Indicatii
Afectiuni ale sistemului nervos determinate de un deficit dovedit de vitamina B1 (tiamina) si B6 (piridoxina).
Dozaj
Administrare orala.
Adulti
Doza recomandata este de 1 drajeu Milgamma 100 mg + 100 mg pe zi. In cazuri acute doza poate fi crescuta la 1 drajeu Milgamma 100 mg + 100 mg, de 3 ori pe zi.
Dupa un tratament cu durata de maxim 4 saptamani cu Milgamma 100 mg + 100 mg, medicul trebuie sa decida daca tratamentul cu doze mari (1 drajeu administrat de 3 ori pe zi) este indicat in continuare.
Administrarea indelungata a unor doze mari de piridoxina se asociaza cu dezvoltarea unor severe neuropatii periferice si de aceea, daca este cazul, doza poate fi scazuta la 1 drajeu pe zi.
Mod de administrare
Drajeurile se administreaza cu o cantitate suficienta de lichid. Drajeurile pot fi luate inainte, in timpul sau dupa masa.
Contraindicatii
Hipersensibilitate benfotiamina, clorhidrat de piridoxina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6).
Atentionari
Administrarea de lunga durata (mai mult de 6 luni) a unor doze mari de piridoxina poate determina neuropatii.
Acest medicament contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Piridoxina creste metabolizarea periferica a levodopa, scazand eficacitatea acesteia. Prin urmare, pacientilor cu boala Parkinson aflati in tratament cu levodopa nu trebuie sa li se administreze vitamina B6 in doze mai mari decat necesarul zilnic. Aceasta recomandare nu este valabila in cazul asocierii unui inhibitor periferic de decarboxilaza.
Alte interactiuni au fost observate cu izoniazida, D-penicilamina si cicloserina. Administrarea in asociere a antagonistilor piridoxinei (de exemplu hidralazina, izoniazida, D-penicilamina, cicloserina), alcool etilic precum si utilizarea indelungata a contraceptivelor orale care contin estrogen, pot determina deficienta de vitamina B6.
Tiamina este dezactivata de 5-fluoruracil, care inhiba fosforilarea tiaminei si trecerea in forma activa, tiamina pirofosfat.
Sarcina
Sarcina
In timpul sarcinii si alaptarii, doza zilnica necesara de Vitamina B1 este 1,4 1,6 mg si de 2,4 2,6 mg Vitamina B6. Doze zilnice mai mari decat cele recomandate s-au dovedit pana acum nesigure.
De aceea, Milgamma 100 mg + 100 mg nu trebuie administrata in timpul sarcinii.
Alaptarea
Vitamina B1 si Vitamina B6 se excreta in laptele matern. Doze mari de Vitamina B6 diminueaza productia de lapte. De aceea, Milgamma 100 mg + 100 mg nu trebuie administrata in timpul alaptarii.
Condus auto
Milgamma 100 mg + 100 mg nu influenteaza capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Frecventa reactiilor adverse este definita conform urmatoarei conventii: Foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10)
Frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10)
Mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100) Rare ( mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000)
Foarte rare (mai putin de 1/10000)
Cu freventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: reactii de hipersensibilitate cutanata (urticarie, exantem) si soc anafilactic.
Tulburari ale sistemului nervos
Utilizarea pe o perioada de timp mai mare de 6 luni poare determina neuropatie senzoriala periferica (vezi pct.4.4).
Tulburari gastro-intestinale
Foarte rare: greata si alte simptome au fost raportate in studiile clinice. Nu s-a stabilit cu certitudine o relatie cauzala in functie de doza de Vitamina B6 si/sau Vitamina B1.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptome
Datorita spectrului terapeutic larg, in timpul administrarii orale de benfotiamina este putin probabil sa apara simptome de supradozaj. Doze mari de Vitamina B6 cat si administrarea in doze mai mari de 1 g pe zi de scurta durata (2 luni) pot determina efecte neurotoxice.
Manifestarile supradozajului sunt: polineuropatie senzoriala, posibil cu ataxie. Doze foarte mari pot determina aparitia convulsiilor.
La nou-nascuti si copii pot aparea sedare puternica, hipotonie si tulburari respiratorii (dispnee, apnee).
Tratament
Se recomanda lavaj gastric si administrare de carbune activat in supradozajul acut cu doze de clorhidrat de piridoxina mai mari de 150 mg/kg. Avand in vedere ca lavajul gastric este foarte eficient in primele 30 de minute de la administrare, masuri medicale de urgenta pot fi necesare.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: vitamina B1 in combinatii cu vitamina B6 si/sau vitamina B12, codul ATC: A11DBN1.
