Microgynon, 21 comprimate, Bayer

Indicatii

Contraceptie orala.

Decizia de a prescrie Microgynon trebuie sa ia in considerare factorii de risc actuali ai fiecarei femei, in special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) si nivelul de risc de aparitie a TEV in cazul administrarii Microgynon comparativ cu cel al altor contraceptive hormonale combinate (CHC) (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dozaj

Mod de administrare

Administrare orala.

Doze Cum se administreaza Microgynon
Contraceptivele orale combinate daca sunt administrate corect au o rata de esec de aproximativ 1% pe an. Aceasta rata de esec poate sa creasca daca se omite administrarea contraceptivului oral sau nu se administreaza corespunzator.

Drajeurile trebuie administrate oral in ordinea indicata pe blister, in fiecare zi, la aproximativ aceeasi ora, cu putin lichid, daca este nevoie. Trebuie sa se administreze cate un drajeu in fiecare zi timp de 21 zile consecutiv. Fiecare blister ulterior va fi inceput dupa un interval de pauza de 7 zile in care nu se administreaza drajeuri, in timpul caruia apare sangerarea de intrerupere. Aceasta incepe de obicei in

ziua 2-3 dupa administrarea ultimului drajeu si este posibil sa nu se opreasca inainte de inceperea urmatorului blister.

Cum se incepe tratamentul cu Microgynon
In cazul in care nu s-a utilizat un alt contraceptiv hormonal (in ultima luna)

Administrarea drajeului trebuie sa inceapa in ziua 1 a ciclului menstrual al femeii (prima zi a sangerarii menstruale). Este permis sa se inceapa administrarea din ziua 2-5, dar pe perioada primului ciclu se recomanda suplimentar o metoda de bariera in primele 7 zile ale administrarii drajeului.

In cazul trecerii de la un contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal sau plasture transdermic Femeia trebuie sa inceapa administrarea Microgynon de preferinta in ziua urmatoare ultimului drajeu activ din precedentul COC, dar cel mai tarziu in ziua care urmeaza intervalului fara drajeu sau cu drajeu placebo al precedentului COC.

In cazul in care se utilizeaza ca metoda de contraceptie inel vaginal sau plasture transdermic se va administra Microgynon de preferat in ziua indepartarii ultimului inel vaginal sau plasture trasdermic dintr-un pachet, dar cel tarziu pana in ziua in care urma o noua aplicare a contraceptivului.

In cazul trecerii de la o metoda bazata numai pe progestogen (minipilula, injectie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin care elibereaza progestogen (DIU)

Femeia poate trece in orice zi de la minipilula contraceptiva cu progestogen (de la implant sau DIU in ziua indepartarii sale, de la un produs injectabil in momentul in care trebuie facuta urmatoarea injectie), dar in toate aceste cazuri pacientele trebuie sfatuite sa utilizeze suplimentar o metoda de bariera in primele 7 zile ale administrarii drajeului.

Dupa un avort in primul trimestru

Femeia poate incepe imediat administrarea drajeurilor. Cand se procedeaza astfel, nu are nevoie de masuri contraceptive suplimentare.

Dupa nastere sau un avort in al doilea trimestru

Pentru femeile care alapteaza vezi punctul 4.6.

Femeile trebuie sfatuite sa inceapa in ziua 21 - 28 dupa nastere sau avort in al doilea trimestru. Daca se incepe mai tarziu, femeia trebuie sfatuita sa utilizeze suplimentar o metoda de bariera in primele 7 zile ale administrarii drajeului. Totusi, daca deja a avut loc un contact sexual, trebuie exclusa sarcina inainte de inceperea utilizarii COC sau femeia trebuie sa astepte prima menstruatie.

Cum se administreaza drajeurile omise
Daca au trecut mai putin de 12 ore de la omiterea unui drajeu, protectia contraceptiva nu este redusa. Femeia trebuie sa administreze drajeul cat de repede isi aminteste si sa administreze drajeurile urmatoare la ora obisnuita.

Daca au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unui drajeu, protectia contraceptiva poate fi redusa. Administrarea drajeurilor omise se poate face dupa urmatoarele doua reguli de baza:

1. administrarea drajeurilor nu trebuie intrerupta mai mult de 7 zile.
2. este necesara o perioada de 7 zile de administrare neintrerupta a drajeurilor pentru a obtine supresia adecvata a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.

In consecinta, urmatorul sfat poate fi dat in practica clinica curenta:

Saptamana 1
Femeia care utilizeaza contraceptivul oral trebuie sa administreze ultimul drajeu uitat cat de repede isi aminteste, chiar daca aceasta inseamna sa administreze 2 drajeuri in acelasi timp. Ulterior, ea va continua sa administreze drajeurile la ora obisnuita. In urmatoarele 7 zile, trebuie sa utilizeze suplimentar o metoda de bariera cum este prezervativul. Daca a avut loc contact sexual in cele 7 zile precedente, trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei unei sarcini. Cu cat sunt omise mai multe drajeuri si cu cat este mai aproape de intervalul fara drajeuri, cu atat este mai mare riscul de sarcina.

