Indicatii
Hipertensiune arteriala. Fosinopril sodic este indicat in tratamentul hipertensiunii arteriale. Poate fi utilizat in monoterapie sau in asociere cu alti agenti antihipertensivi (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).
Insuficienta cardiaca. Fosinopril sodic este indicat in tratamentul insuficientei cardiace in asociere cu un medicament diuretic. La acesti pacienti, fosinoprilul amelioreaza simptomele si toleranta la efort, reduce severitatea insuficientei cardiace si scade frecventa spitalizarilor pentru insuficienta cardiaca. Efectul benefic al fosinoprilului nu necesita utilizarea concomitenta de digoxina.
Dozaj
Doza trebuie individualizata.
Adulti
Hipertensiune arteriala
Initierea tratamentului necesita luarea in considerare a tratamentului recent cu antihipertensive, stadiul hipertensiunii arteriale, restrictia aportului de sare si/sau lichide si alte situatii clinice. Daca este posibil, se intrerupe tratamentul medicamentos antihipertensiv al pacientului, administrat anterior, cu cateva zile inaintea initierii tratamentului cu fosinopril sodic.
Doza initiala recomandata este de 10 mg fosinopril sodic, o data pe zi. Aceasta se va ajusta in functie de raspunsul tensiunii arteriale. Doza recomandata variaza intre 10 - 40 mg o data pe zi. Daca tensiunea arteriala nu este controlata adecvat doar cu fosinopril sodic, poate fi adaugat un medicament diuretic.
Daca tratamentul cu fosinopril sodic este initiat la un pacient care primeste deja un diuretic, terapia trebuie initiata sub supraveghere medicala atenta timp de cateva ore si pana in momentul stabilizarii tensiunii arteriale. Pentru a reduce probabilitatea hipotensiunii, medicamentul diuretic trebuie intrerupt cu doua-trei zile inaintea inceperii tratamentului cu fosinopril sodic.
Insuficienta cardiaca
Doza initiala recomandata este de 10 mg fosinopril sodic o data pe zi. Tratamentul trebuie initiat sub supraveghere medicala atenta. Daca doza initiala de fosinopril sodic este bine tolerata, ulterior poate fi crescuta la intervale de o saptamana, gradat pana la 40 mg o data pe zi, in functie de raspunsul clinic.
Aparitia hipotensiunii dupa doza initiala nu exclude cresterea gradata, atenta a dozei de fosinopril sodic, urmarind controlul eficace al hipotensiunii arteriale.
Fosinopril sodic trebuie administrat in asociere cu un medicament diuretic.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea la copii cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite.
Administrare la varstnici
In studiile clinice, printre pacientii carora li s-a administrat fosinopril, in general nu au fost observate diferente in eficacitate sau siguranta intre pacientii in varsta (65 ani sau peste) si pacientii tineri; totusi o sensibilitate mai mare la anumiti pacienti varstnici nu poate fi exclusa.
Pacienti cu insuficienta renala
Datorita celor doua cai de excretie ale fosinoprilului nu este necesara reducerea dozei la pacientii cu functie renala afectata. (Vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare.)
Pacienti cu insuficienta hepatica
Datorita celor doua cai de excretie ale fosinoprilului nu este necesara reducerea dozei la pacientii cu functie hepatica afectata. (Vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare.)
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la alti inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Administrarea concomitenta a Monopril cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG < 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1)
Administrarea concomitenta cu terapia cu sacubitril/valsartan. Fosinopril sodic nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi si pct. 4.4 si 4.5).
Atentionari
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, a blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Reactii anafilactoide si reactii posibil inrudite
Este posibil ca, datorita faptului ca enzima de conversie a angiotensinei este esentiala pentru degradarea bradikininei endogene, pacientii carora li se administreaza inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv fosinoprilul, pot prezenta mai multe tipuri de reactii adverse, variind de la cele usoare, ca tusea, pana la cele severe, cum sunt:
Edem angioneurotic al capului si gatului
Angioedemul care implica extremitatile, fata, buzele, membranele mucoase, limba, glota si laringele, a fost observat la pacientii tratati cu IECA, inclusiv fosinopril. Daca angioedemul implica limba, glota sau laringele, poate aparea obstructia cailor respiratorii care poate fi fatala. Terapia de urgenta care include administrarea subcutanata de solutie de epinefrina 1: 1000, dar nu se limiteaza obligatoriu numai la aceasta, trebuie instituita imediat. Umflarea fetei, a mucoaselor cavitatii bucale, a buzelor si extremitatilor au fost de obicei rezolvate prin intreruperea fosinoprilului; cateva cazuri au necesitat terapie medicala.
Angioedem intestinal
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacientii tratati cu IECA. Acesti pacienti s-au prezentat cu dureri abdominale (cu sau fara greata sau varsaturi); in cateva cazuri nu au existat antecedente de angioedem facial, iar nivelele esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus examen CT sau examen ecografic, sau prin chirurgie, iar simptomele au fost rezolvate dupa oprirea IECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus in diagnosticarea diferentiata a pacientilor sub tratament cu IECA care se prezinta cu durere abdominala.
Reactii anafilactoide in timpul tratamentului de desensibilizare
Doi pacienti aflati sub tratament de desensibilizare fata de veninul de hymenoptera, in timp ce erau tratati cu un alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, enalapril, au suferit reactii anafilactoide potential letale. La acesti pacienti, aceste reactii au fost evitate atunci cand IECA a fost temporar oprit, dar au reaparut dupa reintroducerea accidentala. De aceea, se recomanda precautie la pacientii tratati cu IECA aflati sub tratament de desensibilizare.
