Mircera 100mcg/0,3ml, 1 seringa, Roche

Indicatii
Tratamentul
anemiei simptomatice asociate insuficientei renale cronice (IRC) la pacientii adulti (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Tratamentul cu MIRCERA trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in abordarea terapeutica a pacientilor cu insuficienta renala.

Doze

Tratamentul anemiei simptomatice la pacientii adulti cu insuficienta renala cronica

Simptomele si sechelele anemiei pot varia cu varsta, sexul si complicatiile generale ale bolii; este necesara o evaluare medicala a evolutiei clinice si a starii individuale a fiecarui pacient. MIRCERA trebuie administrat subcutanat sau intravenos pentru a creste concentratia hemoglobinei pana la valori nu mai mari de 12 g/dl (7,45 mmol/l). La pacientii nedializati este preferabila administrarea subcutanata, pentru a se evita punctia venelor periferice.

Ca urmare a variabilitatii intraindividuale, se pot observa ocazional valori individuale ale hemoglobinei peste sau sub concentratiile plasmatice dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie tratata prin ajustarea dozei, luand in considerare intervalul tinta al hemoglobinei, cuprins intre 10 g/dl (6,21 mmol/l) si 12 g/dl (7,45 mmol/l). O concentratie a hemoglobinei mai mare de 12 g/dl (7,45 mmol/l) pentru o perioada lunga de timp trebuie evitata; ghidurile pentru ajustarea corespunzatoare a dozei cand se observa valori ale hemoglobinei care depasesc 12 g/dl (7,45 mmol/l) sunt descrise mai jos.

O crestere a hemoglobinei mai mare de 2 g/dl (1,24 mmol/l) pentru o perioada de patru saptamani trebuie evitata. Daca aceasta apare, trebuie facuta ajustarea corespunzatoare a dozei, conform ghidurilor furnizate.

Pacientii trebuie atent monitorizati pentru a se asigura ca se utilizeaza cea mai mica doza aprobata si eficace de MIRCERA pentru a se obtine controlul adecvat al simptomelor anemiei, mentinand in acelasi timp concentratia hemoglobinei la o valoare mai mica sau egala cu 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Se recomanda precautie in cazul cresterii dozelor de MIRCERA la pacientii cu insuficienta renala cronica. La pacientii cu un raspuns insuficient al valorilor hemoglobinei la tratamentul cu MIRCERA, se vor lua in considerare alte posibile justificari ale acestuia (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Se recomanda monitorizarea valorii hemoglobinei la fiecare 2 saptamani pana la stabilizare, dupa care, periodic.

Pacientii care nu sunt tratati curent cu un factor de stimulare a eritropoiezei (FSE)

Pentru a obtine cresterea valorii hemoglobinei peste 10 g/dl (6,21 mmol/l), doza initiala recomandata la pacientii nedializati este de 1,2 micrograme/kg, administrata o data pe luna in injectie unica subcutanata.

Alternativ, o doza initiala de 0,6 micrograme/kg poate fi administrata o data la fiecare 2 saptamani in injectie unica intravenoasa sau subcutanata la pacientii dializati sau nedializati.

Doza poate fi crescuta cu aproximativ 25% fata de doza anterioara daca rata de crestere a hemoglobinei intr-o luna este mai mica de 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Cresteri ulterioare, de aproximativ 25%, pot fi facute la intervale de o luna, pana la obtinerea valorii individuale propuse a hemoglobinei.

Daca rata de crestere a hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,24 mmol/l) pe luna sau daca valoarea hemoglobinei creste si se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza trebuie redusa cu aproximativ 25%. Daca valoarea hemoglobinei continua sa creasca, tratamentul trebuie intrerupt pana cand valoarea hemoglobinei incepe sa scada, moment in care tratamentul trebuie reinceput la o doza cu aproximativ 25% mai mica decat doza administrata anterior. Dupa intreruperea dozei, se asteapta o scadere a hemoglobinei cu aproximativ 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) pe saptamana. Ajustari ale dozelor nu trebuie facute mai frecvent de o data pe luna.