Vitamina B1 si derivatii ei fosforilati sunt larg raspanditi in lumea vegetala si in cea animala. Plantele si anumite microorganisme sunt tiamino-autotrofe. Omul face parte din categoria organismelor tiamino-heterotrofe, avand depozite de vitamina B1 de circa 30 mg. Datorita unui turn-over crescut si a unei capacitati limitate de depozitare, se impune realizarea unui aport zilnic de tiamina pentru a acoperi necesarul. La adolescenti, varstnici, alcoolici, la persoanele cu un aport alimentar deficitar, sau in caz de alimentatie parenterala este prezent frecvent un deficit de vitamina B1. La om, necesarul de tiamina este de 0,2 0,3 mg/1000 kcal. Pentru a se evita instalarea unui deficit se recomanda administrarea vitaminei B1 in doze zilnice cuprinse intre 1,3 1,5 mg pe zi la barbati si intre 1,1 1,3 mg pe zi la femei. In timpul sarcinii este necesara realizarea unui aport suplimentar de 0,3 mg pe zi, iar in timpul alaptarii de 0,5 mg pe zi.
Piridoxina, piridoxalul si piridoxamina sunt larg raspandite in produsele vegetale si in cele animale. Cantitatea de vitamina B6 din organismul uman este de 40 150 mg, eliminarea renala este de 1,7 2,6 mg, iar rata turn-over-ului este de 2,2 2,4%. Necesarul depinde de cantitatea de proteine si creste odata cu aportul proteic. Pentru evitarea unui deficit, se recomanda un aport zilnic de vitamina B6 de 2,3 mg pe zi la barbati si de 2,0 mg pe zi la femei. In timpul sarcinii si al perioadei de alaptare sunt necesare suplimente in valoare de 1,0 mg pe zi si respectiv de 0,6 mg pe zi.
Date clinice
Conform studiilor privind nutritia, vitaminele B1 si B6 sunt cele mai importante substante din grupul vitaminelor B. Un aport deficitar poate fi documentat prin metode biochimice la anumite grupe de varsta: adolescentii, varstnici, alcoolicii cronici, la persoanele care au beneficiat timp indelungat de un aport alimentar deficitar sau au o alimentatie dezechilibrata, la personae care au urmat o cura de slabire sau care au fost alimentate parenteral.
Semnele deficitului de vitamina B1 sunt: concentratii sanguine mici de tiamina (valoare normala intre 2 si 4 µg/100 ml), eliminare urinara redusa de tiamina, scaderea valorii transcetolazei si cresterea coeficientilor de activare a transcetolazei din eritrocite.
Semnele unui deficit de vitamina B1 sunt, printre altele, cresterea eliminarii xantinelor dupa incarcarea cu triptofan, scaderea eliminarii acidului 4 piridoxinic, concentratii plasmatice mici ale piridoxinei si ale piridoxal5fosfatului (valoare normala: in medie 1,2 µg/100 ml), cresterea coeficientului eritrocitar de activare a transaminazei glutamic oxalacetica).
Vitamina B1 este o vitamina esentiala. Benfotiamina, care este o forma liposolubila a vitaminei B1 (tiamina), este fosforilata in corp in forma biologic activa care este tiamin pirofosfatul (TPP) si in tiamin trifosfat (TTP). Tiamin pirofosfatul intervine ca si co-enzima in cadrul unor procese importante ale metabolismului glucidic, el fiind co-enzima piruvat decarboxilazei, a 2oxoglutarat dehidrogenazei si a transcetolazei. In cadrul ciclului pentozofosfatilor, TPP este implicat in preluarea grupelor aldehid.
In forma sa fosforilata (piridoxal5fosfat , PALP), vitamina B6 este co-enzima multor enzime care intervin in metabolismul non oxidativ al aminoacizilor. Prin decarboxilare, acestea participa la formarea aminelor fiziologic active (de exemplu adrenalina, histamina, serotonina, dopamina, tiramina), prin transaminare intervin in formarea precursorilor metabolici de tip anabolic sau catabolic (de exemplu transaminaza glutamic-oxalacetica, transaminaza glutamic-piruvica, acidul γ - aminobutiric , α - cetoglutarat transaminaza) si participa, de asemenea, la diverse scindari si sinteze ale aminoacizilor. Vitamina B6 intervine in metabolismul triptofanului la 4 nivele diferite. In cadrul sintezei hemoglobinei, vitamina B6 catalizeaza formarea acidului α amino -β cetoadininic.