Reactii anafilactoide in timpul hemodializei cu membrane cu flux crescut sau aferezei lipoproteinelor
La pacientii hemodializati cu membrane de dializa cu flux crescut, aflati sub terapie cu un IECA, au fost raportate reactiile anafilactoide. De asemenea, reactiile anafilactoide au fost raportate la pacientii sub afereza a lipoproteinelor cu densitate mica cu absorbtie pe dextran sulfat. La acesti pacienti trebuie luata in considerare folosirea unui tip diferit de membrana de dializa sau o alta clasa de medicamente.
Hipersensibilitate/angioedem
Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata datorita riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de fosinopril sodic. Tratamentul cu fosinopril sodic nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea cailor respiratorii sau a limbii, cu sau fara tulburari respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomanda prudenta la initierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin la un pacient care deja utilizeaza un inhibitor ECA.
Neutropenie/Agranulocitoza
Rar s-a raportat ca inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sa determine agranulocitoza si deprimare medulara; acestea au aparut mai frecvent la pacientii cu insuficienta renala, mai ales in cazul in care acesti pacienti au o boala colagen-vasculara cum este lupus eritematos sistemic sau sclerodermie. La acesti pacienti se recomanda monitorizarea hemoleucogramei.
Hipotensiune arteriala
Fosinopril sodic a fost rar asociat cu hipotensiunea la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata. Ca si alti IECA, hipotensiunea simptomatica apare foarte probabil la pacientii cu depletie de sare/volum cum sunt cei tratati cu medicamente diuretice si/sau cei cu un regim desodat sau cei care efectueaza dializa. Depletia de volum si/sau sare trebuie corectata inaintea initierii terapiei cu fosinopril. Un raspuns hipotensiv tranzitoriu nu este o contraindicatie pentru urmatoarele doze care pot fi administrate fara dificultate dupa refacerea echilibrului hidro-electrolitic.
La pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, cu sau fara insuficienta renala asociata, terapia cu IECA poate determina hipotensiune excesiva, care poate fi asociata cu oligurie sau azotemie si rar cu insuficienta renala acuta si deces.
La astfel de pacienti, tratamentul cu fosinopril sodic trebuie initiat sub stricta supraveghere medicala; pacientii trebuie monotorizati atent in primele doua saptamani de tratament si ori de cate ori se creste doza de fosinopril sau de medicament diuretic. Trebuie avuta in vedere scaderea dozei de diuretic la pacientii cu tensiune arteriala normala sau scazuta care au urmat un tratament sever cu medicamente diuretice sau care sunt hiponatremici.
Hipotensiunea arteriala nu este un motiv de intrerupere a fosinoprilului. O oarecare scadere a tensiunii arteriale sistemice este o observatie frecventa si dorita la initierea tratamentului cu fosinopril sodic in insuficienta cardiaca. Aceasta scadere are cea mai mare amploare in prima faza a tratamentului; acest efect se stabilizeaza intr-o saptamana sau doua si, in general, revine la nivelul dinaintea tratamentului fara o reducere a eficacitatii terapeutice.
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie initiat in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se initiaza un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Morbiditate fetala/neonatala si mortalitate
Atunci cand se folosesc in perioada sarcinii, IECA pot determina la fat leziuni si chiar deces. In cazul femeilor care au ramas gravide, tratamentul cu fosinopril sodic trebuie intrerupt imediat.
Utilizarea IECA in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina a fost asociata cu leziuni fetale si neonatale, incluzand hipotensiune, hipoplazie craniana fetala, anurie, insuficienta renala reversibila sau ireversibila, si deces. De asemenea, a fost raportat oligohidramnios, care rezulta probabil din scaderea functiei renale; oligohidramnios a fost asociat cu contractarea membrelor fatului, deformari craniofaciale si dezvoltare hipoplastica a plamanilor. Au fost raportate, de asemenea, prematuritate, crestere intrauterina intarziata si canal arterial persistent.
Mai recent, au fost raportate prematuritate, canal arterial persistent si alte malformatii cardiace structurale, ca si malformatii neurologice, dupa expunerea limitata in primul trimestru de sarcina. Atunci cand pacientele raman gravide, medicul trebuie sa intrerupa utilizarea tratamentului cu fosinopril sodic cat mai curand posibil.
Rar (probabil mai putin de o sarcina dintr-o mie), nu s-au gasit inhibitori ECA alternativi. In aceste cazuri rare, mamele trebuie prevenite asupra riscului pentru fat si trebuie efectuate o serie de examinari cu ultrasunete pentru a evalua mediul intraamniotic. Daca se observa oligohidramnios, tratamentul cu fosinopril sodic trebuie intrerupt, cu exceptia cazului in care se considera ca salveaza viata mamei. Testarea contractiilor (Contraction stress testing CST), un test non-stress (NST) sau un profil biofizic (BPP) pot fi potrivite, depinzand de saptamana de sarcina. Pacientele si medicii trebuie sa fie constienti, totusi, ca oligohidramnios poate sa nu apara pana ce fatul nu a suferit leziuni ireversibile. Copii cu antecedente de expunere la inhibitori ECA in perioada uterina, trebuie atent monitorizati pentru hipotensiune, oligurie si hiperkaliemie. Daca apare oliguria, atentia trebuie indreptata pentru sustinerea tensiunii arteriale si perfuzie renala. Transfuzia sau dializa pot fi necesare ca mijloace pentru reversia hipotensiunii, si/sau tratamentul tulburarii functiei renale. Fosinoprilul este slab dializat prin hemodializa sau dializa peritoneala. Nu exista experienta cu proceduri pentru indepartarea fosinoprilului la nou-nascut.
