Miofilin 100mg, 20 capsule, Zentiva

Indicatii
Tratamentul bronhospasmului si profilaxia de durata a crizelor de dispnee in formele usoare si moderate de astm bronsic; bronhopneumopatia obstructiva cronica, forma spastica.

Dozaj
Administrare orala

Doza se va adapta in functie de raspunsul individual si eventuala aparitie a reactiilor adverse. In general, se recomanda sa se administreze doze mici in primele zile de tratament. Acestea vor fi apoi crescute in functie de concentratia plasmatica a teofilinei, de efectul terapeutic si de toleranta. La pacientii obezi, doza se stabileste in functie de greutatea ideala.

Doze
Adulti si adolescenti:

Doza recomandata este de 10-15 mg aminofilina/kg si zi, administrata oral, fractionat in 2-4 prize. Se incepe cu doza mica, crescand progresiv, daca este cazul, la intervale de 3 zile. La adolescenti nu se va depasi doza de 600 mg/zi.

Copii cu varsta intre 6-12 ani:

Doza recomandata este de 12 mg aminofilina/kg si zi, aceasta putand fi crescuta pana la 15 mg aminofilina/kg si zi, fara a se depasi 400 mg/zi.

Se recomanda controlul clinic al pacientului, eventual monitorizarea concentratiei plasmatice a teofilinei pentru a stabili doza optima terapeutica individuala si scaderea riscului toxicitatii.

Copii cu varsta sub 6 ani

Pentru copii sub 6 ani, se recomanda utilizarea altor forme farmaceutice, adecvate acestei grupe de varsta.

Farmacocinetica aminofilinei este influentata de o serie de factori care includ: varsta, fumatul, stari patologice, dieta, interactiuni medicamentoase; doza de aminofilina trebuie individualizata cu multa atentie si concentratia serica de teofilina trebuie monitorizata.

O concentratie plasmatica eficace in ceea ce priveste bronhodilatatia este cuprinsa intre 5-15 micrograme/ml.

Reactiile adverse pot sa apara la o concentratie care depaseste 15 micrograme/ml, iar la 20 micrograme/ml pot surveni reactii adverse toxice grave.

Contraindicatii
Miofilin este contraindicat in urmatoarele situatii:

• Infarct miocardic acut;
• Tahicardie acuta;
• Hipersensibilitate la aminofilina, teofilina, etilendiamina sau la oricare dintre excipientii acestui medicament;
• Hipersensibilitate la alti derivati xantinici;
• Administrarea concomitenta cu alti derivati xantinici, ceai sau cafea;
• Porfirie acuta;
• Copii cu varsta sub 6 ani.

Atentionari
Miofilin poate fi utilizat strict pentru indicatiile mentionate si numai cu urmatoarele precautii la :

• angina pectorala instabila;
• predispozitie la tahicardie;
• hipertensiune arteriala severa;
• cardiomiopatie hipertrofica obstructiva;
• insuficienta cardiaca;
• hipertiroidie;
• varste extreme: nou-nascuti, varstnici;
• obezitate: dozele vor fi ajustate in functie de greutatea ideala;
• manifestari epileptice (epilepsie);
• ulcere gastrice sau duodenale;
• porfirie;
• insuficienta hepatica: se recomanda scaderea dozelor, din cauza riscului de supradozaj;
• tratamente cu alte medicamente (vezi pct. 4.5);
• glaucom;
• diabet zaharat;
• boli febrile.

Precautiile speciale (vezi ajustarea dozelor la pct. 4.2) sunt necesare in utilizarea de Miofilin la pacientii cu disfunctii hepatice sau renale. Administrarea de Miofilin la pacientii cu varsta peste 60 ani, mai ales la varstnicii cu comorbiditati, grav bolnavi si/sau sub tratament intens este insotita de un risc mai mare de intoxicatie. Astfel, trebuie monitorizata concentratia plasmatica de teofilina.

Datorita variatiilor individuale mari privind metabolizarea teofilinei (componenta activa din molecula aminofilinei), este necesara adaptarea dozei in functie de aparitia reactiilor adverse si/sau de concentratia plasmatica.