Saptamana 2
Femeia care utilizeaza contraceptivul oral trebuie sa administreze ultimul drajeu uitat cat de repede isi aminteste, chiar daca aceasta inseamna sa administreze 2 drajeuri in acelasi timp. Ulterior, ea va continua sa administreze drajeurile la ora obisnuita.

Nu este nevoie de precautii contraceptive suplimentare cu conditia ca femeia sa fi administrat corect drajeurile in cele 7 zile precedente primului drajeu uitat. Totusi, daca aceasta nu se aplica sau daca a omis mai mult de un drajeu, femeia trebuie sfatuita sa utilizeze masuri de precautie suplimentare timp de 7 zile.

Saptamana 3
Riscul de a reduce eficacitatea contraceptiei este iminent datorita intervalului de pauza care urmeaza. Totusi, prin modificarea programului de administrare a drajeurilor, se poate preveni scaderea protectiei contraceptive. Prin alegerea oricareia din urmatoarele 2 optiuni, nu mai este nevoie de precautii contraceptive suplimentare, cu conditia ca in cele 7 zile care preced primul drajeu omis femeia sa fi administrat corect toate drajeurile. Daca aceasta nu se aplica, femeia trebuie sfatuita sa urmeze prima din aceste 2 optiuni si sa utilizeze precautii suplimentare si in urmatoarele 7 zile.

1. Femeia care utilizeaza contraceptivul oral trebuie sa administreze drajeul omis imediat ce isi aminteste, chiar daca aceasta inseamna sa administreze 2 drajeuri in acelasi timp. Ea va continua sa administreze drajeurile la ora obisnuita. Urmatorul blister trebuie inceput imediat ce se termina cel curent, adica nu trebuie sa existe pauza intre blistere. Este putin probabil ca femeia care utilizeaza contraceptivul sa prezinte sangerare de intrerupere pana la terminarea celui de-al doilea blister, dar poate prezenta mici pete sau sangerari neregulate in zilele in care se administreaza drajeul.
2. De asemenea, femeia poate fi sfatuita sa intrerupa administrarea drajeurilor din blisterul curent. In acest caz, ea trebuie sa aiba un interval de pauza de pana la 7 zile, incluzand zilele in care a uitat sa administreze drajeul si, ulterior, sa continue cu blisterul urmator.

Daca femeia a omis sa administreze drajeul si ulterior nu are sangerare de intrerupere in primul interval fara drajeuri, trebuie luata in considerare posibilitatea unei sarcini.

Sfaturi in caz de tulburari gastrointestinale
In caz de tulburari gastrointestinale grave, absorbtia poate sa nu fie completa si trebuie luate masuri contraceptive suplimentare.

Daca varsaturile sau diareea apar in interval de 3-4 ore dupa administrarea drajeului, se aplica recomandarile privind drajeurile omise (vezi subpct. Cum se administreaza drajeurile omise).

Daca pacienta nu doreste sa modifice schema sa obisnuita de administrare a drajeurilor, ea va trebui sa administreze drajeurile suplimentare necesare din alt blister.

Cum se decaleaza sau cum se amana menstruatia

Pentru a amana sangerarea menstruala, femeia trebuie sa continue cu un alt blister Microgynon fara intervalul de pauza. Prelungirea poate continua cat de mult se doreste pana la terminarea celui de-al doilea blister. In timpul prelungirii, femeia poate prezenta sangerari neregulate sau pete. Administrarea regulata a Microgynon este reluata dupa intervalul obisnuit de 7 zile fara drajeuri.

Pentru a schimba aparitia menstruatiei in alta zi a saptamanii decat cea cu care femeia este obisnuita, poate fi sfatuita sa scurteze intervalul fara drajeuri care urmeaza cu atatea zile cate doreste. Cu cat este mai scurt intervalul, cu atat este mai mare riscul ca femeia sa nu aiba sangerare de intrerupere si sa prezinte sangerari neregulate si pete in timpul administrarii celui de-al doilea blister (exact ca si in cazul intarzierii menstruatiei).

Copii si adolescenti

Microgynon este indicat doar dupa menarha.

Persoane in varsta

Nu este indicat. Microgynon nu este indicat dupa menopauza.

Insuficienta hepatica

Microgynon este contraindicat la femeile cu insuficienta hepatica. Vezi de asemenea pct. 4.3

Insuficienta renala

Microgynon nu a fost studiat in mod specific la pacientii cu insuficienta ranala.

Contraindicatii

Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie administrate in prezenta oricareia dintre urmatoarele conditii. Daca oricare dintre aceste afectiuni apare pentru prima oara pe perioada utilizarii CHC, administrarea medicamentului trebuie intrerupta imediat.