Atunci cand fosinoprilul a fost administrat la femele gestante de sobolan in doze de 80 - 250 ori (mg/kg) doza maxima recomandata la om, s-au observat printre pui, 3 malformatii orofaciale similare si un pui cu situs inversus. La femelele gestante de iepuri, nu au fost observate efecte teratogene ale fosinoprilului in studii la doze de pana la 25 ori (mg/kg) doza maxima recomandata la om.
Insuficienta hepatica
Rar, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic si progreseaza spre necroza hepatica rapida si (uneori) deces. Nu se cunoaste mecanismul acestui sindrom. Pacientii care primesc inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei si care fac icter sau inregistreaza niveluri ridicate ale enzimelor hepatice, trebuie sa intrerupa inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei si sa primeasca tratamentul medical adecvat.
Functia renala afectata
La pacientii hipertensivi cu stenoza de artera renala uni- sau bilaterala, pe durata tratamentului cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate aparea cresterea uremiei si a creatininemiei. Aceste cresteri sunt de obicei reversibile in momentul intreruperii tratamentului. La pacientii respectivi trebuie monitorizata functia renala in primele saptamani de tratament.
Unii pacienti hipertensivi fara afectiuni vasculare renale preexistente aparente pot inregistra cresteri ale uremiei si a creatininemiei, de obicei minore sau tranzitorii, la administrarea fosinoprilului in asociere cu un medicament diuretic. Efectul apare mai ales la pacientii cu insuficienta renala preexistenta. Poate fi necesara reducerea dozei de fosinopril sodic.
La pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva severa a caror functie renala poate depinde de activitatea sistemului renina – angiotensina – aldosteron, tratamentul cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate fi urmat de oligurie si/sau azotemie progresiva si, rar, de insuficienta renala acuta si/sau deces.
Functia hepatica afectata
Pacientii cu functie hepatica alterata pot prezenta concentratii plasmatice crescute de fosinopril. Intr-un studiu la pacienti cu ciroza biliara sau alcoolica, clearance-ul total al fosinoprilului a fost scazut, iar ASC a fost aproximativ dubla.
Potasiu seric
Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhiba eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacientii cu functie renala normala. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala, diabet zaharat, hipoaldosteronism si/sau la pacientii tratati concomitent cu suplimente de potasiu (inclusiv inlocuitori de sare), medicamente diuretice care economisesc potasiul sau alte substante active asociate cu cresterea concentratiilor potasiului seric de exemplu heparina, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute de asemenea si sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol si in special antagonisti ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensina, poate aparea hiperkaliemie. Medicamentele diuretice care economisesc potasiul si blocantele receptorilor pentru angiotensina ar trebui utilizate cu prudenta la pacientii
carora li se administreaza inhibitori ECA, iar nivelul de potasiu si functia renala serica trebuie monitorizate (vezi pct. 4.5).
Tuse
Tusea a fost raportata la utilizarea de IECA inclusiv fosinopril. Caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si dispare dupa intreruperea terapiei. Tusea indusa de utilizarea IECA trebuie luata in considerare ca parte a diagnosticului diferential al tusei.
Interventii chirurgicale/anestezie
La pacientii care trebuie sa suporte o interventie chirurgicala sau la care se utilizeaza in timpul anesteziei agenti hipotensori, fosinoprilul poate amplifica raspunsul hipotensiv.
Lactoza:
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1)
Antiacizi
Antiacizii (de exemplu, hidroxidul de aluminiu, hidroxidul de magneziu si simeticona) pot diminua absorbtia fosinoprilului sodic. De aceea, daca este indicata administrarea concomitenta, aceasta trebuie sa se faca la un interval de 2 ore.
Litiu
La pacientii carora li se administreaza IECA concomitent cu litiu, au fost raportate concentratii plasmatice crescute de litiu si risc de toxicitate cu litiu. Fosinoprilul sodic si litiu trebuie asociate cu precautie si se recomanda frecvent monitorizarea concentratiilor plasmatice de litiu.
Inhibitori ai sintezei de prostaglandine endogene
S-a raportat ca indometacinul poate reduce efectul antihipertensiv al altor IECA, in special in cazul hipertensiunii cu renina scazuta. Alti agenti antiinflamatori nesteroidieni (de exemplu acid acetilsalicilic) si inhibitori selectivi COX-2 pot avea un efect similar. La pacientii care sunt in varsta, cu depletie de volum (inclusiv cei in tratament cu medicamente diuretice), sau cu functie renala compromisa, administrarea concomitenta de AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2, cu inhibitori ai ECA, inclusiv fosinopril, poate duce la deteriorarea functiei renale, inclusiv posibila insuficienta renala acuta. Aceste efecte sunt de obicei reversibile. Se recomanda monitorizarea periodica a functiei renale la pacientii tratati cu fosinopril si AINS.
Medicamente diuretice
Pacientii aflati sub tratament diuretic si in mod special cei la care s-a instituit tratament diuretic recent, precum si cei cu dieta restrictiva severa de sare sau cei care efectueaza dializa, pot experimenta ocazional o reducere brusca a tensiunii arteriale in prima ora dupa administrarea primei doze de fosinopril sodic.
