Milligest, 21 drajeuri, Gedeon Richter

Indicatii
Contraceptie orala.

Decizia de a prescrie Milligest trebuie sa ia in considerare factorii de risc actuali ai fiecarei femei, in special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) si nivelul de risc de aparitie a TEV in cazul administrarii Milligest comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dozaj
Doze

Se va administra zilnic, cate un drajeu, timp de 21 de zile (preferabil la acelasi moment al zilei). Administrarea urmatoarelor 21 de drajeuri trebuie inceputa dupa un interval de 7 zile de pauza de administrare (adica dupa 4 saptamani de la administrarea primului drajeu), in aceeasi zi a saptamanii. Pe parcursul intervalului de 7 zile in care administrarea drajeurilor este intrerupta, va aparea sangerarea menstruala.

Primul ciclu de tratament

Administrarea drajeurilor Milligest trebuie inceputa in prima zi a ciclului menstrual.

Trecerea de la un alt contraceptiv oral combinat, la Milligest

Primul drajeu de Milligest trebuie administrat in prima zi a sangerarii care intervine dupa administrarea ultimului comprimat din ambalajul de contraceptive hormonale utilizate anterior.

Trecerea de la preparatele cu continut exclusiv de progesteron (minipilula, injectii, implant), la Milligest

Se poate trece de la produsele contraceptive cu progesteron in cantitate mica (minipilula), la Milligest, in orice zi a ciclului menstrual (pentru implant - in ziua eliminarii acestuia; pentru injectii - in momentul in care ar trebui facuta urmatoarea). In aceste cazuri, trebuie utilizata totusi o metoda contraceptiva suplimentara in primele 7 zile ale administrarii drajeurilor.

Utilizarea dupa avort in primul trimestru de sarcina

Dupa un avort in primul trimestru, contraceptia hormonala poate fi inceputa imediat. In acest caz, nu sunt necesare precautii contraceptive suplimentare.

Dupa nastere sau avort in al doilea trimestru de sarcina

Pentru utilizarea in timpul alaptarii, vezi sectiunea 4.6.

Administrarea de drajeuri Milligest poate fi inceputa la 28 de zile de la nastere sau avort in al doilea trimestru de sarcina. In primele 7 zile de administrare a drajeurilor, trebuie utilizata o metoda contraceptiva suplimentara. Totusi, daca dupa nastere sau dupa avort a avut loc un raport sexual, este necesara excluderea existentei unei eventuale sarcini, inainte de administrarea drajeurilor, sau aceasta trebuie amanata pana la prima menstruatie.

Alte circumstante speciale care impun masuri de contraceptie suplimentare Neadministrarea la timp a unui comprimat

Daca este omisa administrarea la timp a unui comprimat, el trebuie luat cat mai curand posibil si daca este administrat in primele 12 ore fata de ora normala de administrare, protectia contraceptiva nu este afectata si nu sunt necesare metode suplimentare de contraceptie. Urmatoarele drajeuri trebuie administrate la ora obisnuita.

Daca intarzierea depaseste 12 ore, protectia contraceptiva poate fi redusa. In acest caz, ultimul drajeu omis trebuie administrat de indata ce isi aminteste, chiar daca aceasta inseamna sa ia doua drajeuri in aceeasi zi si administrarea de Milligest trebuie continuata conform schemei de administrare. Este necesara utilizarea unei metode contraceptive suplimentare, in urmatoarele 7 zile. Daca ambalajul in uz contine mai putin de 7 drajeuri, nu se va mai face pauza de administrare de 7 zile si se va incepe un nou ambalaj, in ziua ulterioara administrarii ultimului comprimat din ambalajul anterior. In acest caz, nu trebuie sa intervina sangerarea pana la finalul celui de-al doilea ambalaj; totusi pot aparea sangerari intermenstruale.

In cazul in care nu apare sangerarea menstruala dupa terminarea celui de-al doilea ambalaj, trebuie exclusa sarcina inainte de continuarea contraceptiei cu Milligest.

Varsaturi/diaree

Varsaturile care apar in 3 pana la 4 ore de la ingestia drajeului pot reduce absorbtia substantelor active. Diareea are acelasi efect, prin marirea motilitatii intestinale. Pe durata greturilor si varsaturilor si 7 zile dupa terminarea acestora trebuie folosite metode contraceptive suplimentare. Daca aceste 7 zile impun terminarea unei cutii, atunci urmatoarea cutie va fi inceputa fara pauza. In aceste conditii sangerarea menstruala nu ar mai trebui sa apara decat la incheierea administrarii urmatoarei cutii. In cazul in care pacienta nu prezinta sangerare menstruala la incheierea administrarii celei de-a doua cutii, trebuie exclusa mai intai o eventuala sarcina si ulterior, continuata terapia cu Milligest.