Datorita corelatiilor metabolice stranse, exista interferente de actiune intre vitamina B1 si B6 precum si cu celelalte vitamine din grupul B. Un efect analgezic (antinevralgic) a putut fi demonstrat pentru ambele vitamine in cadrul modelelor experimentale la animale.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
In cazul vitaminei B1 administrate oral, intervine un mecanism dual de transport care consta dintr-o resorbtie activa pana la concentratii mai mici sau egale fata de 2 µmol si dintr-o difuzie pasiva la concentratii mai mari sau egale fata de 2 µmol.
Distributie
Pentru transportul prin mucoasa se presupune existenta unui mecanism dependent de transportori, pe cand trecerea de la seroasa la sange se realizeaza printr-un mecanism dependent de ATP-aza. Pentru a se putea realiza absorbtia este necesara scindarea de catre fosfataze a resturilor fosfat de pe derivatii tiaminici fosforilati. Absorbtia se realizeaza, in principal, la nivelul duodenului si mai putin la nivelul portiunii superioare si mijlocii a intestinului subtire. Produsii principali de scindare sunt reprezentati de acidul tiamincarbonic, piramina, tiamina si o serie de metaboliti care n-au fost identificati pana in prezent.
Dupa administrarea orala de benfotiamina, are loc in intestin formarea de Sbenzoiltiamina (SBT) prin defosforilarea efectuata de fosfataze. Aceasta substanta este liposolubila si are, de aceea, o permeabilitate crescuta. SBT va fi resorbita in tiamina fara o transformare importanta. Doar intr-o etapa tardiva va avea loc de-benzoilarea enzimatica cu formarea de tiamina si de coenzime biologic active.
Pe baza studiilor comparative s-a constatat faptul ca benfotiamina este absorbita mult mai repede si intr-o masura mai mare decat tiamina hidrosolubila. Dupa administrarea orala de benfotiamina au fost depistate in plasma si in celulele sangvine centrifugate, concentratii mai crescute si mai persistente de tiamina si de coenzime active biologic. In organism din ambele substante sunt sintetizate coenzimele active tiaminpirofosfat si tiamintrifosfat. Prin efectuarea unor autoradiografii totale la animale, cu benfotiamina marcata, a putut fi evidentiata o radioactivitate crescuta la nivelul creierului si a muschiului cardiac.
Eliminare
Vitamina B6 si derivatii ei sunt absorbiti rapid prin difuziune la nivelul portiunii superioare a intestinului subtire, iar apoi in decurs de 2 5 ore sunt eliminati. In plasma, piridoxal5fosfatul si piridoxalul sunt legati de albumina. Forma de transport este piridoxalul. Pentru a se realiza pasajul transmembranar, piridoxal5fosfatul legat de albumina va fi hidrolizat la piridoxal prin intermediul unei fosfataze alcaline.
Cercetarile efectuate la animale au aratat faptul ca vitamina B1 (respectiv benfotiamina) are un efect antinociceptiv. In urma tratamentului alcoolicilor este cunoscut rolul de factor de activare avut asupra transcetolazelor. Eficacitatea dozelor mari de vitamina B1 in cadrul encefalopatiei Wernicke este certa si reprezinta dovada efectului vitaminei asupra sistemului nervos central. Pe de alta parte, s-a aratat faptul ca in conditiile persistentei noxei, actiunea vitaminei B1 este inutila. Vitamina B6 influenteaza perceptia cald rece si are un efect pozitiv asupra tulburarilor survenite la nivelul fibrelor nervoase motorii, senzitive si vegetative.
Date preclinice de siguranta
La animal, doze foarte mari de vitamina B1 induc bradicardie. Mai mult, apar simptomele unui blocaj al ganglionilor vegetativi si a placilor terminale musculare.
La caine, administrarea orala a 150 mg200 mg de vitamina B6 (clorhidrat de piridoxina) pe kg si zi timp de 100107 zile induce ataxie, slabibiune musculara, perturbari de echilibru si modificari degenerative ale axonilor si tecilor mielinice. Mai mult, in experimentele pe animale au aparut convulsii si perturbari de coordonare dupa administrarea de doze mari de vitamina B6.
In clinica, vitamina B1 si vitamina B6 nu evidentiaza efecte mutagene.
Nu sunt disponibile studii de lunga durata la animal asupra potentialului carcinogen al vitaminei B1 si vitaminei B6.
Concentratiile vitaminei B1 la foetus si nou-nascut le depasesc pe cele materne.
Doze mari de vitamina B1 nu au fost investigate suficient in experimentele pe animale. Vitamina B6 poate penetra placenta si concentratiile foetale sunt mai mari decat cele materne.
Vitamina B6 nu a fost adecvat investigata in experimentele pe animale. In studiile de embriotoxicitate pe soareci s-a evidentiat potential teratogenic. Administrarea de doze foarte mari de vitamina B6 la soareci masculi a produs deteriorarea spermatogenezei.