Medicamente diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu
Desi potasiul seric ramane de obicei in limite normale, la anumiti pacienti tratati cu fosinopril sodic poate aparea hiperkaliemie. Medicamentele diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau substituentii de sare care contin potasiu pot duce la
cresteri semnificative ale concentratiilor potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grija cand fosinopril sodic este administrat concomitent cu alti agenti care cresc concentratiile de potasiu seric, cum este trimetoprim si cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut ca actioneaza ca un medicament diuretic care economiseste potasiu, cum este amilorid. Prin urmare, nu se recomanda asocierea fosinoprilului sodic cu medicamentele mentionate mai sus. Daca este indicata utilizarea concomitenta, acestea trebuie utilizate cu prudenta si cu monitorizare frecventa a concentratiilor potasiului seric.
Ciclosporina
In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporina, poate aparea hiperkaliemie. Se recomanda monitorizarea concentratiei serice de potasiu.
Heparina
In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu heparina, poate aparea hiperkaliemie. Se recomanda monitorizarea concentratiei serice de potasiu.
Medicamente care cresc riscul de angioedem
Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata deoarece creste riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Alti agenti
Biodisponibilitatea fosinoprilului nelegat nu este modificata de asocierea fosinoprilului cu acid acetilsalicilic, clortalidona, cimetidina, digoxina, hidroclorotiazida, metoclopramid, nifedipina, propanolol, propantelina sau warfarina.
Alte interactiuni
Interactiuni cu testele de laborator
Fosinoprilul poate determina o scadere falsa a concentratiei plasmatice de digoxina la proba care foloseste metoda absorbtiei de carbon. Se pot folosi alte metode de determinare a concentratiei plasmatice de digoxina. Se recomanda intreruperea terapiei cu fosinopril sodic cu cateva zile inainte de efectuarea testelor pentru functia paratiroidei.
Sarcina
Sarcina
In studiile efectuate la animal, fosinoprilul a determinat efecte fetotoxice la doze toxice materne. Nu sunt disponibile studii epidemiologice adecvate. In cazul administrarii IECA in ultimele doua trimestre de sarcina s-au raportat oligohidramnios, hipotensiune neo-natala si/sau anurie. Au fost raportate cateva cazuri de anomalii de calota craniana dupa administrarea pe toata durata sarcinii. Ca urmare, administrarea fosinoprilului este contraindicata in trimestrele II si III de sarcina.
Descoperirea unei sarcini in timpul tratamentului nu justifica intreruperea sarcinii. Totusi, este necesara supravegherea calotei craniene prin ecografie.
Descoperirea unei sarcini in timpul tratamentului impune modificarea tratamentului pe toata durata sarcinii. Fosinopril sodic va fi imediat intrerupt in momentul diagnosticarii unei sarcini.
Utilizarea IECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
In ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se initiaza un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca tratamentul cu IECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Daca expunerea la IECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului. Nou-nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Fosinoprilul se excreta in laptele matern in cantitati mici. Alaptarea este contraindicata in timpul tratamentului cu fosinopril sodic.
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului fosinopril sodic in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea fosinoprilului sodic si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.
Condus auto
Datorita reactiilor adverse care pot sa apara, poate fi afectata capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Evaluarea sigurantei fosinopril sodic a fost efectuata la peste 2100 de cazuri de hipertensiune arteriala si insuficienta cardiaca, incluzand 400 pacienti tratati timp de un an sau mai mult. Reactiile adverse la pacientii tratati cu fosinopril sodic au fost in general usoare si tranzitorii.
Studii in hipertensiune arteriala
In studiile clinice placebo controlate (633 pacienti tratati cu fosinopril), durata obisnuita a tratamentului a fost de doua-trei luni. Intreruperea tratamentului ca urmare a unor evenimente adverse clinice sau de laborator au fost de 3,3% la pacientii tratati cu fosinopril si de 1,2% la pacientii tratati cu placebo.
In studiile clinice cu fosinopril sodic, incidenta evenimentelor adverse la varstnici (≥ 65 ani) a fost similara cu cea la pacientii tineri.
Evenimentele adverse clinice si intreruperile probabil sau posibil legate de tratament care au aparut la cel putin 1% din pacientii tratati numai cu fosinopril sodic in studiile controlate cu placebo, sunt prezentate in coloanele A si B din tabelul de mai jos. Coloanele C si D contin incidentele corespunzatoare pentru reactiile adverse considerate probabil sau posibil legate de terapie. Niciunul din aceste evenimente adverse nu a fost observat semnificativ mai frecvent la pacientii tratati cu fosinopril sodic decat la pacientii tratati cu placebo.