Daca simptomatologia digestiva se prelungeste se vor recomanda si alte metode contraceptive.

Mod de administrare

Administrare orala.

Contraindicatii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate in urmatoarele conditii.

Prezenta sau riscul de tromboembolism venos (TEV)

Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau in antecedente (de exemplu, tromboza venoasa profunda [TVP] sau embolie pulmonara [EP])

Predispozitie cunoscuta, ereditara sau dobandita, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistenta la PCA [proteina C activata], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombina III, deficitul de proteina C, deficitul de proteina S

Interventie chirurgicala majora cu imobilizare prelungita (vezi pct. 4.4)

Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4);

Prezenta sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)

Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afectiune prodromala (de exemplu, angina pectorala)

Boala cerebrovasculara – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afectiune prodromala (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))

Predispozitie cunoscuta, ereditara sau dobandita, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic)

Antecedente de migrena cu simptome neurologice focale

Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezentei unui factor de risc grav, cum ar fi:

• diabet zaharat cu simptome vasculare
• hipertensiune arteriala severa
• dislipoproteinemie severa;

Sarcina;

Valvulopatii;

Prezenta sau antecedente de disfunctii hepatice – icter sau mancarime pe durata unei sarcini anterioare, sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor;

Prezenta sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne);

Carcinoame ale endometrului;

Malignitate mamara cunoscuta, suspectata sau in antecedente;

Malignitati sexuale steroid dependente cunoscute sau suspectate sau in antecedente;

Sangerari vaginale nediagnosticate;

Antecedente de herpes gestational;

Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Este contraindicata administrarea Milligest concomitent cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Atentionari
Atentionari
In cazul prezentei oricareia dintre afectiunile sau a oricaruia dintre factorii de risc mentionati mai jos, trebuie discutat cu femeia respectiva daca este adecvata administrarea Milligest. In eventualitatea agravarii sau a aparitiei pentru prima data a oricareia dintre aceste afectiuni sau a oricaruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfatuita sa contacteze medicul pentru a se stabili daca trebuie oprita utilizarea Milligest.

Disfunctii circulatorii

Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricarui contraceptiv hormonal combinat determina cresterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situatiile in care nu se administreaza niciun astfel de contraceptiv.

Medicamentele care contin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scazut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Milligest, pot prezenta un nivel de risc de pana la doua ori mai mare decat acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decat unul dintre cele cu cel mai scazut risc de TEV trebuie luata numai dupa o discutie purtata cu femeia respectiva, pentru a se asigura ca aceasta intelege riscul de TEV asociat cu Milligest, modul in care factorii sai de risc curenti influenteaza acest risc si ca riscul sau de TEV este cel mai crescut in primul an de utilizare pentru prima data. De asemenea, exista dovezi ca riscul este crescut atunci cand administrarea CHC este reinitiata dupa o pauza de utilizare de 4 saptamani sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizeaza un CHC si nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va aparea TEV in decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, in functie de factorii sai de risc coexistenti (vezi mai jos).

Se estimeaza1 ca din 10000 femei care utilizeaza un CHC care contine gestoden, la un numar cuprins intre 9 si 12 femei va aparea TEV in decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62 femei dintre cele care utilizeaza un CHC care contine levonorgestrel.

In ambele cazuri, numarul de aparitii a TEV in decursul unui an este mai mic decat numarul preconizat la femei in timpul sarcinii sau in perioada post-partum.

In 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.

Numar de evenimente de TEV
Persoane care nu utilizeaza CHC (2 evenimente)

CHC care contin levonorgestrel (5-7 evenimente)

CHC care contin gestoden (9-12 evenimente)

Numar de evenimente de TEV la 10000 femei in decurs de un an
Extrem de rar s-a raportat aparitia trombozei la nivelul altor vase de sange, de exemplu venele si arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.

1 Aceste incidente au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizand nivelurile de risc relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care contin levonorgestrel

2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care contin levonorgestrel comparativ cu riscul in cazul neutilizarii, de 2,3-3,6

Factori de risc de TEV

Riscul de complicatii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creste substantial la o femeie cu factori de risc suplimentari, in special daca exista factori de risc multipli (vezi tabelul).

