Mirzaten 30mg, 30 comprimate filmate, KRKA

Indicatii
Mirzaten este indicat la adulti pentru tratamentul episoadelor de depresie majora.

Dozaj
Doze

Adulti

Doza zilnica eficace este de obicei cuprinsa intre 15 si 45 mg; doza initiala este de 15 sau 30 mg. Mirtazapina incepe sa-si exercite efectele in general dupa 1-2 saptamani de tratament. Tratamentul cu o doza adecvata trebuie sa produca un raspuns pozitiv in 2-4 saptamani. La un raspuns insuficient, doza poate fi crescuta pana la nivelul dozei maxime. Daca nu se obtine un raspuns dupa alte 2-4 saptamani, tratamentul trebuie oprit.

Pacientii cu depresie trebuie tratati pentru o perioada de cel putin 6 luni, pentru disparitia completa a simptomelor.

Se recomanda intreruperea treptata a tratamentului pentru a evita simptomele de intrerupere (vezi pct. 4.4).

Varstnici

Doza recomandata este aceeasi ca pentru adulti. La pacientii varstnici o crestere a dozei trebuie facuta sub o stricta supraveghere pentru a obtine un raspuns sigur si satisfacator.

Insuficienta renala

Clearance-ul mirtazapinei poate fi redus la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa (clearance-ul creatininei sub 40 ml/min). Acest lucru trebuie luat in considerare atunci cand se prescrie Mirzaten la aceasta categorie de pacienti (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica

Clearance-ul mirtazapinei poate fi redus la pacientii cu insuficienta hepatica. Acest lucru trebuie luat in considerare atunci cand se prescrie Mirzaten la aceasta categorie de pacienti, in special cu insuficienta hepatica severa, deoarece pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost investigati (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani

Mirzaten nu trebuie utilizat la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, deoarece in doua studii clinice de scurta durata nu a fost demonstrata eficacitatea (vezi pct. 5.1) si din cauza problemelor de siguranta (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).

Mod de administrare

Mirtazapina are un timp de injumatatire prin eliminare de 20-40 ore si de aceea Mirzaten este adecvat pentru administrare o data pe zi. Este de preferat sa fie administrat intr-o singura doza seara la culcare. De asemenea, Mirzaten in doua prize egale pe parcursul zilei, (o data dimineata si o data seara, doza mai mare trebuie luata seara).

Comprimatele trebuie administrate oral, cu lichid, si inghitite fara a fi mestecate.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Administrarea concomitenta de mirtazapina cu inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO) (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Copii si adolescenti

Mirzaten nu trebuie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. Comportamente asociate cu suicidul (tentativa de suicid si ideatie suicidara) si ostilitate (predominant agresiune, comportament opozitional si furie) au fost observate in studiile clinice mai frecvent printre copiii si adolescentii tratati cu antidepresive comparativ cu cei tratati cu placebo. Daca, bazat pe necesitate clinica, este luata totusi decizia de tratament, pacientul trebuie sa fie atent monitorizat pentru aparitia simptomelor suicidare. In plus, lipsesc datele de siguranta pe termen lung pentru copii si adolescenti, in ceea ce priveste cresterea, maturizarea si dezvoltarea cognitiva si comportamentala.

Suicid/Ideatie suicidara sau agravare a starii clinice

Depresia se asociaza cu cresterea riscului de ideatie suicidara, auto-vatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se mentine pana la aparitia unor semne consistente de remisiune. Data fiind posibilitatea ca situatia sa nu se amelioreze in primele saptamani de tratament, pacientii trebuie monitorizati indeaproape, pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid se poate accentua in primele faze ale recuperarii.

Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestari semnificative de ideatie suicidara anterior initierii tratamentului prezinta un risc mai accentuat de ideatie suicidara sau tentativa de suicid, trebuind sa fie monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului.

Rezultatele unei meta-analize a studiilor clinice controlate placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti au aratat existenta unui risc accentuat de comportament suicidar in cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacientii cu varsta sub 25 de ani.