La pacientii cu insuficienta cardiaca, insuficienta hepatica (mai ales ciroza), concentratie plasmatica redusa de oxigen (hipoxemie), hipertermie persistenta, pneumonie, infectii virale (mai ales gripa), disfunctii tiroidiene (mai ales hipertiroidie) si la cei care utilizeaza anumite medicamente (vezi pct. 4.5) doza de teofilina trebuie redusa. Timpul de injumatatire plasmatica a teofilinei este prelungit la majoritatea acestor pacienti si medicamentul poate sa se acumuleze pana la concentratii toxice.

Supradozajul poate sa apara datorita unor doze inadecvate, doze repetate la intervale prea mici sau prin efect aditiv cu alte medicamente asociate.

Interactiuni
Miofilin actioneaza sinergic cu alte medicamente xantinice, β-simpatomimetice, cafeina si alte substante similare. Miofilin nu se administreaza concomitent cu alti derivati de xantina, ceai sau cafea.

Degradarea accelerata a teofilinei si/sau biodisponibilitatea scazuta si scaderea eficacitatii poate aparea la fumatori si la utilizarea concomitenta a urmatoarelor medicamente:

• Derivati barbiturici (in special fenobarbital si pentobarbital), carbamazepina, fenitoina, primidona, isoproterenol, hidroxid de magneziu, moracizina, ritonavir, rifabutina, rifampicina, sulfinpirazona si preparate pe baza de plante care contin sunatoare. In aceste cazuri, dozele de Miofilin ar putea fi crescute.

Degradarea lenta si/sau cresterea concentratiei de teofilina in plasma, cu un risc crescut de supradozaj si reactii adverse poate aparea la utilizarea concomitenta a urmatoarelor medicamente:

• Contraceptive orale, antibiotice macrolide (de exemplu eritromicina, claritromicina, josamicina, roxitromicina si spiramicina), chinolone (inhibitori ai girazei bacteriene, mentionati mai jos), imipenem, izoniazida, disulfiram, fenilbutazona, fluvoxamina, fluoroquinolone, furosemid, lincomicina, troleandomicina, clindamicina, probenecid, paracetamol, pentoxifilina, tacrina, viloxazina, tiabendazol, fluconazol, blocante ale canalelor de calciu (de exemplu verapamil, diltiazem), propranolol, mexiletina, propafenona, ticlopidina, cimetidina, alopurinol, α-interferon si vaccinul antigripal. In aceste cazuri, dozele de Miofilin ar putea fi reduse.

Manifestarile supradozajului cu teofilina au fost raportate sporadic in terapia concomitenta cu ranitidina.

Interactiunea medicamentoasa nu poate fi exclusa cu certitudine, astfel dozele de Miofilin trebuie determinate in mod individual cu mare prudenta in cazul tratamentului simultan cu ranitidina.

In terapia concomitenta cu ciprofloxacina, doza de Miofilin trebuie redusa la maxim 60% din doza recomandata. In tratamentul concomitent cu enoxacina, doza de Miofilin trebuie redusa la maxim 30% din doza recomandata. Actiunea teofilinei poate fi, de asemenea, potentata de alte chinolone (de exemplu norfloxacina, pefloxacina, acidul pipemidic). Prin urmare, in terapia concomitenta cu teofilina si chinolone, se recomanda cu fermitate determinarea concentratiilor plasmatice de teofilina, la intervale scurte de timp.

Utilizarea concomitenta de Miofilin poate reduce eficacitatea adenozinei, carbonatului de litiu si blocantelor β-adrenergice.

Utilizarea concomitenta de Miofilin poate potenta efectul rezerpinei.

Utilizarea halotanului concomitent cu Miofilin poate determina afectarea severa a ritmului cardiac.

Efedrina si alte simpatomimetice, bauturile care contin cafeina si ciocolata, asociate aminofilinei, favorizeaza reactiile adverse cardiace si efectul excitant central, de aceea astfel de asocieri trebuie evitate.