Evenimente adverse clinice* din studiile placebo controlate cuprinzand pacienti cu hipertensiune arteriala
| Clasificare pe sisteme si organe/eveniment | Incidenta indiferent de atribuire (intrerupere) | Incidenta atribuita terapiei | ||
| Fosinopril n=633(A) | Placebo n=172(B) | Fosinopril n=633(C) | Placebo n=172(D) | |
| Generale Oboseala Durere în piept Edem Infectie virala Durere | 4,1 (0,6) 1,9 (0,3) 1,6 (0,0) 1,3 (0,2) 1,1 (0,0) | 2,9 1,2 2,4 0,6 0,6 | 1,6 0,3 0,4 0,0 0,2 | 1,2 0,6 0,0 0,0 0,0 |
| Tulburari de ritm cardiac/palpitatii | 1,8 (0,2) | 1,2 | 1,0 | 0,0 |
| Erupţii cutanate | 2,2 (0,0) | 0,0 | 0,7 | 0,0 |
| Tulburari gastrointestinale Greata/varsaturi Diaree Durere abdominala Senzatie de arsura epigastriga | 4,3 (0,5) 4,1 (0,5) 2,0 (0,3) 1,9 (0,0) | 2,9 2,9 2,4 0,6 | 1,3 1,6 1,1 0,8 | 0,6 1,7 0,6 0,0 |
| Tulburari musculoscheletice/tesut conjunctiv Durere musculo-scheletala Mialgie | 6,0 (0,2) 2,8 (0,2) | 3,5 1,8 | 0,9 0,7 | 0,0 0,6 |
| Tulburari ale sistemului nervos Cefalee Ameteala Modificarea dispozitiei afective** Parestezie Tulburrai de somn | 8,4 (0,9) 3,8 (0,0) 2,7 (0,7) 1,6 (0,0) 1,4 (0,2) | 11,0 1,2 1,8 (1,2) 0,0 0,6 | 3,5 1,6 1,0 0,6 0,2 | 3,5 0,0 1,2 0,0 0,6 |
| Tulburari respiratorii Tuse Anomalii ale sinusurilor Infectii ale tractului respirator superior Rinita Faringita | 7,1 (0,2) 4,6 (0,0) 4,1 (0,0) 3,8 (0,0) 3,9 (0,2) | 3,5 2,9 4,7 2,9 1,7 | 1,6 0,0 0,0 0,2 0,5 | 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 |
| Tulburari ale simturilor speciale Tulburari oculare, alte tulburari Alterarea gustului Tulburari de vedere | 1,6 (0,0) 1,6 (0,0) 1,0 (0,0) | 1,2 0,0 1,2 | 0,0 1,6 0,5 | 0,6 0,0 0,0 |
| Tulburari urogenitale Mictiune anormala*** Disfunctii sexuale | 1,3 (0,0) 1,7 (0,4) | 1,2 1,2 (0,6) | 0,5 1,2 | 0,0 1,2 |
* Nu exista diferente semnificative intre grupul tratat cu fosinopril sodic si cel cu placebo.
** Include reactii la stres si nervozitate.
*** Include modificari ale frecventei de urinare, poliurie si oligurie.
Alte evenimente adverse clinice raportate pentru fosinopril si alti inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei sunt enumerate in continuare, in functie de organe si sisteme:
Generale: Slabiciune, febra, hiperhidroza, echimoze
Cardiovasculare: Stop cardiac, angina pectorala/infarct miocardic, accident vascular cerebral, crize hipertensive, tahicardie, eritem facial tranzitor, boala vasculara periferica. Hipotensiune arteriala, hipotensiune ortostatica si sincopa s-au produs la 0,1; 1,5 si, respectiv, 0,2% din pacientii tratati cu fosinopril. Hipotensiunea sau sincopa au determinat intreruperea terapiei la 0,3% din pacienti.
Dermatologice: Prurit, dermatita, urticarie
Endocrine/metabolice: Guta
Gastrointestinale: Sangerari, pancreatita, hepatita, edem al limbii, disfagie, leziuni bucale, distensie abdominala, modificari de apetit alimentar/greutate, constipatie, flatulenta, xerostomie
Hematologice: Limfadenopatie
Musculo-scheletale: Artrita
Neurologice/psihiatrice: Tulburari de echilibru, tulburari de memorie, somnolenta, confuzie
Respiratorii: Dispnee, bronhospasm, pneumonie, congestie pulmonara, laringita/raguseala, epistaxis
Un complex de simptome cum sunt tuse, bronhospasm si eozinofilie a fost observat la doi pacienti tratati cu fosinopril
Organe de simt: Acufene, dureri otice
Urogenitale: Insuficienta renala, afectiuni ale prostatei
Modificari ale testelor de laborator: Hiperkaliemie, leucopenie, neutropenie, eozinofilie si crestere a nivelurilor plasmatice ale transaminazelor, LDH-ului, fosfatazei alcaline si bilirubinei
Studii in insuficienta cardiaca
In studiile clinice controlate cu placebo cu durata de 3-6 luni, rata intreruperilor datorate unor evenimente adverse clinice sau de laborator, cu exceptia insuficientei cardiace, au fost de 8,0% si de 7,5% la pacientii tratati cu fosinopril si, respectiv, placebo.
Incidenta evenimentelor adverse la varstnici (cu varsta ≥ 65 ani) a fost similara cu cea la pacientii tineri.
