Monkasta 10mg, 28 comprimate filmate, KRKA

Indicatii
Monkasta este indicat in tratamentul astmului bronsic, la adulti si adolescentii cu varsta de 15 ani si peste ca terapie adjuvanta la acei pacienti cu forma usoara pana la moderata de astm bronsic, care nu sunt controlati in mod corespunzator cu corticosteroizi sub forma inhalatorie si la care administrarea la nevoie de beta-agonisti cu actiune de scurta durata nu asigura un control clinic adecvat al astmului bronsic.

De asemenea, la pacientii cu astm bronsic, la care s-a indicat Monkasta pentru tratamentul astmului bronsic, medicamentul poate determina ameliorarea simptomelor de rinita alergica sezoniera.

Monkasta este indicat, de asemenea, in profilaxia astmului bronsic la adulti si adolescentii cu varsta de 15 ani si peste a carui componenta predominanta este bronhoconstrictia indusa de efortul fizic.

Dozaj
Doze

Recomandari generale

Efectul terapeutic al Monkasta asupra parametrilor de control ai astmului bronsic apare in decursul primei zile de tratament.

Monkasta poate fi utilizat cu sau fara alimente.

Pacientii trebuie sfatuiti sa continue tratamentul cu Monkasta atat in perioada in care astmul bronsic este controlat, cat si in timpul perioadelor de agravare.

Monkasta nu trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care contin aceeasi substanta activa, montelukast.

Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici sau la pacientii cu insuficienta renala sau la cei cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu sunt disponibile date la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Doza este aceeasi pentru pacientii de sex masculin si cei de sex feminin.

Tratamentul cu Monkasta in raport cu alte tratamente pentru astmul bronsic

Monkasta poate fi asociat schemei existente de tratament a pacientilor.

Tratament cu beta-agonist

Monkasta poate fi asociat schemei de tratament a pacientilor la care beta-agonistii cu actiune de scurta durata, administrati “la nevoie”, nu ofera un control clinic adecvat al astmului bronsic. Atunci cand apare raspunsul clinic (de obicei dupa prima doza), pacientul poate scadea doza de beta-agonist administrat la nevoie.

Corticosteroizi administrati inhalator

Tratamentul cu Monkasta poate fi utilizat ca terapie asociata la pacientii la care alte medicamente, cum sunt corticosteroizii administrati inhalator, nu ofera un control clinic adecvat al astmului bronsic.

Monkasta nu trebuie sa inlocuiasca brusc tratamentul cu corticosteroizi administrati inhalator (vezi pct. 4.4).

Alte concentratii/forme farmaceutice disponibile

Comprimatele masticabile de 4 mg sunt disponibile pentru copii cu varsta de 2 pana la 5 ani. Comprimatele masticabile de 5 mg sunt disponibile pentru copii cu varsta de 6 ani pana la 14 ani.

Mod de administrare

Doza pentru adulti si adolescentii cu varsta de 15 ani si peste, cu astm bronsic sau cu astm bronsic si manifestari concomitente de rinita alergica sezoniera este de un comprimat de 10 mg pe zi, administrat seara.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Pacientii trebuie sfatuiti sa nu utilizeze niciodata montelukast administrat oral pentru tratamentul crizelor de astm bronsic si sa aiba la indemana medicatia de urgenta corespunzatoare. In cazul aparitiei unei crize astmatice, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu actiune de scurta durata. Daca au nevoie de mai multe inhalatii de beta-agonisti cu actiune de scurta durata decat utilizeaza de obicei, pacientii trebuie sa ceara sfatul medicului curant cat mai repede posibil.

Montelukast nu trebuie inlocuit cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie sau orala.

Nu exista date care sa demonstreze ca dozele de corticosteroizi administrati pe cale orala pot fi reduse in cazul administrarii in asociere cu montelukast.