Utilizarea de Miofilin concomitenta cu administrarea de ketamina creste riscul aparitiei convulsiilor. Teofilina creste efectul diuretic al medicamentelor diuretice.

Teofilina scade efectul sedativ al benzodiazepinelor si se comporta antagonist fata de curarizantele antidepolarizante.

Aminofilina poate modifica rezultatele unor teste de laborator; poate creste cantitatea de acizi grasi si concentratia de catecolamine din urina.

Precautii suplimentare sunt recomandate in astmul bronsic sever. Se recomanda ca valorile concentratiei plasmatice a potasiului sa fie monitorizate in aceste situatii.

Sarcina
Sarcina

Nu exista experienta privind utilizarea aminofilinei la femeile gravide. De aceea, aminofilina nu trebuie utilizata in timpul primului trimestru de sarcina. In al doilea si al treilea trimestru de sarcina, aminofilina trebuie utilizata doar daca beneficiul terapeutic matern depaseste riscul potential fetal, deoarece aceasta substanta traverseaza placenta si poate avea efecte simpatomimetice asupra fatului. In stadii avansate de sarcina, concentratia teofilinei legata de proteinele plasmatice poate scadea si eliminarea acesteia este redusa; pentru a evita aparitia reactiilor adverse, poate fi necesara reducerea dozei.

Daca la sfarsitul sarcinii, o pacienta se afla sub tratament cu aminofilina, contractiile uterine pot fi inhibate. Administrarea aminofilinei in ultimul trimestru de sarcina trebuie evitata. Nou-nascutii expusi in timpul sarcinii la teofilina trebuie monitorizati cu privire la efectele teofilinei.

Alaptarea

Teofilina se excreta in laptele matern si poate atinge concentratii plasmatice terapeutice la sugari. In consecinta, nu se recomanda alaptarea in timpul tratamentului cu teofilina.

Condus auto
Medicamentul poate produce, chiar la dozele terapeutice recomandate: ameteli, hipotensiune arteriala, excitatie psihomotorie, influentand capacitatea de reactie si concentrare a pacientului in timpul conducerii vehiculelor, folosirii utilajelor sau efectuarii unor activitati riscante. De aceea, se impune prudenta in utilizarea sa la cei care conduc autovehicule sau manevreaza utilaje.

Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

• In timpul tratamentului medicamentos cu teofilina, urmatoarele reactii adverse sunt foarte frecvente.
• Ameteli, hipotensiune arteriala, dureri precordiale;
• Cefalee, excitatie, tremor al extremitatilor, stare de neliniste, insomnie;
• Activitate cardiaca accelerata si/sau neregulata, palpitatii, scaderea tensiunii arteriale;
• Afectarea activitatii gastro-intestinale, dureri epigastrice, anorexie, greata, varsaturi, diaree;
• Diureza crescuta;
• Modificari ale electrolitilor serici, in special hipokaliemie, cresterea calciului seric si a concentratiilor de creatinina, hiperglicemie si hiperuricemie.

Aparitia convulsiilor confirma intoxicatia, mai ales la copil. Reactiile de hipersensibilitate la teofilina sunt mai putin frecvente.

Din cauza tonusului scazut al sfincterului esofagian inferior, refluxul gastroesofagian existent se poate agrava. Reactiile adverse pot fi mai pronuntate in caz de hipersensibilitate individuala sau in caz de supradozaj (concentratia teofilinei in plasma mai mare de 20 μg/ml).

Reactiile adverse toxice, cum sunt convulsiile, scaderea brusca a tensiunii arteriale, aritmia ventriculara si manifestarile gastro-intestinale severe (de exemplu hemoragii gastro-intestinale, sindrom ocluziv) pot aparea in special in cazul unei concentratii plasmatice peste 25 μg/ml.

In cazul unei sensibilitati existente la etilendiamina, pot aparea reactii alergice, care apar in decurs de pana la 48 de ore si se manifesta, de obicei, prin eruptii cutanate, prurit generalizat, bronhospasm, urticarie si/sau reactii generalizate, cu febra si trombocitopenie.