La pacientii tratati o data la fiecare 2 saptamani, a caror valoare a hemoglobinei este de peste 10 g/dl (6,21 mmol/l), se poate administra MIRCERA o data pe luna, in doza de 2 ori mai mare decat doza administrata anterior o data la fiecare 2 saptamani.

Pacientii tratati curent cu un FSE

La pacientii tratati curent cu un FSE se poate face schimbarea tratamentului la MIRCERA administrat o data pe luna in injectie unica intravenoasa sau subcutanata. Doza initiala de MIRCERA se calculeaza in functie de doza anterioara saptamanala de darbepoetina alfa sau epoetina in momentul substitutiei, conform Tabelului 1. Prima administrare se va face in locul urmatoarei doze de darbepoetina alfa sau epoetina.

Tabelul 1: Dozele initiale de MIRCERA

Daca sunt necesare ajustari ale dozei pentru mentinerea hemoglobinei peste 10 g/dl (6,21 mmol/l), doza lunara poate fi crescuta cu aproximativ 25%.

Daca rata de crestere a hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,24 mmol/l) pe luna sau daca valoarea hemoglobinei creste si se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza trebuie redusa cu aproximativ 25% Daca valoarea hemoglobinei continua sa creasca, tratamentul trebuie intrerupt pana cand valoarea hemoglobinei incepe sa scada, moment in care tratamentul trebuie reinceput la o doza cu aproximativ 25% mai mica decat doza administrata anterior. Dupa intreruperea dozei, se asteapta o scadere a hemoglobinei cu aproximativ 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) pe saptamana. Ajustari ale dozelor nu trebuie facute mai frecvent de o data pe luna.

Deoarece la pacientii cu dializa peritoneala experienta privind tratamentul este limitata, la acesti pacienti se recomanda monitorizarea regulata a hemoglobinei si urmarirea stricta a recomandarilor de ajustare a dozei.

Intreruperea tratamentului

Tratamentul cu MIRCERA este in mod normal de lunga durata. Totusi, el poate fi intrerupt in orice moment, daca este necesar.

Doza omisa

Daca se omite o doza de MIRCERA, acea doza omisa trebuie administrata cat de curand posibil, iar administrarea MIRCERA va fi reluata cu frecventa prescrisa.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu sunt necesare ajustarea dozei de initiere si nici reguli de modificare a dozei la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Varstnici

In studiile clinice, 24% dintre pacientii tratati cu MIRCERA erau in varsta de 65-74 ani, iar 20% aveau peste 75 ani. Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu varsta peste 65 ani.

Copii si adolescenti

MIRCERA nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.

Mod de administrare

MIRCERA trebuie administrat subcutanat sau intravenos. Poate fi administrat subcutanat la nivelul abdomenului, bratului sau coapsei. Toate cele trei locuri de injectare sunt in mod egal potrivite pentru administrare. Pentru instructiuni privind administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Hipertensiune arteriala necontrolata.

Atentionari
Siguranta si eficacitatea tratamentului cu MIRCERA in alte indicatii, incluzand anemia la pacientii cu cancer, nu au fost stabilite.

Se recomanda precautie in cazul cresterii dozelor de MIRCERA la pacientii cu insuficienta renala cronica deoarece dozele cumulative mari de epoetina se pot asocia cu cresterea riscului de deces, evenimente cardiovasculare si cerebrovasculare grave. La pacientii cu un raspuns insuficient al valorilor hemoglobinei la epoetine, se vor lua in considerare alte posibile justificari ale acestuia (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Terapie suplimentara cu fer se recomanda la toti pacientii cu valori ale feritinei serice sub 100 micrograme/l sau cu o saturatie a transferinei sub 20%. Pentru a asigura o eritropoieza eficace, statusul ferului trebuie evaluat la toti pacientii inaintea si in timpul tratamentului.