Prezenta sau riscul de tromboembolism venos (TEV)

Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau in antecedente (de exemplu, tromboza venoasa profunda [TVP] sau embolie pulmonara [EP])

Predispozitie cunoscuta, ereditara sau dobandita, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistenta la PCA [proteina C activata], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombina III, deficitul de proteina C, deficitul de proteina S

Interventie chirurgicala majora cu imobilizare prelungita (vezi pct. 4.4)

Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4)

Prezenta sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)

Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afectiune prodromala (de exemplu, angina pectorala)

Boala cerebrovasculara – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afectiune prodromala (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))

Predispozitie cunoscuta, ereditara sau dobandita, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic)

Antecedente de migrena cu simptome neurologice focale.

Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezentei unui factor de risc grav, cum ar fi:

diabetul zaharat cu simptome vasculare

hipertensiunea arteriala severa

dislipoproteinemie severa

afectiuni hepatice severe, actuale sau anterioare, atat timp cat valorile functiei hepatice nu au revenit la normal

prezenta sau existenta unor antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne)

tumori maligne cunoscute sau suspectate, dependente de hormonii sexuali (de exemplu ale organelor genitale sau sanilor)

sangerare vaginala nediagnosticata

sarcina cunoscuta sau suspectata

hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Microgynon este contraindicat pentru administrarea concomitenta cu medicamentele care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Atentionari

In cazul prezentei oricareia dintre afectiunile sau a oricaruia dintre factorii de risc mentionati mai jos, trebuie discutat cu femeia respectiva daca este adecvata administrarea Microgynon.

In eventualitatea agravarii sau a aparitiei pentru prima data a oricareia dintre aceste afectiuni sau a oricaruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfatuita sa contacteze medicul pentru a se stabili daca trebuie oprita utilizarea Microgynon.

Tulburari circulatorii

Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricarui contraceptiv hormonal combinat determina cresterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situatiile in care nu se administreaza niciun astfel de contraceptiv. Decizia de a utiliza Microgynon trebuie luata numai dupa o discutie purtata cu femeia respectiva, pentru a se asigura ca aceasta intelege riscul de TEV asociat cu Microgynon, modul in care factorii sai de risc curenti influenteaza acest risc si ca riscul sau de TEV este cel mai crescut in primul an de utilizare pentru prima data. De asemenea, exista dovezi ca riscul este crescut atunci cand administrarea CHC este reinitiata dupa o pauza de utilizare de 4 saptamani sau mai mult.

Dintre femeile care nu utilizeaza un CHC si nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va aparea TEV in decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, in functie de factorii sai de risc coexistenti (vezi mai jos).

Se estimeaza1 ca din 10000 femei care utilizeaza un CHC care contine levonorgestrel, aproximativ 62 vor dezvolta TEV in decursul unui an.

Numarul de aparitii a TEV in decursul unui an este mai mic decat numarul preconizat la femei in timpul sarcinii sau in perioada post-partum. In 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.

Foarte rar, la femeile utilizatoare de CHC, a fost raportata aparitia trombozei in alte vase de sange, de exemplu venele si arterele hepatice, mezenterice, renale, cerebrale sau retiniene.

Factori de risc de TEV

Riscul de complicatii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creste substantial la o femeie cu factori de risc suplimentari, in special daca exista factori de risc multipli (vezi tabelul).

Microgynon este contraindicat daca o femeie prezinta factori de risc multipli care determina prezenta unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Daca o femeie prezinta mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali sa fie mai mica decat cresterea riscului - in acest caz, trebuie luat in considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Daca se considera ca riscurile depasesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEV

Nu exista un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase si al tromboflebitei superficiale in ceea ce priveste debutul sau progresia trombozei venoase.

Trebuie luat in considerare riscul crescut de tromboembolism in timpul sarcinii si in special in perioada puerperala de 6 saptamani (pentru informatii privind „Sarcina si alaptarea” vezi pct. 4.6).

Simptomele TEV (tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara)

In eventualitatea aparitiei simptomelor, femeile trebuie sfatuite sa solicite asistenta medicala imediata si sa informeze profesionistul din domeniul sanatatii ca iau un CHC.

Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:

• umflare unilaterala a membrului inferior si/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior
• durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil sa fie resimtita numai in ortostatism sau in timpul mersului
• senzatie crescuta de caldura la nivelul membrului inferior afectat; inrosirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.
• Simptomele de embolie pulmonara (EP) pot include:
• debut brusc al senzatiei de lipsa de aer sau al unei respiratii rapide
• tuse brusca, care poate fi insotita de hemoptizie
• durere toracica ascutita
• vertij sau ameteala severe
• ritm cardiac rapid sau neregulat.

Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzatia de lipsa de aer”, „tusea”) sunt nespecifice si pot fi interpretate gresit ca apartinand unor evenimente mai frecvente sau mai putin severe (de exemplu, infectii de tract respirator).

Alte semne de ocluzie vasculara pot include: durere brusca, umflare si colorare usoara spre albastru a unei extremitati.

Daca ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la incetosarea nedureroasa a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate aparea aproape imediat.

Riscul de tromboembolism arterial (TEA)

Studiile epidemiologice au evidentiat, de asemenea, asocierea utilizarii CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.