Terapia medicamentoasa a pacientilor, si mai ales a celor aflati in situatie de risc accentuat, trebuie sa fie insotita de supraveghere atenta, cu precadere in etapele incipiente ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientilor (si celor care ii ingrijesc) trebuie sa li se atraga atentia cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii cu tenta de suicid precum si la obligatia de solicitare a sfatului medicului imediat dupa aparitia unor astfel de simptome.

Cu privire la posibilitatea de suicid, in special la inceputul tratamentului, pacientului trebuie sa i se puna la dispozitie cea mai mica doza eficace de Mirzaten, conform ghidurilor de buna practica, pentru evitarea riscului supradozarii.

Deprimarea functiei maduvei osoase

In timpul tratamentului cu mirtazapina, a fost raportata deprimarea functiei maduvei osoase, manifestata de obicei ca granulocitopenie sau agranulocitoza. Agranulocitoza reversibila a fost raportata rar in studiile clinice cu mirtazapina. In perioada de dupa punerea pe piata a mirtazapinei, au fost raportate cazuri foarte rare de agranulocitoza, majoritatea reversibile, dar in unele situatii letale. Aproape toate cazurile letale au fost la pacientii cu varsta de peste 65 ani. Medicul trebuie sa fie atent la aparitia de simptome precum febra, dureri in gat, stomatita sau alte semne de infectie; cand apar asemenea simptome, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie efectuata hemoleucograma.

Icter

Tratamentul trebuie intrerupt daca apare icterul.

Situatii care necesita supraveghere

Stabilirea cu prudenta a dozelor, precum si monitorizarea atenta si regulata este necesara la pacientii cu:

epilepsie si sindrom cerebral organic: Desi experienta clinica indica faptul ca in timpul tratamentului cu mirtazapina convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, Mirzaten trebuie introdus cu atentie la pacientii cu antecedente de convulsii. Tratamentul trebuie intrerupt la orice pacient la care apar convulsii, sau daca exista o crestere a frecventei convulsiilor.

insuficienta hepatica: Dupa o doza orala unica de 15 ml mirtazapina, clearance-ul mirtazapinei a fost scazut cu aproximativ 35 % la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, comparativ cu subiectii sanatosi. Concentratia plasmatica medie a mirtazapinei a fost crescuta cu aproximativ 55 %.

insuficienta renala: Dupa o doza orala unica de 15 ml mirtazapina, clearance-ul mirtazapinei s-a redus cu aproximativ 30 % si respectiv 50 % la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance- ul creatininei sub 40 ml/min) si severa (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min), comparativ cu subiectii sanatosi. Concentratia plasmatica medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55 % si respectiv 115 %. Nu au fost observate diferente semnificative la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei sub 80 ml/min) comparativ cu grupul de control .

boli cardiace cum ar fi tulburarile de conducere, angina pectorala si infarctul miocardic recent, cand trebuie luate masurile de precautie uzuale si medicamentele concomitente trebuiesc administrate atent.

hipotensiune arteriala.

diabet zaharat: La pacientii cu diabet zaharat antidepresivele pot altera controlul glicemiei. Poate fi necesara ajustarea dozelor de insulina si/sau a antidiabeticelor orale si se recomanta o monitorizare atenta.

In perioada de dupa punerea pe piata a mirtazapinei, au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT, torsada varfurilor, tahicardie ventriculara si moarte subita. Majoritatea rapoartelor au aparut in asociere cu supradozajul sau la pacienti cu alti factori de risc de prelungire a intervalului QT, inclusiv la utilizarea medicamentelor care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5 si 4.9). Se recomanda precautie la prescrierea Mirzaten Q-Tab la pacienti cu afectiuni cardiace cunoscute sau cu istoric familial de prelungire a intervalului QT, precum si la utilizarea concomitenta cu medicamente despre care se apreciaza ca ar putea prelungi intervalul QTc.

Similar altor antidepresive, trebuie luate in considerare urmatoarele:

Agravarea simptomelor psihotice poate aparea cand antidepresivele sunt administrate la pacientii cu schizofrenie sau alte tulburari psihotice; pot fi intensificate gandurile paranoide.