Lipsa de raspuns la tratamentul cu MIRCERA impune cautarea factorilor etiologici. Deficitele de fer, acid folic sau vitamina B12 reduc eficacitatea FSE si de aceea trebuie corectate. De asemenea, infectiile intercurente, episoadele inflamatorii sau traumatice, pierderile oculte de sange, hemoliza, toxicitatea severa produsa de aluminiu, bolile hematologice subiacente, sau fibroza maduvei osoase pot compromite raspunsul eritropoietic. Numarul reticulocitelor va fi inclus in evaluare. Daca toate situatiile expuse mai sus au fost excluse si daca pacientul prezinta o scadere brusca a hemoglobinei insotita de reticulopenie si anticorpi anti-eritropoietina (AcAE), se va lua in considerare evaluarea maduvei osoase pentru detectarea aplaziei eritrocitare pure (AEP). In cazul stabilirii diagnosticului de AEP, tratamentul cu MIRCERA trebuie intrerupt si nu se va trece la alt FSE.

Medicii pot solicita Detinatorului Autorizatiei de Punere pe Piata sa testeze sau sa retesteze probele serice intr-un laborator de referinta pentru cazurile suspectate sau confirmate de AEP mediata prin AcAE sau pierderea neexplicata a efectului in timpul tratamentului cu Mircera (de exemplu, observata clinic prin anemie severa asociata cu un numar scazut de reticulocite).

Aplazia eritrocitara pura determinata de anticorpii anti-eritropoietina a fost raportata in asociere cu toti FSE, incluzand MIRCERA. S-a observat ca acesti anticorpi reactioneaza incrucisat cu toti FSE, de aceea la pacientii cu suspiciune sau la care s-a confirmat prezenta anticorpilor anti-eritropoietina, tratamentul nu trebuie schimbat la MIRCERA (vezi pct. 4.8).

AEP la pacienti cu hepatita C: o scadere paradoxala a valorilor hemoglobinei si dezvoltarea unei anemii severe asociate cu un numar scazut de reticulocite trebuie sa duca la intreruperea prompta a tratamentului cu epoetina si la efectuarea testelor pentru determinarea anticorpilor anti-eritropoietina. Cazurile au fost raportate la pacienti cu hepatita C tratati cu interferon si ribavirina la care au fost utilizate concomitent epoetine. Epoetinele nu sunt aprobate in managementul anemiei asociate cu hepatita C.

Monitorizarea tensiunii arteriale: similar celorlalti FSE, tensiunea arteriala poate creste in timpul tratamentului cu MIRCERA. Tensiunea arteriala trebuie controlata adecvat la toti pacientii inaintea, la initierea si in timpul tratamentului cu MIRCERA. Daca tensiunea arteriala ridicata este greu de controlat prin tratament medical sau dieta, doza trebuie redusa sau administrarea intrerupta (vezipct. 4.2).

Reactii adverse cutanate severe (RACS) incluzand sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol si pot fi letale, au fost raportate in asociere cu tratamentul cu epoetina (vezi pct. 4.8). Cazurile mai grave au fost observate in cazul epoetinelor cu actiune prelungita. In momentul prescrierii, pacientii trebuie informati in legatura cu semnele si simptomele si trebuie monitorizati cu atentie pentru a se observa reactiile adverse cutanate. Daca apar semne si simptome sugestive pentru aceste reactii, administrarea Mircera trebuie intrerupta imediat si trebuie luat in considerare un tratament alternativ. Daca pacientul dezvolta o reactie cutanata severa, cum ar fi SSJ sau NET din cauza utilizarii Mircera, tratamentul cu FSE nu mai trebuie reluat niciodata la acest pacient.

Concentratia hemoglobinei: la pacientii cu insuficienta renala cronica, valoarea de intretinere a concentratiei hemoglobinei nu trebuie sa depaseasca limita superioara a concentratiei tinta a hemoglobinei recomandata la pct. 4.2. In studiile clinice a fost observat un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare grave, incluzand tromboza, sau evenimente cerebrovasculare, inclusiv atac cerebral, cand au fost administrati FSE pentru a atinge o concentratie a hemoglobinei mai mare de 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vezi pct. 4.8).