Factori de risc de TEA

Riscul de complicatii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creste la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Microgynon este contraindicat daca o femeie prezinta un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determina prezenta unui risc crescut de tromboza arteriala pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Daca o femeie prezinta mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali sa fie mai mica decat cresterea riscului - in

acest caz, trebuie luat in considerare riscul total pentru aceasta. Daca se considera ca riscurile depasesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEA

Simptome de TEA

In eventualitatea aparitiei de simptome, femeile trebuie sfatuite sa solicite asistenta medicala imediata si sa informeze profesionistul din domeniul sanatatii ca iau un CHC.

Simptomele de accident cerebrovascular pot include:

• amortire sau slabiciune brusca la nivelul fetei, bratului sau piciorului, in special pe o parte a corpului
• aparitia brusca de probleme la mers, ameteala, pierderea echilibrului sau coordonarii
• aparitia brusca a confuziei, problemelor de vorbire sau de intelegere
• aparitia brusca a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi
• cefalee brusca, severa sau prelungita, fara cauza cunoscuta
• pierderea cunostintei sau lesin, cu sau fara convulsii

Simptomele temporare sugereaza ca evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).

Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:

• durere, disconfort, presiune, greutate, senzatie de constrictie sau de plenitudine la nivelul toracelui, bratului sau sub stern
• senzatie de disconfort care radiaza spre spate, maxilar, gat, brat, stomac
• senzatie de suprasatietate, indigestie sau sufocare
• transpiratie, greata, varsaturi sau ameteala
• slabiciune extrema, anxietate sau lipsa de aer
• ritm cardiac rapid sau neregulat.

Tumori

Cel mai important factor de risc pentru cancerul de col uterin este infectia persistenta cu virusul papilomului uman (HPV). In unele studii epidemiologice a fost raportat un risc crescut al cancerului de col uterin la utilizatoarele pe termen lung a COC, dar exista in continuare controverse referitoare la gradul in care acest risc crescut poate fi atribuit altor efecte, de exemplu, screening-ul de col uterin, comportamentul sexual, inclusiv utilizarea contraceptiei de bariera.

O meta-analiza din 54 studii epidemiologice a aratat ca exista o mica crestere a riscului relativ (RR = 1,24) de a avea cancer de san diagnosticat la femeile care administreaza in mod curent COC. Riscul suplimentar scade gradat in cursul celor 10 ani dupa intreruperea administrarii COC. Deoarece cancerul de san este rar la femei cu varsta sub 40 ani, numarul suplimentar de cazuri de cancer de san diagnosticate la femeile care administreaza in mod curent si recent COC este mic in comparatie cu riscul general de cancer de san. Aceste studii nu aduc dovezi de cauzalitate. Cresterea riscului se poate datora unei diagnosticari precoce a cancerului de san la femeile care administreaza COC, efectelor biologice ale COC sau unei combinatii a ambelor. Cancerul de san diagnosticat la femeile care au administrat vreodata COC tinde sa fie mai putin avansat clinic decat cancerul diagnosticat la femeile care nu au utilizat COC.

In cazuri rare, la femeile care administreaza COC, au fost raportate tumori hepatice benigne si mult mai rar, tumori hepatice maligne. In cazuri izolate, aceste tumori au condus la hemoragii intraabdominale care au pus viata in pericol. O tumora hepatica trebuie luata in considerare in diagnosticul diferential atunci cand apar dureri severe in abdomenul superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intraabdominala la femeile care utilizeaza COC.

Tumorile maligne pot pune viata in pericol sau pot avea o evolutie letala.

Alte conditii

Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale pot prezenta un risc crescut de pancreatita in cazul in care administreaza COC.

Cu toate ca au fost raportate cresteri mici ale tensiunii arteriale la multe femei care administreaza COC, cresterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Doar in aceste cazuri rare este justificata o intrerupere imediata a utilizarii COC. Daca pe perioada utilizarii COC in hipertensiune preexistenta, valorile tensiunii arteriale sunt crescute in mod constant sau cresterea semnificativa a tensiunii arteriale nu raspunde adecvat la tratamentul antihipertensiv, utilizarea COC trebuie intrerupta. Cand este necesar, administrarea COC poate fi reluata, daca prin tratament antihipertensiv se pot obtine valori normale ale tensiunii arteriale.

Urmatoarele afectiuni au fost raportate ca apar sau se agraveaza atat odata cu sarcina, cat si cu administrarea COC, dar dovada unei asocieri cu administrarea COC nu este clara: icter si/sau prurit asociat cu colestaza; litiaza biliara; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindromul hemolitic uremic; coreea Sydenham; herpes gestational; pierderea auzului legata de otoscleroza.

In cazul femeilor cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau accentua simptomele angioedemului.

Tulburarile acute sau cronice ale functiei hepatice pot necesita intreruperea utilizarii COC pana cand markerii functiilor hepatice revin la normal. Reaparitia icterului colestatic si/sau prurit asociat cu colestaza, care a aparut in timpul sarcinii sau al administrarii anterioare de steroizi sexuali necesita intreruperea administrarii COC.