Pacientii tratati cu medicamente antiastmatice, incluzand montelukast, pot prezenta in cazuri rare eozinofilie sistemica, uneori prezentand caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul

Churg-Strauss, o afectiune tratata frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, de obicei, dar nu intotdeauna, cu reducerea sau intreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral. Posibilitatea ca antagonistii receptorilor de leukotriene sa se asocieze cu aparitia sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusa, nici stabilita. Medicii trebuie sa fie atenti la

pacientii la care apar: eozinofilie, vasculita cu eruptii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicatii cardiace si/sau neuropatie. Pacientii care prezinta aceste simptome trebuie reevaluati, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.

Tratamentul cu montelukast nu modifica indicatia de evitare a administrari de acid acetilsalicilic si a altor medicamente antiinflamatorii nesteroidiene.

Informatii speciale cu privire la unii excipienti

Monkasta contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate in mod curent pentru profilaxia si tratamentul cronic al astmului bronsic. In studiile privind interactiunile medicamentoase, doza clinica recomandata de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra farmacocineticii urmatoarelor medicamente: teofilina, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina si warfarina.

Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) pentru montelukast a scazut cu aproximativ 40% la subiectii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 si 2C9, trebuie luate masuri de precautie, in special la copii, in cazul administrarii concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 si 2C9, cum sunt fenitoina, fenobarbital si rifampicina.

Studiile in vitro au evidentiat ca montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea, datele dintr-un studiu clinic de interactiune medicamentoasa, in cadrul caruia s-au utilizat montelukast si rosiglitazona (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate in principal prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat ca montelukast nu inhiba in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipeaza ca montelukast sa influenteze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizeaza prin intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazona si repaglinida).

Studiile in vitro au evidentiat ca montelukast este un substrat al CYP 2C8, si intr-o masura mai putin semnificativa, substrat al CYP 2C9 si CYP 3A4. Intr-un studiu clinic de interactiune medicamentoasa in care s-a utilizat montelukast si gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 si CYP 2C9) gemfibrozilul a crescut concentratia plasmatica a montelukast de 4,4 ori. Nu este necesara ajustarea de rutina a dozei de montelukast la administrarea concomitenta cu gemfibrozil sau alti inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul trebuie sa fie constient de cresterea potentiala a reactiilor adverse.

Pe baza datelor obtinute in vitro, nu sunt anticipate interactiuni medicamentoase clinic importante cu inhibitori mai putin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim). Administrarea concomitenta de montelukast si itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice de montelukast.

Sarcina
Sarcina

Studiile la animale nu indica efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltarii embrionare/fetale.

Date limitate din registrele de sarcina nu indica o relatie cauzala intre administrarea montelukastului si aparitia malformatiilor congenitale (cum sunt defecte ale membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial, dupa punerea pe piata.

Monkasta nu trebuie utilizat in timpul sarcinii cu exceptia cazului in care se considera ca este absolut necesar.

Alaptarea

Studiile la sobolan au evidentiat ca montelukast este excretat in lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaste daca montelukastul este excretat in laptele matern uman.

Monkasta nu trebuie utilizat la femei care alapteaza cu exceptia cazului in care se considera ca este absolut necesar.

Condus auto
Nu este de asteptat ca montelukast sa afecteze capacitatea pacientilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in cazuri foarte rare, pacientii au raportat somnolenta sau ameteli.

Reactii adverse
Reactiile adverse ce pot aparea in cursul tratamentului cu montelukast se clasifica in urmatoarele grupe, in functie de frecventa:

Foarte frecvente (≥1/10)

- Frecvente (≥1/100 si sub 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100)

- Rare (≥1/10000 si sub 1/1000)

Foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Montelukast a fost evaluat in studii clinice dupa cum urmeaza:

comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienti adulti si adolescenti cu astm bronsic, cu varsta de 15 ani si peste;

comprimatele filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienti adulti si adolescenti cu astm bronsic si rinita alergica sezoniera, cu varsta de 15 ani si peste;

comprimate masticabile 5 mg la 1750 pacienti copii cu astm bronsic cu varsta cuprinsa intre 6 ani pana la 14 ani,.