Studiile clinice controlate nu au aratat beneficii semnificative datorate administrarii de epoetine, cand concentratia hemoglobinei este crescuta peste valoarea necesara pentru a controla simptomele anemiei si a evita transfuzia sanguina.

Siguranta si eficacitatea tratamentului cu MIRCERA nu au fost stabilite la pacientii cu hemoglobinopatii, crize convulsive, hemoragii sau antecedente recente de hemoragii care au necesitat transfuzii sau cu numar de trombocite mai mare de 500 x 109/l. Ca urmare, se recomanda precautie la acesti pacienti.

Efectul asupra cresterii tumorale: MIRCERA, similar celorlalti FSE, este un factor de crestere care stimuleaza in principal productia de eritrocite. Receptorii pentru eritropoietina pot fi exprimati pe suprafata diferitelor celule tumorale. Similar celorlalti factori de crestere, exista suspiciunea ca FSE pot stimula cresterea oricarui tip de tumora maligna. Doua studii clinice controlate in care au fost administrate epoetine pacientilor cu diferite forme de cancer, incluzand cancere de cap si gat si cancer de san, au evidentiat un exces neexplicat de mortalitate.

Utilizarea fara recomandare a MIRCERA de catre persoanele sanatoase poate duce la cresterea excesiva a hemoglobinei. Aceasta poate fi insotita de complicatii cardiovasculare care pun in pericol viata.

Trasabilitatea MIRCERA: in vederea imbunatatirii monitorizarii FSE, denumirea comerciala a FSE administrat trebuie inregistrata clar (sau mentionata) in dosarul pacientului.

Acest medicament contine sodiu, mai putin de 1 mmol (23 mg) pe ml, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile. Nu exista dovezi ca MIRCERA modifica metabolismul altor medicamente.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date privind utilizarea MIRCERA la gravide.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii postnatale, dar indica o scadere reversibila specifica clasei a greutatii fetale (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decat cu prudenta la gravide.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca MIRCERA se excreteaza in laptele uman. Un studiu la animale a evidentiat excretia metoxi-polietilenglicol epoetina beta in laptele uman. Decizia de a continua sau de a intrerupe alaptarea sau de a continua sau a intrerupe tratamentul cu MIRCERA trebuie luata tinand cont de beneficiile alaptarii pentru copil si de beneficiile tratamentului cu MIRCERA pentru mama.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidentiat nicio dovada de afectare a fertilitatii (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.

Condus auto
MIRCERA nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
1.Rezumatul profilului de siguranta

Baza de date privind siguranta administrarii din studiile clinice cuprinde 3042 pacienti cu IRC, incluzand 1939 pacienti tratati cu MIRCERA si 1103 cu alti FSE. Se anticipeaza ca aproximativ 6% dintre pacientii tratati cu MIRCERA sa prezinte reactii adverse. Cea mai frecvent raportata reactie adversa a fost hipertensiunea arteriala (frecvent).

2.Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse din Tabelul 2 sunt prezentate utilizand clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe si categorii de frecventa. Categoriile de frecventa sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10); frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 2: Reactiile adverse atribuite tratamentului cu MIRCERA la pacientii cu IRC.
Reactiile adverse observate doar in perioada ulterioara punerii pe piata sunt marcate (*).

3.Descrierea anumitor reactii adverse

In cursul experientei dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate cazuri de trombocitopenie. In studiile clinice a fost observata o usoara scadere a numarului de trombocite, dar in limitele valorilor normale.