Cand este tratata faza depresiva a tulburarii bipolare, aceasta poate trece in faza maniacala. Pacientii cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizati. Mirtazapina trebuie intrerupta la orice pacient care intra in faza maniacala.

Desi Mirzaten nu determina dependenta, experienta dupa punerea pe piata arata ca intreruperea brusca a tratamentului dupa administrarea de lunga durata poate conduce uneori la simptome de intrerupere. Majoritatea reactiilor de intrerupere sunt usoare si autolimitate. Printre diversele simptome de intrerupere raportate, cele mai frecvent raportate sunt ameteli, agitatie, anxietate, cefalee si greata. Desi acestea au fost raportate ca simptome de intrerupere, se poate considera ca aceste simptome pot fi legate de boala subiacenta. Asa cum este prezentat la pct. 4.2, se recomanda intreruperea gradata a tratamentului cu mirtazapina

Trebuie avut grija la pacientii cu tulburari de mictiune precum hipertrofia de prostata si la pacientii cu glaucom acut cu unghi ingust si presiune intraoculara crescuta (desi nu sunt de asteptat probleme deoarece Mirzaten poseda doar o foarte slaba activitate anticolinergica).

Acatizia/nelinistea psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s-a asociat cu aparitia acatiziei, caracterizata printr-o stare de neliniste perceputa subiectiv ca neplacuta sau care produce suferinta si prin nevoia de miscare insotita adesea de incapacitatea de a sta linistit asezat sau in picioare.

Aceasta este cel mai probabil sa apara in primele saptamani de tratament. La pacientii care dezvolta aceste simptome, cresterea dozei poate fi nociva.

Hiponatremia

Hiponatremia, probabil datorita unei secretii inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH), a fost raportata foarte rar in asociere cu utilizarea de mirtazapina. Este necesara prudenta la pacientii cu risc, cum ar fi pacientii varstnici sau pacienti tratati concomitent cu medicamente cunoscute ca determina hiponatremie.

Sindrom serotoninergic

Interactiunea cu substantele cu actiune serotoninergica: sindromul serotoninergic poate aparea cand inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) sunt utilizati concomitent cu alte substante cu actiune serotoninergica (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativa cu posibile fluctuatii rapide ale parametrilor vitali, schimbari ale statusului mintal care includ confuzie, iritabilitate si agitatie extrema progresand catre delir si coma. Se recomanda prudenta si o monitorizare clinica atenta atunci cand aceste substante active sunt asociate cu mirtazapina. Tratamentul cu mirtazapina trebuie intrerupt daca apar astfel de evenimente si trebuie initiat tratament simptomatic de sustinere. Din experienta dupa punerea pe piata se pare ca sindromul serotoninergic apare foarte rar la pacientii tratati cu Mirzaten in monoterapie (vezi pct. 4.8) .

Varstnici

Pacientii varstnici sunt adesea mai sensibili, in special in ceea ce priveste reactiile adverse ale antidepresivelor. In timpul cercetarii clinice cu Mirzaten, reactiile adverse nu au fost raportate mai frecvent la pacientii varstnici decat la celelalte grupe de varsta.

Lactoza

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

Mirtazapina nu trebuie administrata concomitent cu inhibitori MAO sau timp de doua saptamani dupa intreruperea terapiei cu inhibitori MAO. Invers, trebuie sa treaca aproximativ doua saptamani inainte ca pacientii tratati cu mirtazapina sa poata incepe tratamentul cu inhibitori de MAO (vezi pct. 4.3).

In plus, asemanator cu ISRS, administrarea concomitenta cu alte substante serotoninergice (L- triptofan, triptani, tramadol, linezolid, albastru de metilen, ISRS, venlafaxina, litiu si preparate care contin sunatoare – Hypericum perforatum) poate conduce la aparitia de efecte asociate serotoninei (sindromul serotoninergic: vezi pct. 4.4) . Se recomanda prudenta si este necesara o monitorizare clinica mai atenta cand aceste substante sunt prescrise impreuna cu mirtazapina

Mirtazapina poate amplifica proprietatile sedative ale benzodiazepinelor si ale altor sedative (in special majoritatea antipsihoticelor, antagonisti antihistaminici H1, opiacee). Trebuie avuta o atentie sporita cand sunt prescrise astfel de medicamente impreuna cu mirtazapina.