Supradozaj
Simptomele intoxicatiei

La concentratii plasmatice de pana la 20 µg/ml, simptomele de intoxicatie includ, in functie de sensibilitatea individuala, in majoritate, manifestari de intensitate mica si moderata ale reactiilor adverse cunoscute, precum tulburari gastro-intestinale (greata, dureri de stomac, varsaturi, diaree), excitabilitate a sistemului nervos central (neliniste, cefalee, insomnie, ameteli) si tulburari cardiace (tulburari de ritm).

In cazul concentratiilor plasmatice de teofilina mai mari de 20 µg/ml, de obicei se manifesta aceleasi simptome, dar cu o intensitate mai mare. Daca se depasesc valori de 25 µg/ml ale concentratiei de teofilina, efectele cardiace si cele asupra sistemului nervos central pot fi mai intense si se manifesta sub forma convulsiilor si/sau a tulburarilor grave de ritm cardiac si a insuficientei circulatorii. Astfel de reactii pot sa apara brusc, fara a fi precedate de simptome de avertizare, sub forma de reactii adverse usoare.

In cazul unei sensibilitati indivuale crescute, manifestari de intoxicatie grava pot sa apara si la concentratii plasmatice mai mici decat cele mentionate anterior.

La copil poate aparea: agitatie, logoree, stari confuzionale, varsaturi repetate, hipertermie, tahicardie, fibrilatie ventriculara, hipotensiune arteriala, tulburari respiratorii, hiperventilatie urmata de depresie respiratorie, tulburari neurologice insotite de convulsii.

Terapia intoxicatiei

Manifestari usoare de supradozaj:

Administrarea medicamentului trebuie intrerupta si se va determina concentratia plasmatica a teofilinei. Daca se re-initiaza terapia, dozele vor fi diminuate corespunzator.

Reactii la nivelul sistemului nervos central (de exemplu agitatie si convulsii): se administreaza diazepam i.v. 0,1-0,3 mg/kg corp, maxim 15 mg.

Reactii care pot pune viata in pericol:

• Monitorizarea functiilor vitale
• Securizarea permeabilitatii cailor respiratorii (intubare)
• Administrare de oxigen
• Daca este necesar, administrarea intravenoasa de substituenti de volum plasmatic
• Daca este necesar, verificarea si corectarea volumului si a echilibrului hidroelectrolitic.
• Hemoperfuzie (vezi mai jos).
• Tulburari periculoase de ritm cardiac:

La pacientii non-astmatici, se administreaza propranolol intravenos (1 mg la adulti si/sau

0,02 mg/kg-corp la copil). Acesta doza poate fi repetata la fiecare 5-10 minute pana la normalizarea ritmului sau pana la o doza totala de 0,1 mg/kg-corp.

Atentie: Propranolul poate induce bronhospasm sever la pacientii astmatici. Acestora li se va administra verapamil.
In intoxicatiile foarte grave, cand raspunsul la masurile descrise mai sus este insuficient si cand concentratiile plasmatice de teofilina sunt foarte mari, se poate recurge la hemodializa sau hemoperfuzie pentru dezintoxicare rapida si completa. Necesitatea aplicarii acestor metode nu este frecvent intalnita deoarece teofilina se degradeaza rapid.

Alte optiuni de tratament pentru intoxicatia cu aminofilina depind de nivelul si de evolutia manifestarilor toxice.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale cailor respiratorii, derivati xantinici, codul ATC: R03DA05.

Mecanism de actiune:

Aminofilina este un complex care contine 86% teofilina anhidra si etilendiamina. Proprietatile farmacodinamice ale aminofilinei sunt cele ale teofilinei.

Teofilina inhiba nespecific fosfodiesterazele si incetineste degradarea AMPc la nivelul musculaturii bronsice, canalelor biliare si organelor gastro-intestinale (inhiba fosfodiesterazele III si IV).