In studii clinice efectuate la pacienti tratati cu montelukast, au fost raportate frecvent si cu o incidenta mai mare decat la pacientii la care s-a administrat placebo, urmatoarele reactii adverse legate de administrarea medicamentului.

Profilul de siguranta nu s-a modificat in studiile clinice care au inclus un numar limitat de pacienti, la care tratamentul a fost prelungit, pana la 2 ani pentru adulti si pana la 6 luni pentru copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani.

Experienta dupa punerea pe piata

Reactiile adverse raportate dupa punerea pe piata sunt prezentate in tabelul de mai jos, in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si de reactia adversa specifica. Categoriile de frecventa au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.

† Aceasta reactie adversa, raportata ca foarte frecventa la pacientii din grupul de tratament cu montelukast, a fost raportata ca foarte frecventa si la pacientii din grupul placebo in studiile clinice.

‡ Aceasta reactie adversa, raportata ca frecventa la pacientii din grupul de tratament cu montelukast, a fost raportata ca frecventa si la pacientii din grupul placebo in studiile clinice.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.

In studiile cu privire la astmul bronsic cronic, montelukast a fost administrat pacientilor adulti timp de 22 saptamani, in doze de pana la 200 mg pe zi, iar in studiile de scurta durata, a fost administrat timp de aproximativ o saptamana, in doze de pana la 900 mg pe zi, fara aparitia reactiilor adverse importante din punct de vedere clinic.

In perioada dupa punerea pe piata a medicamentului si in studii clinice cu montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportari la adulti, adolescenti si copii cu o doza de pana la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu varsta de 42 luni). Observatiile clinice si de laborator au fost in concordanta cu profilul de siguranta constatat la pacienti adulti, adolescenti si copii. In majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reactii adverse. Reactiile adverse cel mai frecvent observate au fost in concordanta cu profilul de siguranta al montelukastului si au inclus dureri abdominale, somnolenta, sete, cefalee, varsaturi si hiperactivitate psihomotorie.

Nu se cunoaste daca montelukast se elimina prin dializa peritoneala sau hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale cailor respiratorii, antagonisti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03DC03.

Mecanism de actiune

Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de diverse celule, incluzand mastocite si eozinofile. Acesti mediatori pro-astmatici importanti se leaga de receptorii de cisteinil-leukotriene (CysLT) din caile respiratorii la om si determina efecte asupra acestora, incluzand bronhoconstrictie, secretie nazala, permeabilitate vasculara si atragere de eozinofile.

Montelukast este o substanta activa orala care se leaga cu afinitate si selectivitate mare de receptorul CysLT1.

Efecte farmacodinamice

In studii clinice, montelukast administrat in doze mici, cum sunt cele de 5 mg inhiba bronhoconstrictia determinata de inhalarea LTD4. Bronhodilatatia a fost observata la 2 ore de la administrarea orala.

Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atat faza precoce cat si cea tardiva a bronhoconstrictiei datorata stimularii antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienti adulti si copii a scazut numarul eozinofilelor din sangele periferic. Intr-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scazut semnificativ numarul eozinofilelor din caile aeriene (evaluate in sputa). La pacientii adulti si copii si adolescenti cu varsta de 2 pana la 14 ani, comparativ cu placebo, montelukast a scazut numarul eozinofilelor din sangele periferic, imbunatatind in acelasi timp controlul clinic al astmului bronsic.

Eficacitate si siguranta clinica

In studii clinice la adulti, montelukast 10 mg administrat o data pe zi a demonstrat, comparativ cu

placebo, imbunatatiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare fata de valoarea initiala 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) inainte de pranz (a.m.) (modificare fata de valoarea initiala 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) si o reducere semnificativa a utilizarii totale de beta-agonisti (modificare fata de valoarea initiala -26,1% comparativ cu -4,6%). Imbunatatirea scorurilor simptomelor astmatice diurne si nocturne, raportate de catre pacient, a fost semnificativ mai buna comparativ cu placebo.