Milligest este contraindicat daca o femeie prezinta factori de risc multipli care determina prezenta unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Daca o femeie prezinta mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali sa fie mai mica decat cresterea riscului - in acest caz, trebuie luat in considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Daca se considera ca riscurile depasesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEV

Nu exista un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase si al tromboflebitei superficiale in ceea ce priveste debutul sau progresia trombozei venoase.

Trebuie luat in considerare riscul crescut de tromboembolism in timpul sarcinii si in special in perioada puerperala de 6 saptamani (pentru informatii privind „Fertilitatea, sarcina si alaptarea” vezi pct. 4.6).

Simptomele TEV (tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara)

In eventualitatea aparitiei simptomelor, femeile trebuie sfatuite sa solicite asistenta medicala imediata si sa informeze profesionistul din domeniul sanatatii ca iau un CHC.

Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:

• umflare unilaterala a membrului inferior si/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior;
• durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil sa fie resimtita numai in
• ortostatism sau in timpul mersului;
• senzatie crescuta de caldura la nivelul membrului inferior afectat; inrosirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.

Simptomele de embolie pulmonara (EP) pot include:

• debut brusc al senzatiei de lipsa de aer sau al unei respiratii rapide;
• tuse brusca, care poate fi insotita de hemoptizie;
• durere toracica ascutita;
• vertij sau ameteala severe;
• ritm cardiac rapid sau neregulat.

Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzatia de lipsa de aer”, „tusea”) sunt nespecifice si pot fi interpretate gresit ca apartinand unor evenimente mai frecvente sau mai putin severe (de exemplu, infectii de tract respirator).

Alte semne de ocluzie vasculara pot include: durere brusca, umflare si decolorare usoara spre albastru a unei extremitati.

Daca ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la incetosarea nedureroasa a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate aparea aproape imediat.

Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidentiat, de asemenea, asocierea utilizarii CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.

Factori de risc de TEA

Riscul de complicatii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creste la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Milligest este contraindicat daca o femeie prezinta un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determina prezenta unui risc crescut de tromboza arteriala pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Daca o femeie prezinta mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali sa fie mai mica decat cresterea riscului - in acest caz, trebuie luat in considerare riscul total pentru aceasta. Daca se considera ca riscurile depasesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEA

Simptome de TEA

In eventualitatea aparitiei de simptome, femeile trebuie sfatuite sa solicite asistenta medicala imediata si sa informeze profesionistul din domeniul sanatatii ca iau un CHC.

Simptomele de accident cerebrovascular pot include:

• amortire sau slabiciune brusca la nivelul fetei, bratului sau piciorului, in special pe o parte a corpului;
• aparitia brusca de probleme la mers, ameteala, pierderea echilibrului sau coordonarii;
• aparitia brusca a confuziei, problemelor de vorbire sau de intelegere;
• aparitia brusca a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
• cefalee brusca, severa sau prelungita, fara cauza cunoscuta;
• pierderea cunostintei sau lesin, cu sau fara convulsii.

Simptomele temporare sugereaza ca evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).

Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:

• durere, disconfort, presiune, greutate, senzatie de constrictie sau de plenitudine la nivelul toracelui, bratului sau sub stern;
• senzatie de disconfort care radiaza spre spate, maxilar, gat, brat, stomac;
• senzatie de suprasatietate, indigestie sau sufocare;
• transpiratie, greata, varsaturi sau ameteala;
• slabiciune extrema, anxietate sau lipsa de aer;
• ritm cardiac rapid sau neregulat.

Atunci cand se evalueaza raportul risc/beneficiu, medicul trebuie sa ia in considerare ca un tratament adecvat al unei boli poate reduce riscul asociat de tromboza si, de asemenea, ca riscul de tromboza asociat sarcinii este mai mare decat cel generat de tratamentul cu CHC.

Tensiunea arteriala

Pe parcursul utilizarii contraceptivelor hormonale s-a observat cresterea tensiunii arteriale cu o incidenta mai mare la grupele cu varste mai inaintate si in timpul unei utilizari prelungite de CHC. Hipertensiunea este mai frecvent intalnita la femeile care utilizeaza contraceptive hormonale cu continut mare in hormoni.

Contraceptia hormonala nu este recomandata femeilor cu istoric de hipertensiune, cu complicatii conexe, sau cu afectiuni renale. Daca se prefera cu toate acestea utitizarea de CHC, este indispensabila o monitorizare atenta si contraceptia hormonala trebuie intrerupta daca intervine o crestere substantiala a tensiunii arteriale.