Evenimentele adverse clinice probabil sau posibil legate de tratament sau in relatie incerta de cauzalitate cu tratamentul, care au aparut la cel putin 1% din pacientii tratati cu fosinopril in studiile placebo controlate sunt prezentate in tabelul de mai jos:
Evenimente adverse* in studiile placebo- controlate pentru insuficienta cardiaca
Fosinopril (N = 361)
Incidenta (%) (Intrerupere)
Placebo (N =373)
Incidenta (%) (Intrerupere)
Ameteala 11,9 (0,6) 5,4 (0,3)
| Fosinopril (N = 361) Incidenta (%) (Intrerupere) | Placebo (N =373) Incidenta (%) (Intrerupere) | |
|---|---|---|
| Tuse | 11,9 (0,6) | 5,4 (0,3) |
| Hipotensiune arteriala | 4,4 (0,8) | 0,8 (0,0) |
| Diaree | 2,2 (0,0) | 1,3 (0,0) |
| Greata /varsaturi | 2,2 (0,6) | 1,6 (0,3) |
| Dureri toracice (necardiace) | 2,2 (0,0) | 1,6 (0,0) |
| Hipotensiune ortostatica | 1,9 (0,0) | 0,8 (0,0) |
| Palpitatii | 1,4 (0,3) | 0,8 (0,0) |
| Eruptii | 1,4 (0,3) | 2,1 (0,3) |
| Slabiciune | 1,4 (0,3) | 0,5 (0,0) |
| Angina pectorala | 1,1 (0,3) | 1,1 (0,0) |
* Nu exista diferente semnificative intre grupurile de tratament cu fosinopril si placebo.
Alte evenimente adverse clinice probabil sau posibil legate de tratament sau in relatie incerta de cauzalitate cu tratamentul, care au aparut intr-un procent de 0,4 % la 1,0% din pacientii (cu exceptia celor mentionate) tratati cu fosinopril in studii clinice controlate (N = 516) si, mai putin frecvent, evenimente semnificative clinic, enumerate in continuare, in functie de organe si sisteme ale corpului, sunt:
Generale: Pirexie, crestere in greutate, hiperhidroza
Cardiovasculare: Moarte subita, stop cardiorespirator, soc (0,2%), tulburari de ritm cardiac, edeme periferice, hipertensiune arteriala, sincopa, tulburari de conducere
Dermatologice: Prurit
Endocrine /metabolice: Guta, disfunctii sexuale
Gastrointestinale: Scadere a apetitului alimentar, xerostomie, constipatie, flatulenta
Imunologice: Angioedem (0,2%)
Musculo-scheletale: Mialgie, slabiciune a extremitatilor
Neurologice/psihiatrice: Accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu (AIT), depresie, parestezii, vertij, modificari de comportament, tremor
Respiratorii: Rinita, sinuzita, traheo-bronsita, dureri toracice pleurale
Organe de simt: Tulburari de vedere, tulburari de gust
Urogenitale: Tulburari de mictiune
Foarte frecvente: ≥1/10
Frecvente : ≥1/100 si mai putin de 1/10 Mai putin frecvente : ≥1/1000 si mai putin de 1/100
Rare: ≥1/10 000 si mai putin de 1/1000
Foarte rare: mai putin de 1/10000
Cu frecventa necunoscuta care nu poate fi stabilita din datele disponibile
Tulburari hematologice si limfatice
Rare: Limfadenopatie, leucopenie, neutropenie, eozinofilie, trombocitopenie
Tulburari metabolice si de nutritie
Mai putin frecvente: Guta, fluctuatii de greutate, apetit alimentar scazut, hiperkaliemie
Tulburari psihice
Mai putin frecvente: Depresie, comportament anormal, stari de confuzie
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: Ameteala, cefalee,
Mai putin frecvente: Sincopa, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu, tremor, tulburari de echilibru, somnolenta, parestezie, disgeuzie
Rare: Disfazie, tulburari de memorie
Tulburari oculare
Mai putin frecvente: Tulburari oculare, tulburari de vedere
Tulburari acustice si vestibulare
Mai putin frecvente : Acufene, vertij, dureri otice
Tulburari cardiace
Frecvente: Tahicardie
Cu frecventa necunoscuta: Stop cardiac, infarct miocardic, stop cardio-respirator, tulburari de conducere, aritmii, palpitatii, angina pectorala
Tulburari vasculare
Frecvente: Hipotensiune arteriala, hipotensiune arteriala ortostatica Mai putin frecvente: Soc, hipertensiune arteriala, ischemie tranzitorie Rare: Boala vasculara periferica, hemoragie, eritem facial tranzitor
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: Tuse
Mai putin frecvente: Dispnee, disfonie, sinuzita, dureri pleurale, rinita, traheobronsita Rare: Bronhospasm, epistaxis, pneumonie, congestie pulmonara
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: Greata, varsaturi, diaree, durere abdominala, dispepsie, disgeuzie Mai putin frecvente:Constipatie, flatulenta, xerostomie, disgeuzie
Rare: Leziuni bucale, pancreatita, edem al limbii, distensie abdominala, disfagie
Tulburari hepatobiliare
Rare: Hepatita
Afectiuni cutanate si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: Eruptii cutanate tranzitorii, angioedem, dermatita Mai putin frecvente: Hiperhidroza, prurit, urticarie
Rare: Echimoza
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Mai putin frecvente: Durere musculoscheletica, mialgie Rare: Artrita
Tulburari renale si ale cailor urinare Mai putin frecvente: Insuficienta renala Rare: Afectiuni ale prostatei
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Mai putin frecvente: Disfunctii sexuale
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: Oboseala, dureri in piept, edem, astenie
Mai putin frecvente: Edem periferic, durere toracica, pirexie, moarte subita
Investigatiidiagnostice
Frecvente: Cresterea fosfatazei alkaline, a bilirubinei, a LDH, a transaminazelor Mai putin frecvente : Crestere in greutate,
Rare: Usoara crestere a hemoglobinei
Un complex de simptome ce cuprinde tuse, bronhospasm si eozinofilie s-a observat la doi pacienti tratati cu fosinopril.