Studii clinice efectuate la adulti au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu efectul clinic al corticosteroizilor administrati pe cale inhalatorie (modificare % fata de valoarea initiala a FEV1 pentru beclometazona administrata inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de beclometazona: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrata pe cale inhalatorie (200 μg de doua ori pe zi cu ajutorul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un raspuns initial mai rapid, cu toate ca pentru toata durata celor 12 saptamani de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare % fata de valoarea initiala a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclometazona: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienti tratati cu montelukast au prezentat raspuns clinic similar cu cei tratati cu beclometazona (de exemplu, 50% din pacientii tratati cu beclometazona au prezentat o imbunatatire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult fata de valoarea initiala, in timp ce aproximativ 42% din pacientii tratati cu montelukast au obtinut acelasi raspuns).

S-a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukastul sodic in tratamentul simptomatic al rinitei alergice sezoniere, la pacientii adulti si adolescenti cu varsta de 15 ani si peste, cu astm bronsic, care au prezentat manifestari concomitente de rinita alergica sezoniera. In acest studiu montelukastul, sub forma de comprimate filmate 10 mg administrat o data pe zi, a demonstrat o imbunatatire semnificativa statistic a scorului simptomelor zilnice de rinita, comparativ cu placebo. Scorul simptomelor zilnice de rinita este media scorului simptomelor nazale diurne (media dintre congestia nazala, rinoree, stranut, senzatia de mancarime nazala) si a scorului simptomelor nazale nocturne (media scorurilor dintre congestia nazala la trezire, de dificultati la adormire si trezire pe timp de noapte). Evaluarile globale ale rinitei alergice, efectuate de catre medici si de pacienti, au fost imbunatatite in mod semnificativ, comparativ cu placebo. Evaluarea eficacitatii in astmul bronsic nu a fost un criteriul principal de evaluare al acestui studiu.

Intr-un studiu cu durata de 12 saptamani, efectuat la adulti a fost demonstrata o reducere semnificativa a bronhoconstrictiei induse de efortul fizic (BIE) (scadere maxima a FEV1 de 22,33% pentru montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul pana la recuperare in limita de 5% a FEV1 inregistrat inainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a mentinut pe toata perioada de 12 saptamani a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrata intr-un studiu clinic pe termen scurt, efectuat la pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani (scadere maxima a FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul pana la recuperare in limita de 5% a FEV1 inregistrat initial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). In ambele studii clinice efectul a fost demonstrat inainte de administrarea urmatoarei doze, in cadrul unei scheme de administrare o data pe zi.

La pacienti cu astm bronsic indus de acidul acetilsalicilic, tratati cu corticosteroizi administrati inhalator si/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o imbunatatire semnificativa a controlului astmului bronsic (8,55% modificare a FEV1 fata de valoarea initiala, comparativ cu -1,74% si -27,78% scadere a utilizarii totale de beta-agonisti, fata de valoarea initiala, comparativ cu 2,09%).

Copii si adolescenti

Intre-un studiu clinic cu durata de 12 saptamani, placebo-controlat la pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, administrarea de montelukast 4 mg o data pe zi a imbunatatit parametrii de control ai astmului bronsic, comparativ cu placebo, indiferent de terapia concomitenta de control (corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie/nebulizati sau cromoglicat de sodiu pe cale inhalatorie/nebulizat). 60%

dintre pacienti nu au utilizat tratament de control. Montelukast a ameliorat simptomatologia diurna (incluzand tusea, wheezingul, tulburarile de respiratie si limitarea activitatii) si simptomatologia nocturna, comparativ cu placebo. Montelukast a redus, de asemenea, utilizarea la nevoie de beta- agonist si necesitatea administrarii in urgenta a unui corticosteroid, datorita agravarii astmului bronsic, comparativ cu placebo. Pacientii carora li s-a administrat montelukast, au prezentat mai multe zile fara simptome de astm bronsic decat cei care au utilizat placebo. Efectul tratamentului a aparut dupa administrarea primei doze.