La majoritatea femeilor, tensiunea revine la normal dupa intreruperea contraceptiei hormonale. Utilizarea anterioara de CHC nu are nicio influenta asupra riscului de contactare ulterioara a hipertensiunii.

Cancerul

Numeroase studii epidemiologice au raportat influenta tratamentului CHC asupra riscului de cancer ovarian, endometrial, cervical si al glandei mamare. Exista dovezi clare ca tratamentul cu CHC ofera protectie substantiala impotriva cancerului ovarian si a celui endometrial.

In anumite studii, s-a raportat un risc marit de cancer de col uterin la utilizatoarele de contraceptive hormonale pe termen lung, insa rezultatele acestora sunt controversate, deoarece nu se poate face o diferentiere clara intre actiunea CHC, comportament sexual si alti factori.

O meta-analiza din 54 de studii epidemiologice a raportat un risc relativ marit (RR = 1,24) de cancer al glandei mamare la femeile care au utilizat contraceptia hormonala pe termen lung. Riscul in exces descreste gradual in timpul perioadei de 10 ani de la intrerupere. Cresterea riscului poate fi legata de o diagnosticare mai precoce a cancerului glandei mamare, de o crestere efectiva a riscului datorita tratamentului CHC sau prin combinatia celor 2 evenimente. Diagnosticul cancerului glandei mamare se face mai precoce la utilizatoarele de CHC, la femeile care au folosit in ultimii 10 ani CHC comparativ cu cele care nu au efectuat tratament cu acest tip de contraceptive.

Cancerul glandei mamare este rar in cazul femeilor cu varsta mai mica de 40 ani, indiferent daca a fost utilizat sau nu tratatament cu CHC. Deoarece cancerul glandei mamare este mai rar la femeile cu varsta mai mica de 40 ani, numarul de cazuri la utilizatoarele de Milligest este redus. De exemplu:

• Din 10.000 femei care nu au luat niciodata medicatie anticonceptionala cu aceasta compozitie, aproximativ 16 vor dezvolta cancer mamar pana la varsta de 35 ani.
• Din 10.000 femei care au luat acest tip de tratament anticonceptional timp de 5 ani in primii 20 ani de viata, aproximativ 17-18 vor dezvolta cancer mamar pana la varsta de 35 ani.
• Din 10.000 femei care nu au luat niciodata un astfel de tip de tratament anticonceptional aproximativ 100 vor dezvolta cancer mamar pana la varsta de 45 ani.
• Din 10.000 femei care au luat acest tip de tratament anticonceptional timp de 5 ani in primii 30 ani de viata, 110 vor dezvolta cancer mamar pana la varsta de 45 ani.

Cel mai important factor de risc pentru cancerul glandei mamare la utilizatoarele de CHC este varsta la care este intrerupt tratamentul; cu cat varsta la intreruperea tratamentului este mai mare cu atat numarul de cazuri de cancer al glandei mamare este mai mare. Posibilitatea cresterii riscului cancerului glandei mamare trebuie discutata cu pacienta care urmeaza sa inceapa un astfel de tratament punand in balanta si beneficiile de protectie in cazul cancerului ovarian si a celui endometrial oferite de tratamentul cu CHC.

Nu poate fi exclusa posibilitatea ca anumite boli cronice sa se accentueze ocazional in cursul tratamentului cu CHC.

Combinatia de etinilestradiol si gestoden, ca si alte contraceptive steroidiene, este asociata cu o crestere a incidentei nodulilor neoplazici in ficatul de sobolan, dar relevanta informatiei la om nu este cunoscuta. In rare ocazii a fost raportata aparitia de tumori maligne hepatice la pacientele care au utilizat pe termen lung contraceptive.

In situatii rare au aparut tumori hepatice benigne iar in cazuri si mai rare tumori maligne ale ficatului care au pus viata in pericol prin hemoragii intraabdominale, la pacientele care au urmat tratament pe termen lung cu anticonceptionale care contin substante active din compozitia Milligest. Daca apar manifestari abdominale superioare severe, precum marirea ficatului sau semne de hemoragie intraabdominala, diagnosticul diferential va trebui sa ia in considerare tumora hepatica.

Starile depresive si depresia sunt reactii adverse bine cunoscute ale utilizarii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi grava si este un factor de risc bine cunoscut pentru comportament suicidar si suicid. Femeile trebuie sfatuite sa se adreseze medicului in caz de schimbari de dispozitie si de simptome depresive, inclusiv la scurt timp dupa initierea tratamentului.