Mirtazapina poate amplifica efectul alcoolului etilic de deprimare a SNC. Prin urmare, pacientii trebuie sfatuiti sa evite bauturile alcoolice in timpul tratamentului cu mirtazapina.

Mirtazapina la doze de 30 mg o data pe zi determina cresteri mici dar semnificative statistic ale raportului normalizat international (INR) la subiectii tratati cu warfarina. Deoarece la doze mai mari de mirtazapina nu poate fi exclus un efect mai pronuntat, este recomandata monitorizarea INR-ului in cazul tratamentului concomitent al warfarinei cu mirtazapina.

Riscul de prelungire a intervalului QT si/sau aritmii ventriculare (de exemplu, torsada varfurilor) poate creste in cazul administrarii in asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QTc (de exemplu, unele antipsihotice si antibiotice).

Interactiuni farmacocinetice

Carbamazepina si fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape doua ori, ceea ce conduce la o scadere de 60 % si respectiv 45 % a concentratiilor medii plasmatice ale mirtazapinei. Cand este adaugata la terapia cu mirtazapina carbamazepina sau alt inductor al metabolizarii hepatice (cum ar fi rifampicina), poate fi necesara cresterea dozei de mirtazapina.

Daca este intrerupt tratamentul cu astfel de medicamente, poate fi necesara reducerea dozei de mirtazapina.

Administrarea concomitenta a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creste concentratia plasmatica maxima si ASC de mirtazapina cu aproximativ 40 % si respectiv 50 %.

Cand se administreaza cimetidina (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 si CYP3A4 ) impreuna cu mirtazapina, concentratia plasmatica medie de mitazapina poate creste cu mai mult de 50 %. Este necesara prudenta si doza poate necesita reducere cand se administreaza concomitent mirtazapina cu inhibitori puternici de CYP3A4, inhibitori de proteaza HIV, antifungice azolice, eritromicina, cimetidina sau nafazodona.

Studiile de interactiune nu au aratat nici un efect farmacocinetic relevant in tratamentul concomitent cu mirtazapina si paroxetina, amitriptilina, risperidona sau litiu.

Copii si adolescenti

Studiile de interactiune medicamentoasa au fost efectuate numai la adulti.

Sarcina
Datele limitate ale utilizarii mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut pentru malformatii congenitale. Studiile la animale nu au aratat nici un efect teratogen cu relevanta clinica, totusi s-a observat toxicitate asupra dezvoltarii (vezi pct. 5.3)

Date epidemiologice au sugerat faptul ca utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) in sarcina, in special in ultima parte a acesteia, poate creste riscul de aparitie al hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-nascut (HAPPN). Desi nu exista studii care sa fi investigat asocierea intre hipertensiunea arteriala pulmonara persistenta la nou-nascut si tratamentul cu

mirtazapina, acest risc potential nu poate fi exclus, luandu-se in considerare mecanismul de actiune inrudit (cresterea concentratiei de serotonina).

Medicamentul nu va fi prescris decat cu prudenta la femeia gravida. Daca se utilizeaza Mirzaten pana, sau cu scurt timp inaintea nasterii, se recomanda monitorizarea postnatala a nou-nascutului pentru a detecta efectele posibile ale intreruperii.

Alaptarea

Studiile la animale si datele limitate disponibile la om au aratat ca mirtazapina se excreta in laptele matern in cantitati foarte mici. Decizia de a continua/intrerupe alaptarea sau de a continua/intrerupe terapia cu Mirzaten trebuie sa fie luata tinand cont de beneficiile alaptarii la san pentru copil si de beneficiile terapiei cu Mirzaten pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile non-clinice de toxicitate asupra reproducerii la animale nu au evidentiat nici un efect asupra fertilitatii.