Teofilina are, de asemenea, un efect diuretic moderat, care rezulta din absorbtia scazuta a sodiului si a fluxului sanguin marit la nivel renal. Teofilina stimuleaza centrul respirator.

Teofilina exercita urmatoarele efecte:

• un efect bronhodilatator prin relaxarea musculaturii netede bronsice (efect de intensitate mai mica decat in cazul simpatomimeticelor, dar util atunci cand acestea din urma au devenit inactive), stimularea clearance-ului mucociliar;
• efect antiinflamator si imunomodulator: atenuarea reactiei bronsice acute la alergen sau la efort prin teofilina este atribuita micsorarii actiunii LTD4 asupra receptorilor specifici si blocarii eliberarii de autacoizi proinflamatori din mastocite de catre adenozina si prin inhibarea fosfodiesterazei de tip IV. In astmul alergic teofilina diminueaza obstructia tardiva a cailor respiratorii, scade raspunsul la histamina si inhiba migrarea eozinofilelor, indusa de alergen. In astmul sever cronic, teofilina scade numarul limfocitelor T activate din mucoasa bronsica.
• relaxarea musculaturii netede a cailor urinare si biliare si a sfincterului inferior esofagian;
• efect stimulant central (consecinte favorabile in astmul bronsic nocturn), analeptic respirator, psihostimulant, agent convulsivant in doze mari. Stimularea centrilor respiratori bulbari mareste volumul respirator pe minut, creste reactivitatea centrilor respiratori la dioxidul de carbon, inlatura oboseala si creste contractilitatea diafragmului (prin antagonizarea adenozinei).
• vasodilatatie coronariana, stimulare cardiaca cu cresterea nevoii de oxigen a inimii, scade presarcina, micsoreaza presiunea de umplere venoasa, dilata arterele pulmonare, avand efect cronotrop si inotrop asupra cordului. In insuficienta cardiaca creste debitul-bataie, actiune evidenta, dar tranzitorie. Modificarile hemodinamice se datoresc in parte actiunii directe a teofilinei, in parte eliberarii de catecolamine si potentarii actiunii acestora la nivelul structurilor efectoare.
• actiune diuretica.

Proprietati farmacocinetice
Proprietatile farmacocinetice ale aminofilinei sunt foarte importante, existand o corelatie stransa intre concentratia plasmatica si efectele terapeutice si toxice; indicele terapeutic este mic, iar variabilitatea individuala mare.

Aminofilina se absoarbe bine dupa administrarea orala. In organism se elibereaza teofilina activa. Efectul terapeutic este evident la concentratii plasmatice ale teofilinei de 10-15 micrograme/ml, la care reactiile adverse sunt rare si minore; reactiile adverse sunt frecvente la concentratii mai mari de

20 micrograme/ml si pot fi grave, chiar letale, la concentratii de 30-40 micrograme/ml sau mai mari.

Teofilina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ de 56%, in special de albumine.

Volumul aparent de distributie este de 0,45 litri/kg.

Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatica cu interventia izoenzimelor citocrom P450. Se produce N.demetilarea mediata de citocromul P450 IA2 si 8-hidroxilarea mediata de citocromul P450 3A3 si 2E1. Unii dintre metaboliti pastreaza, in parte, activitate farmacodinamica. Capacitatea de metabolizare este limitata, ceea ce face ca cinetica epurarii sa fie dependenta de doza-modificarile concentratiei plasmatice pot fi disproportionat de mari odata cu cresterea dozelor. Metabolizarea este mai rapida la copii si la fumatori decat la adulti, respectiv nefumatori.

18% din doza de aminofilina se elimina prin urina ca atare, restul sub forma de metaboliti. Clearance-ul teofilinei are o valoare medie de 0,65 ml/minut si kg.