Situatii in care contraceptia hormonala trebuie oprita imediat
Aparitia pentru prima oara sau exacerbarea episoadelor de cefalee migrenoasa sau a episoadelor de cefalee deosebit de frecvente si severe.

Tulburari de vedere, auz sau perceptie instalate brusc.

Primele semne si simptome de tromboza sau tromboembolie (dureri neobisnuite sau umflarea picioarelor, durere sub forma de junghi declansata de respiratie sau aparitia tusei fara un motiv aparent). Aparitie de durere si senzatia de strictura a toracelui.

6 saptamani inaintea unei interventii chirurgicale majore (abdominala sau ortopedica), orice fel de interventie chirurgicala la nivelul membrelor inferioare, tratament medical pentru vene varicoase, imobilizarea prelungita (dupa traumatism). Tratamentul nu se va reincepe la mai putin de 2 saptamani de la vindecarea completa. In cazul in care interventia este neasteptata, este obligatorie profilaxia trombozei, ex. heparina subcutanata.

Instalarea icterului, hepatitei sau a pruritului la nivelul intregului corp.

Accentuarea episoadelor epileptice.

Cresterea semnificativa a tensiunii arteriale.

Instalarea depresiei severe.

Durere abdominala severa sau cresterea in dimensiuni a ficatului.

Exacerbarea clara a afectiunilor cunoscute ca se agraveaza in cursul terapiei cu anticonceptionale hormonale sau pe durata sarcinii.

Sarcina este una din situatiile in care terapia contraceptiva trebuie intrerupta imediat deoarece administrata in prima perioada a sarcinii creste usor riscul de malformatii fetale, desi nu toate investigatiile efectuate sustin acest punct de vedere. Desi posibilitatea nu poate fi exclusa, riscul aparitiei acestui tip de eveniment este foarte mic.

Consult medical/examene medicale
Inainte de initierea sau reinstituirea utilizarii Milligest, trebuie efectuata o anamneza completa (incluzand antecedentele heredocolaterale) si trebuie exclusa prezenta unei sarcini. Trebuie masurata tensiunea arteriala si trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicatii (vezi pct. 4.3) si atentionari (vezi pct. 4.4). Este important sa se atraga atentia femeii asupra informatiilor despre tromboza venoasa sau arteriala, inclusiv riscul Milligest comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV si TEA, factorii de risc cunoscuti si ce trebuie sa faca in eventualitatea suspectarii unei tromboze.

De asemenea, femeia trebuie instruita sa citeasca cu atentie prospectul si sa respecte recomandarile furnizate. Frecventa si natura examinarilor trebuie sa se bazeze pe recomandarile din ghidurile terapeutice in vigoare si sa fie adaptate pentru fiecare femeie in parte.

Femeile trebuie informate ca medicamentele contraceptive hormonale nu ofera protectie impotriva infectiei cu HIV (SIDA) si a altor boli cu transmitere sexuala.

Urmatoarele situatii necesita supraveghere medicala stricta in cursul terapiei contraceptive Deteriorarea sau aparitia pentru prima oara a uneia dintre urmatoarele situatii poate sugera ca folosirea contraceptivelor hormonale trebuie oprita:

• Diabetul zaharat sau tendinta la diabet zaharat (ex. glicozurie inexplicabila);
• Hipertensiunea;
• Prezenta venelor varicoase sau istoric de flebita;
• Osteoscleroza sau scleroza multipla;
• Epilepsie;
• Porfirie;
• Tetanie;
• Tulburari ale functiei hepatice;
• Choree Sydenham;
• Disfunctie renala;
• Istoric familial de tromboza (vezi si Contraindicatii);
• Obezitate;
• Istoric familial de cancer al glandei mamare, istoric personal de afectiuni benigne ale glandei mamare sau de depresie;
• Lupus eritematos sistemic;
• Fibroza uterina;
• Litiaza colecistica;
• Afectiuni cardiovasculare;
• Cloasma;
• Astm;
• Intoleranta la lentilele de contact;
• Orice alta afectiune cunoscuta a se agrava pe durata sarcinii.

La unele femei se poate instala amenorea sau oligomenorea la incetarea tratamentului contraceptiv hormonal, mai ales daca aceasta situatie era prezenta dinaintea instituirii acestuia. Femeile trebuie informate cu privire la acest aspect.