Condus auto
Mirzaten are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Mirzaten poate afecta concentrarea si atentia (in special in faza initiala a tratamentului). Pacientii trebuie sa evite activitatile potential periculoase, care necesita atentie si o buna concentrare, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje, oricand sunt afectati.

Reactii adverse
Pacientii depresivi prezinta o serie de simptome care sunt asociate cu boala insasi. De aceea, uneori este dificil de spus care dintre simptome sunt rezultatul bolii si care sunt datorita tratamentului cu Mirzaten.

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5 % dintre pacientii tratati cu mirtazapina in studii clinice randomizate controlate placebo (vezi mai jos) sunt somnolenta, sedare, xerostomie, cresterea greutatii, cresterea apetitului alimentar, ameteli si astenie.

Toate studiile clinice randomizate controlat placebo la pacienti (incluzand si alte indicatii decat tulburarea depresiva majora), au fost evaluate pentru reactiile adverse ale mirtazapinei. Meta-analiza a evaluat 20 de studii, cu o durata planificata a tratamentului de pana la 12 saptamani, cu 1501 de pacienti (134 de persoane ani) primind doze de mirtazapina de pana la 60 mg si 850 de pacienti (79 persoane ani) primind placebo.

Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a mentine compatibilitatea cu tratamentul placebo.

Tabelul 1 arata incidenta pe categorii a reactiilor adverse care au aparut in studiile clinice semnificativ statistic mai frecvent in timpul tratamentului cu mirtazapina fata de tratamentul cu placebo, la care s-au adaugat reactiile adverse raportate spontan. Frecventele reactiilor adverse raportate spontan se bazeaza pe rata de raportare a respectivelor evenimente in studiile clinice. Frecventele reactiilor adverse raportate spontan fara corespondent in studiile clinice randomizate controlate placebo la pacienti au fost clasificate ca avand „frecventa necunoscuta”.

Tabel 1. Reactii adverse ale mirtazapinei

1 In studiile clinice aceste evenimente au aparut statistic semnificativ mai frecvent in timpul tratamentului cu mirtazapina, fata de placebo.

2 In studiile clinice aceste evenimente au aparut mai frecvent in timpul tratamentului cu placebo fata de mirtazapina, totusi, fara a avea semnificatie statistica.

3 In studiile clinice aceste evenimente au aparut statistic semnificativ mai frecvent in timpul tratamentului cu placebo fata de mirtazapina.

4N.B. reducerea dozei in general nu conduce la reducerea somnolentei/sedarii dar poate compromite eficacitatea antidepresiva.

5 In timpul tratamentului cu antidepresive in general, pot sa apara sau sa se agraveze anxietatea si insomnia (care pot fi simptome ale depresiei). A fost raportata aparitia sau agravarea anxietatii si insomniei in timpul tratamentului cu mirtazapina.

6 Au fost raportate cazuri de ideatie suicidara si comportament suicidar in timpul terapiei cu mirtazapina sau imediat dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

In investigatiile diagnostice din studiile clinice a fost observata o crestere temporara a transaminazelor si gamaglutamiltransferazelor (totusi reactiile adverse asociate nu au fost raportate statistic semnificativ mai frecvent decat cu placebo).

Copii si adolescenti

Urmatoarele evenimente adverse au fost observate frecvent in studiile clinice la copii: crestere in greutate, urticarie si hipertrigliceridemie (vezi, de asemenea, pct. 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Experienta de pana acum in ceea ce priveste supradozajul cu mirtazapina in monoterapie indica faptul ca simptomele sunt de obicei usoare. Deprimarea sistemului nervos central cu dezorientare si sedare prelungita a fost raportata, impreuna cu tahicardie si hiper- sau hipotensiune arteriala usoara. Totusi exista posibilitatea unor evolutii mai grave (inclusiv decese) la doze mult mai mari decat doza terapeutica, in special in cazul unui supradozaj cu mai multe substante.