Datele legate de siguranta in ceea ce priveste utilizarea de fosinopril la copii sunt inca limitate, ca urmare a faptului ca s-a evaluat numai expunerea pe termen scurt. Intr-un studiu clinic randomizat realizat pe 253 copii si adolescenti cu varste intre 6 si 16 ani, urmatoarele reactii adverse au aparut in urma unei faze dublu orb de patru saptamani: dureri de cap (13,9%), hipotensiune arteriala (4,8%), tuse (3,6%), hipopotasemie (3,6% ), cresterea nivelului de creatinina serica (9,2%), cresterea nivelului de creatinin-kinaza serica (2,9%). Diferentele fata de adulti sunt aceste cresteri ale CK raportate in studiu (chiar tranzitorii si fara simptom clinic). Nu s-au studiat efectele pe termen lung in perioada de crestere, pubertate sau in dezvoltarea generala, pentru fosinopril.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii speciale privind supradozajul cu fosinopril sodic. Tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. Tratamentul cu fosinopril sodic trebuie intrerupt si pacientii atent monitorizati.
Masurile terapeutice recomandate includ provocarea varsaturilor si/sau lavaj gastric, echilibrarea hidro- electrolitica si corectarea hipotensiunii arteriale.
Fosinoprilul se elimina in cantitati mici prin hemodializa sau dializa peritoneala.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: produse active pe sistemul renina-angiotensina, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
Cod ATC: C09A A09.
Mecanism de actiune
Fosinoprilul, ester precursor al medicamentului, este hidrolizat de esteraze la forma activa farmacologic, fosinoprilatul, un inhibitor competitiv specific al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). Fosinoprilul contine o grupare fosfinica capabila de a se lega specific la situsul activ al enzimei de conversie a angiotensinei, care previne conversia angiotensinei I in substanta vasoconstrictoare angiotensina II. Reducerea angiotensinei II duce la scaderea activitatii vasoconstrictoare si a secretiei de aldosteron. Ultima
actiune poate genera o usoara crestere a potasiului seric (media = 0,1 mEq/l) asociata cu pierderi de sodiu si lichide.
Enzima de conversie a angiotensinei este identica cu "bradikinaza". Inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei interfereaza si cu degradarea bradikininei, o puternica peptida vasodilatatoare, care poate contribui la un efect antihipertensiv; fosinoprilul are un efect terapeutic la pacientii hipertensivi cu renina scazuta. Acest lucru ar putea explica lipsa unei corelatii compatibile intre nivelurile de renina si raspunsul antihipertensiv la fosinopril.
La pacientii cu insuficienta cardiaca, se considera ca efectele benefice ale fosinoprilului sodic sunt generate in primul rand de inhibarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron; inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei determina scaderea pre- si postsarcinii.
Activitatea plasmatica a enzimei de conversie a angiotensinei a fost inhibata cu ≥ 90% la 2-12 ore dupa o doza unica de 10-40 mg de fosinopril. La 24 ore, activitatea plasmatica a enzimei de conversie a angiotensinei a ramas suprimata cu 85%, 93% si 93% in grupurile cu doza 10, 20 si respectiv 40 mg.
Efecte farmacodinamice
Hipertensiune arteriala: Fosinopril sodic scade tensiunea arteriala in prima ora. Reduceri maxime ale tensiunii arteriale au fost atinse dupa 2-6 ore de la administrare, iar efectul antihipertensiv a persistat 24 ore. Doze de 20-80 mg in doza unica zilnica, au scazut tensiunea arteriala in pozitia orizontala sau asezat dupa 24 ore de la administrarea dozei cu o medie de 8-9 mmHg/6-7 mmHg (sistolic/diastolic) mai mare decat cele asociate cu placebo. Acest efect a fost 50-60% din raspunsul diastolic maxim si 80% din raspunsul sistolic maxim.
Tensiunea arteriala este scazuta aproape in aceeasi masura in pozitie verticala si orizontala. Efectele ortostatice si tahicardia nu sunt frecvente dar pot aparea la pacientii cu depletie de sare si/sau volum.
Scaderea tensiunii arteriale poate fi progresiva, deci este nevoie de cateva saptamani de tratament pentru a se atinge efectul terapeutic maxim. Efectul de scadere a tensiunii arteriale al fosinoprilului si al medicamentelor diuretice de tipul tiazidei sunt cumulative.
Eficacitatea fosinoprilului sodic nu este influentata de varsta, sex sau greutate. Retragerea brusca a fosinoprilului nu are ca rezultat hipertensiunea de rebound.
Insuficienta cardiaca: In studiile dublu orb, controlate, la pacienti cu insuficienta cardiaca tratati cu medicamente diuretice cu sau fara digoxina, doza initiala de fosinopril sodic a determinat o scadere rapida a presiunii capilare pulmonare (presarcinii), a tensiunii arteriale medii si a rezistentei vasculare sistemice (postsarcinii). Doze zilnice unice de fosinopril sodic au mentinut efectul hemodinamic pozitiv pe parcursul a 24 ore la pacientii care au terminat un tratament de 10 saptamani. In plus, frecventa cardiaca a scazut, iar volumul bataie a crescut fata de nivelul initial, in ciuda presiunii de umplere a ventriculului stang scazuta. Nu a fost observata tahifilaxie.