Desi COC pot avea efecte asupra rezistentei periferice la insulina si asupra tolerantei la glucoza, nu exista nicio dovada a necesitatii de a modifica regimul terapeutic la pacientele cu diabet zaharat care administreaza COC cu doza mica. Totusi, femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atentie, mai ales la inceputul administrarii COC.

Agravarea bolii Crohn si a colitei ulceroase au fost asociate cu administrarea COC.

Cloasma poate sa apara ocazional, mai ales la femeile cu antecedente de cloasma gravidica. Femeile cu predispozitie la cloasma trebuie sa evite expunerea la soare sau la radiatii ultraviolete in timpul administrarii COC.

Fiecare drajeu din acest medicament contine 31 mg lactoza. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, care urmeaza o dieta fara lactoza trebuie sa ia aceasta informatie in considerare.

Cresteri ale valorilor ALT

In timpul studiilor clinice, la pacientii tratati pentru infectii cu virusul hepatitic C (VHC) cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir cu sau fara ribavirin, valorile transaminazelor (ALT) au crescut de 5 ori fata de limita superioara a valorilor normale (LSVN) si au aparut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizeaza medicamente care contin etinilestradiol, cum ar fi, contraceptive hormonale combinate (CHCs) (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Examen/consult medical

Trebuie efectuate o anamneza si un examen medical complet inainte de inceperea sau reluarea administrarii Microgynon, iar sarcina trebuie exclusa. Trebuie masurata tensiunea arteriala si trebuie efectuat un examen medical, tinand cont de contraindicatii (vezi pct. 4.3) si atentionari (vezi pct. 4.4). Este important sa se atraga atentia femeii asupra informatiilor despre tromboza venoasa sau arteriala, inclusiv riscul Microgynon comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV si TEA, factorii de risc cunoscuti si ce trebuie sa faca in eventualitatea suspectarii unei tromboze.

Femeia trebuie instruita sa citeasca prospectul si sa respecte sfaturile acordate. De asemenea, evaluarea medicala periodica este importanta deoarece contraindicatiile (de exemplu, un atac ischemic tranzitoriu etc.) sau factorii de risc (de exemplu, antecedente heredocolaterale de tromboza arteriala sau venoasa) pot sa apara pentru prima data in timpul administrarii COC. Frecventa si natura acestor evaluari trebuie sa se bazeze pe ghidurile practice stabilite si adaptate individual, dar, in general, trebuie sa includa masurarea tensiunii arteriale, examenul sanilor, abdomenului si organelor pelvine, incluzand citologia cervicala.

Femeile trebuie avertizate ca medicamentele contraceptive hormonale nu protejeaza impotriva infectiei cu HIV (SIDA) si a altor boli cu transmitere sexuala.

Eficacitate redusa

Efectul contraceptiv al COC poate fi redus in cazul omiterii unui drajeu (vezi pct. 4.2 Cum se administreaza drajeurile omise), in cazuri de voma sau diaree (vezi pct. 4.2) sau al medicatiei concomitente (vezi pct. 4.5).

Controlul redus al ciclului menstrual
Similar tuturor COC, pot sa apara sangerari neregulate (pete sau sangerari intermenstruale) in special in cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricarei sangerari neregulate este semnificativa doar dupa un interval de adaptare de aproximativ 3 cicluri.

Daca sangerarile neregulate persista sau apar dupa cicluri anterioare regulate, trebuie luate in considerare cauze nehormonale si sunt indicate masuri adecvate de diagnostic care sa excluda prezenta malignitatii sau a unei sarcini. Acestea pot include chiuretajul.

La unele femei, sangerarea de intrerupere poate sa nu apara in intervalul de pauza. Daca COC au fost administrate conform recomandarilor, (de la pct. 4.2. Doze si mod de administrare) este putin probabil ca femeia sa fie gravida. Totusi, daca COC nu au fost administrate conform acestor recomandari, inainte de prima sangerare de intrerupere care nu apare sau daca 2 sangerari de intrerupere nu apar, trebuie exclusa sarcina inainte de a continua administrarea COC.

Interactiuni

Influenta altor medicamente asupra Microgynon

Interactiunile dintre COC si alte medicamente poate diminua efectul contraceptiv si poate determina sangerari de intrerupere si/sau esecul efectului contraceptiv. Interactiunile pot aparea cu medicamente inductoare enzimatice, ceea ce poate duce la cresterea clearance-ului hormonilor sexuali si poate determina sangerari de intrerupere si/sau esecul efectului contraceptiv.

Pacientele care urmeaza un tratament cu oricare dintre aceste medicamente trebuie sa utilizeze temporar o metoda de bariera, suplimentar utilizarii COC, sau sa aleaga o alta metoda contraceptiva. In cazul medicamentelor inductoare enzimatice, trebuie utilizata o metoda de bariera in timpul administrarii concomitente a medicamentului si timp de 28 de zile dupa intreruperea acestuia. Daca perioada de utilizare a metodei de bariera se prelungeste dupa terminarea blisterului Microgynon, urmatorul blister trebuie inceput fara intervalul de pauza obisnuit.