Cresteri ale ALAT
In cadrul studiilor clinice efectuate la pacienti tratati pentru infectii cu virusul hepatitei C (VHC) cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir, impreuna cu sau fara ribavirin, cresteri ale valorilor transaminazelor (ALAT) de peste 5 ori limita superioara a normalului (LSN) au

aparut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente care contin etinilestradiol, cum sunt contraceptive hormonale combinate (CHC), (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Excipienti

Acest medicament contine lactoza monohidrat. Pacientele cu afectiuni rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine zahar. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau deficit de sucraza-izomaltaza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Nota: Trebuie consultate informatiile privind prescrierea medicamentelor care se administreaza concomitent pentru a identifica interactiunile potentiale.

Interactiuni farmacodinamice

Utilizarea concomitent cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir, impreuna cu sau fara ribavirin poate cauza cresterea riscului de cresteri ale valorilor ALAT (vezi pct. 4.3 si 4.4). Ca urmare, utilizatoarele Milligest trebuie sa treaca la o metoda alternativa de contraceptie (de exemplu, contraceptie numai cu progestogen sau metode non-hormonale) inainte de a incepe tratamentul cu acest regim terapeutic combinat. Administrarea Milligest poate fi reluata dupa 2 saptamani de la terminarea tratamentului cu acest regim terapeutic combinat.

Interactiuni farmacocinetice

Efectele altor medicamente asupra Milligest

Pot apare interactiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale, care pot avea ca rezultat un clearance crescut al hormonilor sexuali si care pot determina sangerari neregulate si/sau scaderea eficacitatii protectiei contraceptive.

Abordare terapeutica

Inductia enzimatica poate fi observata deja dupa cateva zile de tratament. In general, inductia enzimatica maxima este observata in decurs de cateva saptamani. Dupa intreruperea administrarii medicamentului, inductia enzimatica se poate mentine aproximativ 4 saptamani.

Tratamentul pe termen scurt

Femeile care urmeaza un tratament cu medicamente inductoare ale enzimelor hepatice trebuie sa utilizeze temporar o metoda de bariera sau o alta metoda contraceptiva suplimentar administrarii COC. Metoda de bariera trebuie utilizata pe toata perioada administrarii concomitente a tratamentului medicamentos si inca 28 zile dupa intreruperea utilizarii acestuia.

Daca tratamentul medicamentos depaseste perioada de administrare a comprimatelor din blisterul de COC, administrarea urmatorului blister de COC trebuie inceputa imediat dupa acesta, fara a mai pastra intervalul obisnuit fara comprimate.

Tratamentul pe termen lung

Pentru femeile carora li se administreaza un tratament pe termen lung cu substante active cu efect inductor asupra enzimelor hepatice se recomanda utilizarea unei alte metode contraceptive, non- hormonale, sigure.

Urmatoarele interactiuni au fost raportate in literatura de specialitate.

Substante active care determina cresterea clearance-ului COC (eficacitate a COC redusa prin inductie enzimatica), de exemplu:

Barbiturice, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidona, rifampicina si medicamentele impotriva infectiei cu HIV ritonavir, nevirapina si efavirenz si, de asemenea, posibil: felbamat, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramat si preparate din plante care contin sunatoare (Hypericum perforatum).

Substante active care au efecte variabile asupra clearance-ului COC:

Daca sunt administrate concomitent cu COC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV si inhibitori non-nocleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori VHC, pot determina cresterea sau scaderea concentratiilor plasmatice ale estrogenului sau ale progestativelor. In unele cazuri, efectul net al acestor modificari poate fi relevant din punct de vedere clinic.

Ca urmare, trebuie consultate informatiile de prescriere ale medicamentelor administrate concomitent pentru tratarea HIV/HVC, pentru a identifica interactiunile posibile si orice recomandari legate de acestea. Daca exista vreun dubiu, femeile la care se administreaza tratament cu inhibitori ai proteazei sau cu inhibitori non-nocleozidici ai revers transcriptazei trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva suplimentara de bariera.

Efectele Milligest asupra altor medicamente

Contraceptivele orale pot influenta metabolizarea anumitor alte substante active. Ca urmare, concentratia plasmatica si concentratiile tisulare ale acestora pot fi afectate.

Ciclosporina

Contraceptivele orale pot inhiba metabolizarea hepatica a cicloporinei, avand ca rezultat o frecventa crescuta a reactiilor adverse.

Lamotrigina

S-a dovedit ca COC induc metabolizarea lamotriginei, avand ca rezultat concentratii plasmatice sub- terapeutice ale lamotriginei.