Fosinoprilul a ameliorat toleranta la efort la 24 ore in 2 studii controlate cu placebo (271 pacienti cu insuficienta cardiaca tratati cu fosinopril sodic, o data pe zi) pe o durata de pana la sase luni, inclusiv un studiu in care pacientii nu au fost tratati concomitent cu digoxina. S-au ameliorat si manifestarile clinice ale insuficientei cardiace, masurate prin retragerea din studiu (reducerea riscului 66%, P mai mic 0,001) sau spitalizari ca urmare a agravarii insuficientei cardiace (reducerea riscului 66%, P = 0,001). Fosinopril sodic a redus necesitatea unui medicament diuretic suplimentar pentru controlarea simptomelor insuficientei cardiace. Insuficienta cardiaca s-a ameliorat, asa cum rezulta din modificarile favorabile privind incadrarea in clasa NYHA (New York Heart Association) si din simptomele insuficientei cardiace, inclusiv dispneea si fatigabilitatea.
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar reactiile adverse si reactiile adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea orala de fosinopril sodic, absorbtia fosinoprilului este de 30-40%. Extinderea absorbtiei nu este afectata de prezenta alimentelor in tractul gastrointestinal; totusi, rata absorbtiei poate fi incetinita.
Fosinoprilul este hidrolizat de esteraze, in principal in ficat, la forma activa farmaceutic, fosinoprilatul. Rata de conversie a fosinoprilului in fosinoprilat poate fi incetinita la pacientii cu disfunctie hepatica; amplitudinea conversiei ramane insa neschimbata. Timpul de atingere a concentratiilor plasmatice maxime este de 3 ore, independent de doza de fosinopril administrata. Dupa doze orale unice sau multiple, parametri farmacocinetici (de exemplu, Cmax, ASC) sunt direct proportionali cu doza de fosinopril administrata.
Fosinoprilul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (≥ 95%), dar legarea de componentele celulare ale sangelui este neglijabila.
Fosinoprilul are un volum de distributie relativ mic. Studiile efectuate la animale au aratat ca fosinoprilul si fosinoprilatul nu traverseaza bariera hemato-encefalica, dar fosinoprilatul trece prin placenta la animalele gestante.
Dupa administrarea unei doze orale radiomarcate de fosinopril, 75% din radioactivitatea din plasma a fost prezenta ca fosinoprilat activ, 20-30% sub forma de conjugat glucuronic de fosinoprilat, iar 1-5% sub forma de metabolit p-hidroxi fosinoprilat. Metabolitul p-hidroxi este un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei sub forma de fosinoprilat; conjugatul glucuronic este lipsit de activitate inhibitorie a enzimei de conversie a angiotensinei.
Dupa administrarea intravenoasa, fosinoprilatul este eliminat aproximativ in mod egal prin ficat si rinichi. La subiectii sanatosi, clearance-ul mediu al fosinoprilatului administrat intravenos a fost 26-39 ml/min. La pacientii hipertensivi cu functie renala si hepatica normala care primesc doze repetate de fosinopril, timpul efectiv de injumatatire plasmatica prin acumulare al fosinoprilatului este in medie de 11,5 ore. La pacientii cu insuficienta cardiaca, timpul efectiv de injumatatire plasmatica a fost de 14 ore.
Fosinoprilul nu este bine dializat. Clearance-ul fosinoprilatului prin hemodializa si dializa peritoneala este in medie de 2% respectiv 7% din clearance-ul ureei.
La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei < 80 ml/min/1,73 m2), clearance-ul total al fosinoprilatului din organism este aproximativ jumatate din cel al pacientilor cu functie renala normala, in timp ce absorbtia, biodisponibilitatea si legarea de proteinele plasmatice nu sunt alterate semnificativ. Clearance-ul fosinoprilatului nu difera considerabil in functie de gradul de insuficienta renala; eliminarea renala diminuata este compensata de o eliminare hepatobiliara crescuta. O crestere modesta a ASC (de mai putin de doua ori decat cele normale) s-a observat la pacientii cu diverse grade de insuficienta renala, inclusiv insuficienta renala terminala (clearance-ul creatininei < 10 ml/min/1,73 m2).
La pacientii cu insuficienta hepatica (ciroza alcoolica sau biliara), volumul hidrolizei fosinoprilului nu este redus considerabil, desi rata hidrolizei poate fi incetinita; clearance-ul total aparent al fosinoprilatului este aproximativ jumatate fata de cel al pacientilor cu functie hepatica normala.
La varstnici (barbati) (65-74 ani) cu functii renale si hepatice normale clinic, nu au fost observate diferente semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai fosinoprilatului, comparativ cu cele ale subiectilor tineri (20-35 ani).
Date preclinice de siguranta
Carcinogeneza si mutageneza
In studiile efectuate timp de doi ani asupra soarecilor si sobolanilor cu doze zilnice de pana la 400 mg/kg (de 500 de ori mai mari decat doza maxima la om) nu s-au inregistrat efecte carcinogene.
Nici fosinoprilul sodic, nici fosinoprilatul activ nu s-au dovedit mutagene la testul Ames, la testul limfomului la soarece sau la testul de conversie a genelor mitotice. Fosinoprilul nu s-a dovedit genotoxic nici la testul in vivo al micronucleilor la soarece si nici la testul citogenetic pe maduva osoasa de soarece in vivo.
La testul citogenetic pe celule ovariene de hamster chinezesc, fosinoprilul a crescut frecventa aberatiilor cromozomiale la testarea fara activare metabolica la o concentratie toxica pentru celule. Nu s-au constatat, totusi, cresteri ale aberatiilor cromozomiale la concentratii mai mici de medicament fara activare metabolica sau la orice concentratie cu activare metabolica.