Femeile care iau antibiotice (cu exceptia rifampicinei si griseofulvinei) trebuie sa utilizeze o metoda de bariera pana la 7 zile dupa intrerupere. Daca perioada de utilizare a metodei de bariera se prelungeste dupa terminarea drajeurilor din blisterul COC, urmatorul blister trebuie inceput fara intervalul de pauza obisnuit.

Medicamente care cresc clearance-ul COC (reducerea eficacitatii COC de catre inductori enzimatici), de exemplu:

Fenitoina, barbiturice, primidona, carbamazepina, rifampicina si, de asemenea, posibil oxcarbazepina, topiramat, felbamat, ritonavir, nelfinavir, nelfirapina, griseofulvina si preparate care contin sunatoare (Hypericum Perforatum).

Medicamente cu efect variabil asupra clearance-ului COC, de exemplu:

Cand sunt administrate concomitent cu COC, multi inhibitori de proteaza HIV/HCV(de exemplu, ritonavir) si inhibitori de non-nucleozid revers transcriptaza (de exemplu, nevirapina), si combinatii ale acestora, pot creste sau pot scadea concentratiile plasmatice de estrogen sau progesteron. Aceste modificari pot fi in unele cazuri relevante clinic.

Circulatia enterohepatica: Unele raportari clinice sugereaza ca circulatia enterohepatica a estrogenilor poate sa scada cand sunt administrate concomitent cu anumite antibiotice (de exemplu: penicilina, tetraciclina) care pot determina scaderea concentratiei etinilestradiolului din sange.

Troleandomicina poate creste riscul de colestaza intrahepatica in timpul administrarii concomitente cu COC.

Substante care scad clearance-ul COC (inhibitori enzimatici)

Inhibitorii puternici si moderati ai CYP3A4, cum ar fi azolii antifungici (de exemplu, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolide (de exemplu, claritromicina, eritromicina), diltiazem si sucul de grepfrut pot creste concentratiile plasmatice ale estrogenilor, progestogenului sau al ambelor.

Dozele de etoricoxib de 60 pana la 120 mg/zi s-au dovedit a creste concentratiile de etinilestradiol de 1,4 – 1,6 ori, respectiv cand este administrat concomitent cu un contraceptiv hormonal combinat care contine 0,035 mg etinilestradiol.

Interactiuni farmacodinamice

Utilizarea concomitenta cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir cu sau fara ribavirin pot creste riscul de cresterei ale valorilor ALT (vezi pct. 4.3 si 4.4).

De aceea, pacientele care utilizeaza Microgynon trebuie sa treaca la o metoda contraceptiva alternativa (cum ar fi, contraceptive cu continut numai de progestogen sau metode contraceptive non-hormonale), inainte de inceperea regimului de tratament cu aceasta combinatie de medicamente. Microgynon poate fi reluat in doua saptamani dupa incheierea regimului de tratament cu aceasta combinatie de medicamente.

Efectul COC asupra altor medicamente

Contraceptivele orale pot sa interfere cu metabolizarea altor medicamente. Ca urmare, concentratiile plasmatice si tisulare pot creste (de exemplu, ciclosporina, tizanidina, teofilina) sau descreste (de exemplu, lamotrigina) rezultand concentratii plasmatice scazute din punct de vedere terapeutic.

In vitro, etinilestradiolul este un inhibitor reversibil al CYP2C19, CYP1A1 si CYP1A2, cat si un inhibitor care se bazeaza pe mecanismul CYP3A4/5, CYP2C8 si CYP2J2. In studiile clinice, administrarea contraceptivelor homonale care contin etinilestradiol a dus la o crestere foarte mica sau deloc a concentratiilor plasmatice ale substraturilor CYP3A4 (de exemplu, midazolam), in timp ce concentratiile plasmatice ale substraturilor CYP1A2 pot creste usor (de exemplu, teofilina) sau moderat (de exemplu, melatonina si tizanidina).

Alte interactiuni

Analize de laborator

Administrarea medicamentelor COC poate influenta rezultatele anumitor teste de laborator, incluzand parametrii biochimici ai functiei hepatice, tiroidei, functiei renale si a glandei suprarenale, concentratiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu, globulina care leaga glucocorticoizii si fractiunile lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii coagularii si fibrinolizei. In general, modificarile raman in limitele normale de laborator.

Nota: Informatiile de prescriere a medicamentelor administrate concomitent trebuie consultate pentru a identifica potentialele interactiuni.

Sarcina

Nu se recomanda administrarea Microgynon in timpul sarcinii. Daca sarcina apare in timpul tratamentului cu Microgynon, se opreste administrarea. Totusi, studii epidemiologice extinse au aratat ca nu exista un risc crescut de malformatii congenitale la copiii ale caror mame au utilizat COC inainte de sarcina si nici efecte teratogene cand COC au fost administrate inadecvat in primele etape ale sarcinii.