Intr-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, la pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani cu astm bronsic forma usoara, cu episoade de exacerbare, montelukast 4 mg administrat o data pe zi, a redus semnificativ (p≤ 0,001) rata anuala a episoadelor de exacerbare astmatica (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE, respectiv, 2,34 EE), [EE definit ca ≥3 zile consecutive cu simptome pe timp de zi, care au necesitat utilizarea unui beta-agonist sau corticosteroid (oral sau inhalator), sau spitalizare pentru astm bronsic]. Reducerea procentuala a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un II de 95% din 16,9, 44,1.

Intr-un studiu clinic cu durata de 8 saptamani, efectuat la pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani, montelukast 5 mg administrat o data pe zi a imbunatatit semnificativ functia respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare fata de valoarea initiala a FEV1 comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare fata de valoarea initiala a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) si a redus utilizarea de beta-agonisti „la nevoie” (-11,7% modificare fata de valoarea initiala, comparativ cu +8,2%).

Intr-un studiu clinic cu durata de 12 luni, in care a fost comparata eficacitatea montelukast si fluticazona, administrata inhalator, asupra functiei respiratorii la pacienti copii, cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani, cu astm bronsic persistent forma usoara, montelukast nu s-a dovedit inferior fluticazonei in cresterea proportiei zilelor fara simptome de astm bronsic (RFDs). In medie, in perioada celor 12 luni de tratament, proportia RFDs a crescut de la 61,6 pana la 84,0 in grupul tratat cu montelukast, fata de 60,9 pana la 86,7, in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta dintre grupuri privind cresterea medie a procentului zilelor fara simptome de astm bronsic, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS), a fost semnificativa statistic (-2,8 cu un II 95% de -4,7, -0,9). De asemenea, atat montelukast cat si fluticazona au imbunatatit controlul astmului bronsic asupra parametrilor secundari evaluati dupa perioada de tratament de 12 luni:

FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l in grupul tratat cu montelukast, si de la 1,85 l, la 2,14 l, in grupul tratate cu fluticazona. Diferenta dintre grupuri privind cresterea medie a FEV1 utilizand metoda celor mai mici patrate ( LS ) a fost de -0,02 l cu II de 95% din -0,06, 0,02. Cresterea procentuala medie de la valorile bazale ale FEV1 a fost de 0,6% in grupul tratat cu montelukast, si de 2,7% in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta modificarilor procentuale medii ale FEV1 fata de valoarea initiala , utilizand metoda LS a fost de -2,2% cu II de 95% din -3,6, -0,7.

Proportia zilelor de utilizare a unui beta-agonist a scazut de la 38,0 pana la 15,4 in grupul tratat cu montelukast, si de la 38,5 pana la 12,8 in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta dintre grupuri privind procentul de zile in care s-au utilizat beta-agonisti, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS) a fost de 2,7 cu II de 95% din 0,9, 4,5.

Proportia de pacienti cu crize de astm bronsic (criza de astm bronsic fiind definita ca o perioada de agravare a astmului bronsic ce necesita tratament cu steroizi pe cale orala, vizite neprevazute la medic, la un serviciu de urgente sau spitalizare) a fost de 32,2 in grupul tratat cu montelukast, si de 25,6 in grupul tratate cu fluticazona; riscul relativ (cu II 95% ) a fost egal cu 1,38 (1,04, 1,84).

Proportia pacientilor care au utilizat un corticosteroid sistemic (in principal pe cale orala) in perioada studiului, a fost de 17,8% in grupul tratat cu montelukast, si de 10,5% in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta intre grupuri, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS) a fost de 7,3% cu II de 95% din 2,9; 11,7.

Intr-un studiu placebo-controlat la copii cu varsta de 6 luni pana la 5 ani cu astm bronsic forma intermitenta, fara forma persistenta de astm bronsic, tratamentul cu montelukast a fost administrat timp de 12 luni, fie in doza zilnica unica de 4 mg, fie in perioade de terapie de cate 12 zile, initiate la

debutul fiecarui episod simptomatic de astm bronsic intermitent. Nu au fost observate diferente semnificative intre pacientii tratati cu montelukast 4 mg sau placebo, in ceea ce priveste numarul episoadelor de astm bronsic care au culminat cu o criza de astm bronsic, definita ca episod de astm bronsic ce necesita ingrijire medicala, de exemplu, vizita neprogramata la cabinetul medical, camera de garda a unui spital de urgenta sau tratament cu un corticosteroid pe cale orala, intravenoasa sau intramusculara.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, montelukast este absorbit rapid. La adult, in conditii de repaus alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentratia plasmatica maxima (Cmax) este atinsa la trei ore (Tmax) dupa administrare. Biodisponibilitatea medie dupa administrare orala este 64%.