Numarul trombocitelor sub 100 x 109/l a fost observat la 7% dintre pacientii tratati cu MIRCERA si la 4% dintre pacientii tratati cu alti FSE in timpul dezvoltarii clinice. Intr-un studiu de siguranta post- autorizare cu o expunere indelungata la tratament de pana la 8,4 ani, a fost observat la momentul initial, numarul trombocitelor sub 100 x 109/l la 2,1% dintre pacientii tratati cu MIRCERA si la 2,4% dintre pacientii tratati cu alti FSE. In timpul studiului a fost observat anual ca, la 1,5% pana la 3% dintre pacientii tratati cu MIRCERA si la 1,6% pana la 2,5% dintre pacientii tratati cu alti FSE numarul trombocitelor a fost sub 100 x 109/l.

Datele dintr-un studiu clinic controlat cu epoetina alfa sau darbepoetina alfa au raportat incidenta atacului cerebral ca frecventa. Un studiu de siguranta post-autorizare a aratat o incidenta similara a accidentului vascular cerebral intre grupul tratat cu MIRCERA (6,3%) si grupul de referinta, tratat cu FSE (epoetina alfa, darbepoetina alfa si epoetina beta) (7%).

Similar altor FSE, in cursul experientei dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate cazuri de tromboza, incluzand embolie pulmonara (vezi pct. 4.4).

Aplazia eritrocitara pura (AEP) mediata de anticorpii neutralizanti anti-eritropoietina a fost raportata cu frecventa necunoscuta. In cazul stabilirii diagnosticului de AEP, tratamentul cu MIRCERA trebuie intrerupt si pacientii nu vor fi trecuti pe o alta proteina recombinanta eritropoietica (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Intervalul terapeutic al MIRCERA este larg. La initierea tratamentului trebuie luata in considerare responsivitatea individuala. Supradozajul poate produce manifestari ale unui efect farmacodinamic exagerat, de exemplu eritropoieza excesiva. In cazul unor valori in exces ale hemoglobinei, tratamentul cu MIRCERA trebuie intrerupt temporar (vezi pct. 4.2). Daca este indicat clinic, se poate efectua flebotomia.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte preparate antianemice, codul ATC: B03XA03.

Mecanism de actiune

MIRCERA stimuleaza eritropoieza prin interactiunea cu receptorul pentru eritropoietina de la nivelul celulelor progenitoare din maduva osoasa. Metoxi-polietilenglicol epoetina beta, substanta activa din MIRCERA, este un activator continuu al receptorilor pentru eritropoietina care, in comparatie cu eritropoietina, prezinta o activitate diferita la nivelul receptorului caracterizata printr-o legare mai lenta si o disociere mai rapida de pe receptor, o activitate specifica redusa in vitro cu o activitate crescuta in vivo si, de asemenea, un timp de injumatatire plasmatica mai lung. Masa moleculara medie este de 60 KDa din care partea proteica plus componenta carbohidrat constituie aproximativ 30 KDa.

Efecte farmacodinamice

Ca factor de crestere principal pentru dezvoltarea eritrocitara, hormonul natural eritropoietina este produs in rinichi si este eliberat in sange ca raspuns la hipoxie. Ca raspuns la hipoxie, hormonul natural eritropoietina interactioneaza cu celulele progenitoare eritroide pentru a creste productia de eritrocite.

Eficacitate si siguranta clinica

Date din studiile de corectie efectuate la pacienti tratati o data la fiecare 2 saptamani si la pacienti tratati o data la fiecare 4 saptamani arata ca ratele de raspuns ale hemoglobinei in grupul MIRCERA la sfarsitul perioadei de corectie au fost mari si comparabile cu cele obtinute in cazul comparatorilor.

Valoarea mediana a timpului pana la raspuns a fost de 43 zile in grupul de tratament cu MIRCERA si de 29 zile in grupul de comparatie cu cresteri ale hemoglobinei in primele 6 saptamani de 0,2 g/dl si saptamana si, respectiv, de 0,3 g/dl si saptamana.