Riscul crescut de TEV trebuie luat in considerare la reinceperea utilizarii Microgynon in perioada post partum (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Alaptarea

Alaptarea poate fi influentata de COC deoarece acestea pot reduce cantitatea si pot schimba compozitia laptelui matern. De aceea, in general, administrarea contraceptivelor nu trebuie recomandata pana cand mama inceteaza alaptarea. Cantitati mici de steroizi din contraceptiv si/sau metabolitii acestuia pot fi excretati in laptele matern. Aceste cantitati pot afecta sugarul.

Condus auto

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Microgynon nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate in timpul utilizarii Microgynon sunt: ameteala, durere abdominala, crestere in greutate, cefalee, stare depresiva, modificari ale starii de dispozitie, durere la nivelul sanului, sensibilitate a sanului. Ele apar la ≥ 1 % dintre utilizatori.

Reactii adverse severe sunt tromboembolismul venos si arterial.

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in timpul utilizarii Microgynon.

Reactiile adverse care au fost raportate la femeile care administreaza COC dar pentru care asocierea nu a fost nici confirmata, nici infirmata, sunt:

* A fost utilizata conventia MedDRA privind frecventa (versiunea 12.0). Sinonimele sau afectiunile inrudite nu sunt trecute in tabel, dar trebuie de asemenea luate in considerare.

** - Frecventa estimata, rezultata din studiile epidemiologice

- „Evenimente tromboembolice venoase si arteriale” cuprind urmatoarele afectiuni: ocluzie venoasa periferica profunda, tromboza si embolism/ocluzie vasculara pulmonara, tromboza, embolism si infarct/infarct miocardic/infarct cerebral si accident vascular cerebral pentru care nu se specifica ca este hemoragic.

Descrierea reactiilor adverse selectate

observat un risc crescut de evenimente trombotice si tromboembolice arteriale si venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboza venoasa si embolie pulmonara la femeile care utilizeaza CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.

Reactii adverse cu frecventa foarte scazuta sau cu declansare intarziata a simptomelor care sunt considerate a avea legatura cu contraceptivele orale combinate, sunt enumerate mai jos (vezi de asemenea pct. 4.3 si pct. 4.4):

Tumori:

• Frecventa diagnosticului de cancer mamar este foarte usor crescuta in randul utilizatoarelor de COC. Cancerul mamar este rar la femeile sub 40 de ani, iar cresterea este mica in raport cu riscul general de cancer de san. Legatura de cauzalitate cu utilizarea de COC este necunoscuta. (vezi de asemenea pct. 4.3 si pct. 4.4)
• tumori hepatice (benigne si maligne)

Alte afectiuni:

• femei cu hipertrigliceridemie (risc crescut de pancreatita in timpul utilizarii COC)
• hipertensiune arteriala
• aparitia sau deteriorarea starilor pentru care asocierea cu utilizarea COC nu este concludenta: icter si / sau prurit asociat cu colestaza; formarea calculilor biliari, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindromul hemolitic uremic, coreea Sydenham, herpes gestational, pierderea auzului prin otoscleroza
• in cazul femeilor cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau accentua simptomele angioedemului
• tulburari ale functiei hepatice
• modificari ale tolerantei la glucoza sau modificari asupra rezistentei periferice la insulina
• boala Crohn, colita ulcerativa
• cloasma

Interactiuni:

Sangerarile neregulate si/sau esecul contraceptiv pot rezulta din interactiunile altor medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5)

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si Dispozitivelor Medicale http://anm.ro.

Supradozaj

Nu au existat raportari de reactii adverse severe in caz de supradozaj. Simptomele care pot sa apara in acest caz sunt: greata, varsaturi, sangerari. Sangerarile pot sa apara chiar la fete inainte de menarha, daca ele iau accidental acest medicament. Nu exista antidot si tratamentul ulterior trebuie sa fie simptomatic.

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: hormoni sexuali si modulatori ai sistemului genital, progestogeni si estrogeni combinatii fixe, codul ATC: G03AA07.

Efectul contraceptiv al COC este bazat pe interactiunea diferitilor factori, cei mai importanti fiind inhibarea ovulatiei si modificarea secretiei cervicale.

Studiile de siguranta post autorizare au aratat ca frecventa diagnosticelor TEV se situeaza intre 7-10 la

10.000 femei-an la COC cu doze de estrogeni scazute (mai mic de 50 µg etinilestradiol). Cele mai recente date sugereaza ca frecventa diagnosticarii TEV este de 4 la 10.000 femei-an la femeile care nu sunt gravide si care nu utilizeaza COC si se situeaza intre 20 si 30 la 10.000 femei gravide sau care sunt in perioada post-partum.

Pe langa protectia impotriva sarcinii, COC au cateva proprietati pozitive care, pe langa proprietatile negative, (vezi pct. 4.4 si 4.8) pot fi utile in alegerea metodei contraceptive. Ciclul este mai regulat si menstruatia este adesea mai putin dureroasa, iar sangerarea mai mica. Aceasta din urma poate duce la scaderea frecventei deficitului de fier.