Biodisponibilitatea dupa administrare orala si Cmax nu sunt influentate de un pranz standard. Siguranta si eficacitatea au fost demonstrate in studii clinice, in cadrul carora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat indiferent de orarul meselor.

In cazul comprimatelor masticabile de 5 mg , Cmax este atinsa la doua ore dupa administrare la adulti in conditii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie este de 73% si scade la 63% dupa o masa standard.

Dupa administrarea unui comprimat masticabil de 4 mg la pacientii copii in virsta cuprinsa int

re 2 si 5 ani, in conditii de repaus alimentar, Cmax este atinsa la 2 ore dupa administrare. Cmax mediu este cu 66% mai mare, iar Cmin mediu este mai mica decit la adultii in tratament cu un comprimat de 10 mg.

Distributie

Montelukastul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de peste 99%. Volumul aparent de distributie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la sobolan cu montelukast marcat radioactiv arata o traversare minima a barierei hematoencefalice. In plus, la 24 ore dupa administrare, concentratiile substantei marcate radioactiv au fost minime in toate celelalte tesuturi.

Metabolizare

Montelukast este metabolizat in proportie mare. In studiile in care s-au administrat doze terapeutice, la starea de echilibru, concentratiile plasmatice ale metabolitilor montelukastului sunt nedetectabile, atat la adulti, cat si la copii si adolescenti.

Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indica implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 si 2C9 ale citocromului P450 in metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in vitro, utilizand microzomi hepatici umani, s-a constatat ca izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentratiile plasmatice terapeutice. Contributia metabolitilor la efectul terapeutic al montelukastului este minima.

Eliminare

Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sanatos. Dupa administrarea orala a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regasit in materiile fecale, intr-un interval de 5 zile si 9).

La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori si de 60 de ori comparativ cu doza recomandata la adult), a fost observata o scadere a concentratiei plasmatice de teofilina. Acest efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o data pe zi.

Date preclinice de siguranta
In studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificari biochimice minore ale valorilor serice ale ALAT, glucozei, fosforului si trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La

animale, semnele de toxicitate au fost cresterea secretiei de saliva, simptome gastro-intestinale, scaune moi si dezechilibru ionic. Acestea au aparut la doze care au determinat o expunere sistemica crescuta

>17 ori comparativ cu expunerea sistemica observata la administrarea de doze clinice. La maimute, reactiile adverse au aparut la doze de 150 mg/kg si zi (>232 ori expunerea sistemica observata la doze clinice). In studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanta reproductiva la expunere sistemica care a depasit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemica observata la administrarea de doze clinice. Intr-un studiu clinic asupra fertilitatii, efectuat la femelele de sobolan, a fost observata o scadere usoara a greutatii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg si zi (>69 ori expunerea sistemica clinica). In studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observata o incidenta mai mare a osificarii incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemica

>24 ori expunerea sistemica observata la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificari la sobolani. S-a demonstrat ca montelukast traverseaza bariera placentara si este excretat in laptele animalelor.

Nu s-au inregistrat decese ca urmare a administrarii orale de montelukast sodic, in doza unica de pana la 5000 mg/kg la soareci si sobolani (15000 mg/m2 si 30000 mg/m2 la soareci, respectiv sobolani), reprezentand doza maxima testata. Aceasta doza este echivalenta cu de 25000 ori doza zilnica recomandata la om (adult) (pe baza greutatii unui pacient adult, de 50 kg).

La soareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la doze de pana la 500 mg/kg si zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemica).

In testele efectuate in vitro si in vivo la speciile de rozatoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen, nici carcinogen.