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al teofilinei (mediu: 8-9 ore pentru adulti, 3-4 ore pentru copii) prezinta mari variatii individuale:

• este mai mic la copil decat la adult, dar mai mare la prematur si la nou-nascut;
• este crescut in caz de insuficienta hepatica (poate ajunge la 25-28 ore), insuficienta cardiaca, insuficienta respiratorie, hipotiroidism, obezitate, infectii acute ale cailor respiratorii superioare sau obstructie bronsica severa, febra, regim alimentar bogat in carbohidrati, consum de alcool;
• este scazut la fumatori si intr-un regim alimentar bogat in proteine (stimularea metabolismului, prin inductie enzimatica).

Eliminarea se face pe cale urinara, 10-13 % sub forma neschimbata. Teofilina traverseaza bariera feto-placentara.

Teofilina trece in laptele matern, unde se regaseste intr-o concentratie de aproximativ 75% din concentratia plasmatica.

5.3 Date preclinice de siguranta
Toxicitate subcronica si cronica

Toxicitatea asupra organelor a dozelor mari de teofilina se manifesta la animalele de laborator prin afectare miocardica si atrofie ovariana. In administrarea pe termen lung a teofilinei, in ulei de porumb printr-o sonda la nivelul stomacului, inflamarea arterelor mezenterice a fost observata la sobolanii masculi. Etilendiamina administrata la sobolani in produsele alimentare timp de 2 ani nu a prezentat efecte toxice pana la doza zilnica de 9 mg kg corp. In doze zilnice de 45 sau 158 mg/kg corp administrate la sobolan in produsele alimentare timp de 2 ani, a fost raportata mortalitate crescuta, cauzata probabil de accelerarea schimbarilor degenerative naturale (de exemplu nefropatie cronica). Eritrocitele, hemoglobina si hematocritul au inregistrat o scadere la sobolanii masculi. In cele mai mari doze (158 mg/kg), au fost observate semne indirecte ale functiei renale potential afectata (cresterea volumului si densitate mai mica a urinei, modificari ale greutatii rinichilor); pleomorfismul hepatocelular a fost raportat la femelele de sobolan, iar la ambele sexe a crescut incidenta rinitelor si traheitelor.

Potentialul mutagen si cancerigen

Teofilina
Teofilina nu a prezentat un efect mutagen in experimentele realizate la mamifere, care implica teste de biotransformare in vivo si in vitro.

In testele la mamifere care nu implica biotransformare, au fost raportate rezultate pozitive de mutagenitate. Dupa cum se stie, teofilina se demetileaza rapid in vivo. Rezultatele obtinute in vitro sunt de mica importanta pentru om.

In studii cu durata de doi ani, la administrarea a 75 mg/kg corp de teofilina la soareci de ambele sexe si sobolani, in ulei de porumb, printr-o sonda la nivelul stomacului (la soarecii masculi au fost administrate pana la 150 mg de teofilina/kg corp), nu a fost observat niciun simptom al unui efect cancerigen al teofilinei.

Etilendiamina
Nu au fost semnalate efecte mutagene nici in vitro, nici in vivo. Intr-un studiu de doi ani realizat la sobolani masculi si femele s-a administrat diclorhidrat de etilendiamina in alimente, in doze de pana la 158 mg de etilendiamina libera pe zi, zi de zi. Nu a fost semnalat niciun simptom al unui efect cancerigen al etilendiaminei.

Toxicologia reproducerii

Concentratia de teofilina in sangele ombilical este aproape aceeasi ca si in serul matern. Conform rezultatelor cercetarii, raportul concentratiei din lapte/plasma este de 0,6 - 0,89, care in functie de

viteza de eliminare la copil si de concentratia plasmatica a mamei, poate fi suficient pentru acumularea teofilinei la copil. Nu exista experienta in utilizarea etilendiaminei la om.

Rezultatele experimentelor la animale

Teofilina nu are niciun efect teratogen la sobolan. Dupa administrarea intraperitoneala la soarece, teofilina a indus palatoschizis, malformatii ale degetului si micromelie.

Au existat unele constatari cu privire la teofilina, aceasta putand provoca potentiale malformatii cardiovasculare la persoanele cu sensibilitate crescuta.

Etilendiamina administrata la sobolan in produsele alimentare nu a prezentat niciun semn al unui efect teratogen.