Au fost efectuate patru studii controlate, randomizate, la pacienti dializati tratati cu darbepoetina alfa sau epoetina la momentul includerii in studiu. Pacientii au fost repartizati randomizat pentru a ramane cu tratamentul de la momentul includerii in studiu sau pentru a se face schimbarea la tratament cu MIRCERA pentru a mentine concentratii stabile ale hemoglobinei. In perioada de evaluare (saptamana 29-36), concentratia medie si valoarea mediana a hemoglobinei la pacientii tratati cu MIRCERA au fost practic identice cu valoarea initiala.

Intr-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, in care au fost inrolati 4038 pacienti cu IRC, nedializati, cu diabet zaharat de tip 2 si valori ale hemoglobinei mai mici sau egale fata de 11 g/dl, pacientii au primit fie tratament cu darbepoetina alfa pana la valori tinta ale hemoglobinei de 13 g/dl, fie placebo (vezi pct. 4.4). Studiul nu si-a atins niciunul dintre obiectivele principale de a demonstra o reducere a riscului mortalitatii de orice cauza, morbiditatii cardiovasculare sau de boala renala in stadiu terminal (BRST). Analiza componentelor individuale ale obiectivelor mixte a aratat urmatoarele RR (II 95%): deces 1,05 (0,92; 1,21), accident vascular cerebral 1,92 (1,38; 2,68), insuficienta cardiaca congestiva (ICC) 0,89 (0,74; 1,08), infarct miocardic (IM) 0,96 (0,75; 1,23), spitalizare pentru ischemie miocardica 0,84 (0,55; 1,27), BRST 1,02 (0,87; 1,18).

S-au efectuat analize cumulate post-hoc privind pacientii cu insuficienta renala cronica (pacienti tratati si netratati prin dializa, pacienti cu si fara diabet zaharat) ale studiilor clinice derulate cu FSE. S-a observat o tendinta de crestere a estimarilor privind riscul de deces de orice cauza, de evenimente cardiovasculare si cerebrovasculare asociate cu doze cumulative mai mari de FSE, independent de statusul diabetului zaharat sau al tratamentului cu dializa (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Eritropoietina este un factor de crestere care stimuleaza in principal productia de eritrocite. Receptorii pentru eritropoietina pot fi exprimati pe suprafata diferitor celule tumorale.

Supravietuirea si progresia tumorii au fost examinate in cinci mari studii controlate care au inclus un total de 2833 pacienti, dintre care patru au fost studii dublu-orb, controlate placebo si unul a fost un studiu deschis. Doua dintre studii au inclus pacienti care erau tratati cu chimioterapie. Concentratia tinta a hemoglobinei in doua studii a fost mai mare de 13 g/dl; in cele trei studii ramase a fost de 12-14 g/dl. In studiul deschis nu a fost nicio diferenta in supravietuirea generala intre pacientii tratati cu eritropoietina umana recombinanta si cei din grupul de control. In cele patru studii controlate placebo, riscul relativ pentru supravietuirea generala a fost cuprins intre 1,25 si 2,47 in favoarea grupurilor de control. Aceste studii au aratat o crestere corespunzatoare, inexplicabila, semnificativa statistic a mortalitatii la pacientii cu anemie asociata cu diferite forme comune de cancer carora li s-a administrat eritropoietina umana recombinanta comparativ cu grupurile de control. Efectul asupra supravietuirii generale din studiile clinice nu poate fi satisfacator explicat prin diferentele in incidenta trombozei si complicatiilor asociate acesteia, intre cei carora li se administreaza eritropoietina umana recombinanta si cei din grupul de control.

O analiza a datelor la nivel de pacienti a fost de asemenea efectuata la mai mult de 13900 pacienti cu cancer (tratati cu chimio-, radio-, chimioradioterapie sau fara tratament) care au participat in 53 studii clinice controlate care au inclus diferite epoetine. Metaanaliza datelor supravietuirii generale a produs un punct al raportului de risc estimat de 1,06 in favoarea grupelor de control (II 95%: 1,00, 1,12; 53 studii clinice si 13933 pacienti) si pentru pacientii cu cancer la care s-a administrat chimioterapie, raportul de risc al supravietuirii generale a fost 1,04 (II 95%: 0,97, 1,11; 38 studii clinice si 10441 pacienti). Metaanaliza indica sustinut un risc relativ semnificativ crescut de evenimente tromboembolice la pacienti cu cancer tratati cu eritropoietina umana recombinanta (vezi pct. 4.4). In aceasta analiza a datelor nu a fost inclus niciun pacient tratat cu MIRCERA.