Tratament

Cazurile de supradozaj trebuie sa primeasca tratament adecvat simptomatic si terapie de sustinere a functiilor vitale. Carbunele activat sau lavajul gastric trebuie de asemenea luate in consideratie.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte antidepresive, codul ATC: N06AX11. Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice

Mirtazapina este un antagonist-α2 presinaptic cu actiune centrala, care mareste neurotransmisia serotoninergica si noradrenergica centrala. Cresterea neurotransmisiei serotoninergice este mediata specific prin receptorii 5-HT1, deoarece receptorii 5-HT2 si 5-HT3 sunt blocati de mirtazapina. Se presupune ca ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresiva, enantiomerul S(+) prin blocarea receptorilor α2 si 5-HT2 si enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT3.

Eficacitate si siguranta clinica

Activitatea antagonista a mirtazapinei fata de receptorii histaminici H1 este asociata cu proprietatile sedative. Practic nu are activitate anticolinergica si la doze terapeutice nu are practic efect asupra aparatului cardiovascular.

Copii si adolescenti

Doua studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo-controlate la copii cu varsta cuprinsa intre 7 si 18 ani cu tulburare depresiva majora (N = 259), la care s-au administrat doze flexibile in primele 4 saptamani de tratament (15-45 mg mirtazapina), urmate de o doza fixa (15, 30 sau 45 mg mirtazapina), timp de inca 4 saptamani, nu au reusit sa demonstreze diferente semnificative intre mirtazapina si placebo, atat la obiectivele primare cat si la toate cele secundare. La 48,8% dintre subiectii tratati cu mirtazapina a fost observata o crestere semnificativa in greutate (≥7%), comparativ cu 5,7% in grupul tratat cu placebo.

Urticaria (11,8% versus 6,8%) si hipertrigliceridemia (2,9% versus 0%) au fost, de asemenea, frecvent observate.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala de Mirzaten, substanta activa mirtazapina este rapid si bine absorbita (biodisponibilitatea ≈ 50 %) atingand concentratia plasmatica maxima dupa aproximativ doua ore.

Distributie

Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85 %.

Metabolizare

Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 20-40 de ore; timpi de injumatatire mai mari de pana la 65 de ore au fost inregistrati ocazional, iar timpi de injumatatire mai mici au fost observati la barbatii tineri. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este suficient pentru a justifica administrarea dozei o data pe zi. Starea de echilibru este atinsa in 3-4 zile, dupa care nu mai exista acumulare.

Eliminare

Mirtazapina este metabolizata extensiv si eliminata pe cale urinara si prin fecale in cateva zile. Caile principale de biotransformare sunt demetilarea si oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro utilizand microzomi hepatici umani indica faptul ca enzimele CYP2D6 si CYP1A2 ale citocromului P450 sunt implicate in formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, in timp ce CYP3A4 este considerata a fi responsabila pentru formarea metabolitilor N-dimetil si N-oxid. Metabolitul dimetil este activ farmacologic si pare a avea acelasi profil farmacocinetic cu compusul de baza.

Liniaritate/non-liniaritate

Mirtazapina prezinta o farmacocinetica liniara in limita dozelor recomandate. Ingestia de alimente nu are efect asupra farmacocineticii mirtazapinei.

Grupe speciale de populatie

Clearance-ul mirtazapinei poate scadea ca rezultat al insuficientei renale sau hepatice.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, potentialul carcinogen, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltare.

In studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere la sobolan si iepure nu s-au observat efecte teratogene. La o expunere sistemica de doua ori mai mare decat expunerea umana terapeutica maxima, a existat o crestere a pierderii post-implantare, scaderea greutatii la nastere a puilor si reducerea supravietuirii puilor in primele trei zile de lactatie la sobolan.

Mirtazapina nu a avut efecte genotoxice intr-o serie de teste pentru mutatii genetice, pentru distrugeri ADN si cromozomiale. Tumorile glandei tiroide observate in studiile de carcinogenitate la sobolan si neoplasmele hepatocelulare observate in studiile de carcinogenitate la soarece, sunt considerate a fi raspunsuri specifice speciei, non-genotoxice, asociate cu tratamentul de lunga durata cu doze mari de inductori enzimatici hepatici.