Tizanidina

Contraceptivele orale pot determina cresterea efectului de scadere a tensiunii arteriale al tizanidinei din cauza inhibarii metabolizarii tizanidinei de catre CYP1A2. Trebuie manifestata prudenta atunci cand tizanidina este prescrisa la utilizatoarele COC din cauza indicelui terapeutic ingust al acesteia.

Levotiroxina

Tratamentul cu estrogeni poate avea ca rezultat reducerea concentratiei plasmatice de tiroxina libera si cresterea TSH la femeile cu hipotiroidie la care se administreaza tratament cu levotiroxina.

Administrarea concomitenta poate fi efectuata cu ajustarea dozei.

Sarcina
Sarcina

Sarcina trebuie exclusa inainte de inceperea contraceptiei cu Milligest. Daca sarcina apare in timpul utilizarii, contraceptia hormonala trebuie intrerupta imediat. Milligest este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.4).

Riscul crescut de TEV trebuie luat in considerare la reinceperea utilizarii Milligest in perioada post partum (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Alaptarea

Contraceptia hormonala nu este recomandata in cursul alaptarii intrucat utilizarea acestora poate reduce cantitatea si poate schimba compozitia laptelui matern. Cantitati mici de substante active se secreta in laptele matern. Mamele pot fi sfatuite ca in aceasta perioada sa foloseasca contraceptive hormonale pe baza de progesteron.

Condus auto
Milligest nu are influente adverse asupra abilitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Infectii si infestari:

• candidoze vaginale.

Tulburari ale sistemului imunitar:

• urticarie;
• angioedem;
• exacerbari ale LES.

Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi):

• adenoame hepatice;
• carcinoame hepatocelulare.

Tulburari psihice:

• stari depresive;
• influenta asupra libidoului.

Tulburari ale sistemului nervos:

• cefalee;
• exacerbari ale coreei.

Tulburari oculare:

• disconfort la purtarea lentilelor de contact;
• nevrite optice;
• tromboze vasculare retiniene.

Tulburari vasculare:

• rar: tromboembolism venos sau arterial.

Tulburari gastro-intestinale:

• greata si varsaturi;
• diaree;
• dureri abdominale;
• pancreatite.

Tulburari hepatobiliare:

• boli ale vezicii biliare;
• hepatita;
• icter.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

• iritatii cutanate;
• cloasma (este recomandata evitarea expunerii la soare);
• alopecie;
• acnee;
• eritem multiform;
• hirsutism.

Tulburari ale aparatului genital si sanului:

• sensibilitate a sanilor;
• modificari ale secretiei vaginale;
• hemoragie intermenstruala;
• tulburari menstruale.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:

• indispozitie;
• fatigabilitate;
• modificari ale apetitului alimentar;
• fluctuatii ale greutatii corporale;
• edeme.

Investigatii diagnostice:

• scadere a tolerantei la glucoza;
• hipertrigliceridemie;
• hiperglicemie;
• modificarea nivelului seric al enzimelor hepatice;
• modificarea testelor renale, glandei tiroide, glandelor adrenale;
• modificarea nivelului proteinelor plasmatice;
• modificarea nivelului lipidelor/fractiunilor lipoproteice;
• modificarea nivelului carbohidratilor;
• modificarea parametrilor de coagulare si fibrinoliza;
• cresterea tensiunii arteriale.

Modificari ale ciclului menstrual

Reducerea fluxului menstrual: nu este o modificare anormala si poate fi anticipata la unele categorii de paciente. Ea poate avea beneficii la femeile care anterior aveau menstre foarte abundente.

Lipsa unei menstruatii: In unele cazuri sangerarea la oprirea tratamentului poate sa nu apara deloc. Daca medicamentul a fost luat corect, probabilitatea unei sarcini este mica. Daca totusi sangerarea de la oprirea medicatiei nu apare nici la sfarsitul celei de-a doua cutii, posibilitatea unei sarcini trebuie exclusa inainte de inceperea celei de-a treia cutii.

Sangerari intermenstruale: In cursul primelor serii de tratament pot apare episoade de sangerare de la „cateva picaturi” pana la „sangerare abundenta” si de obicei dispar spontan. Tratamentul trebuie continuat chiar daca apar aceste sangerari. In cazul in care aceste sangerari persista este recomandata excluderea unei cauze organice de sangerare, uneori prin chiuretaj. Aceasta recomandare se aplica si in cazul unor sangerari mai mici dar care apar neregulat de-a lungul mai multor serii de tratament sau dupa o lunga perioada de utilizare a contraceptivelor hormonale.