MIRCERA nu este aprobat pentru tratamentul pacientilor cu anemie indusa de chimioterapie (vezi pct. 4.1 si 4.4).

Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica metoxi-polietilenglicol epoetinei beta a fost studiata la voluntari sanatosi si la pacienti cu anemie si IRC, incluzand pacienti dializati si nedializati.

Dupa administrarea subcutanata la pacientii cu IRC nedializati, concentratiile serice maxime ale metoxi-polietilenglicol epoetinei beta au fost observate la 95 ore (valoarea mediana) dupa administrare. Biodisponibilitatea absoluta a metoxi-polietilenglicol epoetinei beta dupa administrarea subcutanata a fost de 54%. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de 142 ore la pacientii cu IRC nedializati.

Dupa administrarea subcutanata la pacientii cu IRC dializati, concentratiile serice maxime ale metoxi-polietilenglicol epoetinei beta au fost observate la 72 ore (valoarea mediana) dupa administrare. Biodisponibilitatea absoluta a metoxi-polietilenglicol epoetinei beta dupa administrarea subcutanata a fost de 62%, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de 139 ore la pacientii cu IRC dializati.

Dupa administrarea intravenoasa la pacientii cu IRC dializati, clearance-ul sistemic total a fost de 0,494 ml/ora si kg. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare dupa administrarea intravenoasa a metoxi-polietilenglicol epoetinei beta este de 134 ore.

Comparatia concentratiilor serice ale metoxi-polietilenglicol epoetinei beta masurate inainte si dupa hemodializa la 41 pacienti cu IRC a aratat ca hemodializa nu are niciun efect asupra farmacocineticii acestui medicament.

Analiza a 126 pacienti cu IRC nu a evidentiat diferente farmacocinetice intre pacientii dializati si cei nedializati.

Intr-un studiu cu doza unica, dupa administrarea intravenoasa, farmacocinetica metoxi-polietilenglicol epoetinei beta este similara la pacientii cu insuficienta hepatica severa comparativ cu subiectii sanatosi (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei cardiovasculare, toxicitatea dupa doze repetate si toxicitatea asupra functiei de reproducere.

Potentialul carcinogen al metoxi-polietilenglicol epoetinei beta nu a fost evaluat in studii pe termen lung la animale. Nu a indus un raspuns proliferativ in liniile celulare tumorale non-hematologice in vitro. Intr-un studiu de toxicitate cu durata de 6 luni la sobolani, nu au fost observate raspunsuri tumorigene sau mitogene neprevazute in tesuturile non-hematologice. De asemenea, folosind probe de tesuturi umane, legarea in vitro a metoxi-polietilenglicol epoetinei beta a fost observata doar la nivelul celulelor tinta (celulele progenitoare ale maduvei hematogene).

Nu a fost observat un transfer placentar semnificativ al metoxi-polietilenglicol epoetinei beta la sobolani, iar studiile la animale nu au evidentiat efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii postnatale. A existat totusi o scadere reversibila specifica clasei a greutatii fetale si o reducere a cresterii in greutate postnatal a puilor la doze care au provocat efecte farmacodinamice exagerate la mama. Dezvoltarea fizica, cognitiva sau sexuala a urmasilor femelelor la care s-a administrat metoxi-polietilenglicol epoetina beta in timpul gestatiei si lactatiei nu a fost afectata. Dupa administrarea MIRCERA subcutanat la masculi si femele de sobolani inaintea si in timpul imperecherii, performanta functiei de reproducere, fertilitatea si calitatea spermei nu au fost afectate.