Pe langa acestea, prezinta un risc mic de cancer endometrial si ovarian. In plus, COC cu doze mari (0,05 mg etinilestradiol) reduc incidenta chisturilor ovariene, bolilor inflamatorii pelvine, afectiunilor benigne ale sanului si sarcinii ectopice. Ramane de confirmat daca acest lucru este valabil si pentru COC cu doza mica.

Proprietati farmacocinetice

Levonorgestrel

Absorbtie

Dupa administrare orala, levonorgestrelul se absoarbe rapid si complet. Concentratiile plasmatice maxime de aproximativ 3 - 4 ng/ml se ating la aproximativ o ora dupa o doza unica. Dupa administrare orala, levonorgestrelul are o biodisponibilitate aproape completa.

Distributie

Levonorgestrelul se leaga de albuminele plasmatice si de globulina care leaga hormonii sexuali (GLHS). Numai 1,3% din concentratia plasmatica totala de medicament este prezent ca steroid liber, aproximativ 64% se leaga specific de GLHS si aproximativ 35% se leaga nespecific de albumina. Cresterea GLHS indusa de etinilestradiol influenteaza procentul de levonorgestrel care se leaga de proteinele plasmatice, producand o crestere a fractiunii legate de GLHS si o scadere a fractiunii legate de albumina. Dupa administrarea unei doze unice, volumul aparent de distributie al levonorgestrelului este de aproximativ 184 l.

Metabolizare

Levonorgestrelul este metabolizat pe larg. Principalii metaboliti din plasma sunt formele neconjugate si conjugate ale 3α, 5β-tetrahidrolevonorgestrel. CYP3A4 este principala enzima implicata in metabolizarea levonorgestrel conform studiilor in vitro si in vivo.

Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 1,3 - 1,6 ml/minut si kg.

Eliminare

Concentratiile plasmatice de levonorgestrel scad in doua faze. Faza terminala de distributie se caracterizeaza printr-un timp de injumatatire de aproximativ 20-23 ore. Levonorgestrelul nu se excreta in forma neschimbata. Metabolitii sai sunt excretati intr-un raport urina/bila de aproximativ 1:1. Timpul de injumatatire prin eliminare al metabolitilor este de aproximativ o zi.

Starea de echilibru

Dupa administrare zilnica, concentratiile plasmatice de medicament cresc de aproximativ 3-4 ori, atingand starea de echilibru in timpul celei de-a doua jumatati a ciclului de tratament. Farmacocinetica levonorgestrelului este influentata de concentratiile de GLHS, care cresc de aproximativ 1,7 ori dupa administrarea orala zilnica de Microgynon. Acest efect conduce la o reducere a clearance-ului la aproximativ 0,7 ml/minut si kg la starea de echilibru.

Etinilestradiol

Absorbtie

Dupa administrare orala, etinilestradiolul este absorbit rapid si complet. Concentratiile plasmatice maxime de aproximativ 95 pg/ml sunt atinse in 1 - 2 ore.

In timpul absorbtiei si a primului pasaj hepatic, etinilestradiolul este metabolizat extensiv, rezultand o biodisponibilitate orala medie de aproximativ 45%, cu o mare variatie interindividuala, de aproximativ 20 - 65%.

Distributie

Etinilestradiolul se leaga puternic dar nespecific de albuminele plasmatice (aproximativ 98%) si induce o crestere a concentratiilor plasmatice de GLHS. S-a raportat un volum aparent de distributie de aproximativ 2,8 - 8,6 l/kg.

Metabolizare

Etinilestradiolul este supus conjugarii presistemice atat in mucoasa intestinului subtire, cat si in ficat. Etinilestradiolul se metabolizeaza in principal prin hidroxilare aromatica, insa se formeaza o mare varietate de metaboliti hidroxilati si metilati, iar acestia sunt prezenti ca metaboliti liberi si conjugati cu glucuronide si sulfat. S-a determinat un clearance de 2,3-7 ml/minut si kg.

Eliminare

Concentratiile plasmatice de etinilestradiol scad in doua faze caracterizate prin timpi de injumatatire de aproximativ 1 ora, respectiv 10 - 20 ore. Produsul nu se excreta nemodificat, metabolitii sai fiind excretati intr-un raport urina/bila de aproximativ 4:6. Timpul de injumatatire prin eliminare al metabolitilor este de 1 zi.

Starea de echilibru

Concentratiile plasmatice de etinilestradiol cresc usor dupa administrarea orala zilnica de Microgynon. Concentratiile plasmatice maxime sunt de aproximativ 114 pg/ml la sfarsitul unui ciclu de tratament. Conform timpului de injumatatire plasmatica variabil al fazei terminale de distributie si administrarii zilnice, la starea de echilibru concentratiile plasmatice de etinilestradiol vor fi atinse dupa aproximativ 1 saptamana.

Date preclinice de siguranta

Datele preclinice, bazate pe studii conventionale de toxicitate cu doze repetate, genotoxicitate, carcinogenitate si toxicitate asupra functiei de reproducere, nu au aratat riscuri speciale la om. Totusi, trebuie avut in vedere ca steroizii sexuali pot determina dezvoltarea unor tesuturi si tumori hormono- dependente.