telmisartan si HCTZ, la sobolani si caini normotensivi, la doze care determina expunere comparabila cu cea determinata de dozele situate in intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare celor care s-au observat dupa administrarea individuala a fiecarei substante. Datele de toxicologie observate par a nu avea nici o relevanta pentru tratamentul la om.
De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atat pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cat si pentru antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, au fost: reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobina, hematocrit), modificari ale hemodinamicii renale (cresteri ale ureei si creatininei in sange), cresterea activitatii reninei plasmatice, hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare si leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentara de sare pe cale orala. La caine, s-au observat dilatare si atrofie tubulara renala. Se considera ca aceste modificari se datoreaza activitatii farmacologice a telmisartanului.
Nu a fost evidentiat un efect teratogen clar, cu toate acestea la concentratii toxice ale dozelor de telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltarii post-natale a puilor cum sunt greutate corporala mai scazuta,si deschidere intarziata a ochilor.
In studiile in vitro nu s-au evidentiat pentru telmisartan efecte mutagene si activitate clastogena relevanta, iar la sobolani si soareci nu s-au evidentiat efecte carcinogene. Studiile cu HCTZ au aratat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, in cadrul unor modele experimentale. Totusi, experienta vasta pentru administrarea de HCTZ la om nu a dovedit o asociere intre utilizarea acesteia si cresterea frecventei neoplasmelor.
Pentru potentialul toxic fetal al combinatiei telmisartan/hidroclorotiazida, vezi pct. 4.6.