Descrierea reactiilor adverse selectate

S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice si tromboembolice arteriale si venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboza venoasa si embolie pulmonara la femeile care utilizeaza CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Manifestarile potentiale ale supradozei includ greata si varsaturi, ca si sangerari vaginale la intreruperea tratamentului. Nu este disponibil niciun antidot; tratamentul va fi simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Contraceptive hormonale sistemice, progesteroni si estrogeni in combinatii secventiale, codul ATC: G03AB06.

Contraceptivele hormonale combinate actioneaza prin inhibarea gonadotropinelor. Efectul principal este suprimarea ovulatiei; totusi, la efectul contraceptiv contribuie si alti factori, cum ar fi modificarile mucoasei cervicale (care constituie o bariera a spermei) si a endometrului (care nu mai este receptiv la implantare).

Proprietati farmacocinetice
Gestoden

Absorbtie

Gestodenul administrat pe cale orala este absorbit din tractul gastro-intestinal rapid si aproape complet. Biodisponibilitatea acestuia este mare (aproximativ 100%). Concentratia plasmatica ajunge la 19 µg/l dupa 30 de minute.

Distributie

Gestodenul este fixat de albumina serica si de hormonul sexual ce fixeaza globulina (SHBG). Proportia de steroizi liberi este doar de 0,5 pana la 1%. 75 pana la 87 la suta din cantitatea absorbita este fixata in mod specific de SHBG. Cresterea nivelelor de SHBG (indusa de etinilestradiol) influenteaza nivelele serice de gestoden si, la randul sau, acest lucru are ca rezultat cresterea fractiei de fixare a SHBG, impreuna cu diminuarea fractiei de fixare a albuminei. Volumul aparent al distributiei este de 17 pana la 19 litri.

Metabolizare

Gestodenul este metabolizat complet prin caile cunoscute ale metabolismului steroizilor.

Eliminare

Gestodenul este eliminat la 0,01 l/ora/kg. Scaderea concentratiei serice de gestoden urmeaza un model bifazic; timpul de injumatatire al celei de-a doua faze este de aproximativ 20 pana la 22 de ore. Din urina si bila sunt recuperati doar metabolitii (in 6 pana la 4 rate). Timpul de injumatatire prin eliminare a metabolitilor este de aproximativ 24 de ore.

Etinilestradiol (EE)

Absorbtie

EE administrat oral este absorbit rapid si aproape complet. Biodisponibilitatea sa absoluta este de doar 38 pana la 48%, datorita conjugarii presistemice si metabolismului presistemic.

Distributie

EE este fixat puternic insa neselectiv de albumina serica (aprox. 98,5%). EE induce ridicarea nivelului SHBG. Volumul sau aparent de distributie este de 2 pana la 4 l/kg in medie.

Metabolizare

EE se supune unei conjugari presistemice prin metabolismul de Faza I in peretele intestinal si metabolismul de Faza a II-a (conjugare) in ficat. Metabolitii majori de Faza I includ 2-OH-EE si 2- methoxy-EE. Atat EE nativ cat si metabolitii sai de Faza I se supun circulatiei enterohepatice (cum ar fi sulfatii si conjugarea glucuronidelor) si eliminarii biliare. Timpul de injumatatire prin eliminare este de 26±6.8 ore.

Eliminare

Nivelele serice de etinilestradiol scad in doua faze. Se elimina doar ca metaboliti in urina si in bila (intr-o rata de 2 la 3).

Date preclinice de siguranta
Studiile care evalueaza tolerabilitatea sistemica a dozelor repetate nu au aratat efecte care ar duce la riscuri neasteptate in cursul utilizarii terapeutice umane.

Studiile de toxicitate pe termen lung nu au demonstrat o actiune cancerigena. Cu toate acestea, steroizii sexuali sunt cunoscuti ca faciliteaza cresterea anumitor tumori dependente de hormoni.

Asa cum se demonstreaza prin experimentele animale care evalueaza caracterul embriotoxic si teratogen al etinilestradiolului, prin analiza fertilitatii femelelor, dezvoltarii fetale, lactatiei si reproducerii, utilizarea terapeutica umana a dozelor recomandate nu va induce efecte daunatoare. Ocazional, Milligest ar putea fi utilizat in mod inadvertent pe parcursul stadiului primar al sarcinii. In acest caz, utilizarea acestuia trebuie sa fie intrerupta imediat.

Studiile in vitro si in vivo realizate cu etinilestradiol si gestoden nu au prezentat efecte mutagene.