Indicatii
Montelukast Aurobindo este indicat in tratamentul astmului bronsic, ca terapie asociata, la pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani cu astm bronsic persistent de intensitate usoara pana la moderata, care nu sunt controlati in mod corespunzator cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie si la care administrarea "la nevoie" a beta-agonistilor cu actiune de scurta durata nu asigura un control clinic adecvat al astmului bronsic.
De asemenea, Montelukast Aurobindo poate reprezenta o optiune terapeutica alternativa la corticosteroizii administrati pe cale inhalatorie in doze mici, la pacientii cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani cu astm bronsic persistent de intensitate usoara care nu au prezentat in antecedentele recente crize grave de astm bronsic care sa necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orala si care au demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
De asemenea, Montelukast Aurobindo este indicat la pacientii cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani pentru profilaxia astmului bronsic a carui componenta predominanta este bronhoconstrictia indusa de efortul fizic.
Dozaj
Doza zilnica pentru copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani este de 1 comprimat masticabil de 5 mg, administrat seara. In ceea ce priveste administrarea in raport cu alimentatia, Montelukast Aurobindo trebuie administrat cu 1 ora inainte sau la 2 ore dupa masa. Nu este necesara ajustarea dozei in cadrul acestei grupe de varsta.
Recomandari generale.
Efectul terapeutic al montelukast asupra parametrilor de control ai astmului bronsic apare din prima zi de tratament. Pacientii trebuie sfatuiti sa continue tratamentul cu Montelukast Aurobindo atat in perioada in care astmul bronsic este controlat, cat si in perioadele de agravare.
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala sau la cei cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu sunt disponibile date la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Doza este aceeasi pentru pacientii de sex masculin si cei de sex feminin.
Montelukast Aurobindo ca optiune terapeutica alternativa la terapia cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie in doze mici in astmul bronsic persistent de intensitate usoara
Montelukast Aurobindo nu este recomandat ca monoterapie la pacientii cu astm bronsic persistent de intensitate moderata. Utilizarea montelukastului sub forma unei optiuni terapeutice alternative la corticosteroizii administrati pe cale inhalatorie in doze mici la copiii cu astm bronsic persistent de intensitate usoara, trebuie luata in considerare doar la pacientii care nu prezinta in antecedentele recente crize grave de astm bronsic care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orala si care au demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronsic persistent de intensitate usoara este definit prin simptome astmatice mai frecvente decat o data pe saptamana, dar mai rare decat o data pe zi, simptome nocturne mai frecvente decat de doua ori pe luna, dar mai rare decat o data pe saptamana, cu functie pulmonara normala intre episoade. Daca nu se obtine un control adecvat al astmului bronsic in perioada de urmarire (de obicei, in decurs de o luna), trebuie evaluata necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, tinand cont de etapele de tratament in astmul bronsic. Pacientii trebuie evaluati in mod periodic in ceea ce priveste controlul astmului bronsic.
Tratametul cu Montelukast Aurobindo in raport cu alte tratamente pentru astmul bronsic
In cazul in care Montelukast Aurobindo este utilizat ca terapie asociata la corticosteroizii administrati pe cale inhalatorie, tratamentul cu montelukast nu trebuie inlocuit brusc cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani.
Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulti si adolescenti cu varsta de 15 ani si peste.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1.
Atentionari
Pacientii trebuie sfatuiti sa nu utilizeze niciodata montelukast pe cale orala in tratamentul crizelor de astm bronsic si sa aiba la indemana medicatia de urgenta corespunzatoare. In cazul aparitiei unei crize de astm bronsic, trebuie utilizat un beta-agonist administrat inhalator cu actiune de scurta durata. In cazul in care sunt necesare mai multe administrari inhalatorii de beta-agonisti cu actiune de scurta durata decat de obicei, pacientii trebuie sa solicite sfatul medicului curant cat mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie inlocuit brusc cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie sau orala.
Nu exista date care sa demonstreze ca dozele corticosteroizilor administrati pe cale orala pot fi reduse in cazul administrarii concomitente de montelukast.
Pacientii aflati in tratament cu medicamente antiastmatice, incluzand montelukast, pot prezenta in cazuri rare eozinofilie sistemica, uneori prezentand caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg- Strauss, o afectiune tratata frecvent cu tratament corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate de obicei, dar nu intotdeauna, cu reducerea dozelor sau intreruperea tratamentului cu corticosteroizi cu administrare orala. Posibilitatea ca antagonistii receptorilor de leucotriene sa se asocieze cu aparitia sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusa, nici confirmata. Medicii trebuie sa fie atenti la pacientii la care apar: eozinofilie, vasculita cu eruptii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicatii cardiace si/sau neuropatie. Pacientii care prezinta aceste simptome trebuie reevaluati, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Montelukast Aurobindo contine aspartam , o sursa de fenilalanina. La pacientii cu fenilcetonurie trebuie sa se ia in considerare faptul ca fiecare comprimat masticabil de 5 mg contine fenilalanina in cantitate echivalenta cu fenilalanina 0,842 mg per doza.
Interactiuni
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate in mod curent pentru profilaxia si tratamentul cronic al astmului bronsic. In studiile privind interactiunile medicamentoase, doza clinica recomandata de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii urmatoarelor medicamente: teofilina, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/ noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina si warfarina.
Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) pentru montelukast a scazut cu aproximativ 40% la subiectii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 si 2C9 se recomanda precautie, in special la copii, in cazul administrarii concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 si 2C9 cum sunt fenitoina, fenobarbital si rifampicina.
Studiile in vitro au evidentiat ca montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea, date dintr-un studiu clinic de interactiune medicamentoasa utilizand montelukast si rosiglitazona (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate in principal prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat ca montelukast nu inhiba in vivo CYP 2C8. De aceea, nu se anticipeaza ca montelukast sa afecteze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizeaza prin intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazona si repaglinida).
Studiile in vitro au demonstrat ca montelukast este un substrat al CYP 2C8 si, intr-o masura mai putin semnificativ, al 2C9 si 3A4. Intr-un studiu clinic de interactiune medicamentoasa ,utilizand montelukast si gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 cat si 2C9), administrarea concomitenta de gemfibrozil a crescut expunerea sistemica la montelukast de 4,4 ori. Nu este necesara ajustarea dozei uzuale de montelukast dupa administrarea concomitenta cu gemfibrozil sau cu alti inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul trebuie sa fie constient de potentialul unei cresteri a incidentei reactiilor adverse.
Pe baza datelor in vitro, in cazul administrarii concomitente cu inhibitori mai putin puternici ai CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate interactiuni clinice semnificative. Administrarea concomitenta de montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat o crestere semnificativa a expunerii sistemice la montelukast.
Sarcina
Fertilitatea
Vezi pct 5.3
Utilizarea in timpul sarcinii
Studiile efectuate la animale nu indica efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltarii embrionare/fetale.
Date limitate, disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indica o relatie cauzala intre administrarea montelukast si aparitia malformatiilor congenitale (de exemplu defecte ale membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial in experienta de dupa punerea pe piata.
Montelukast Aurobindo nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care se considera ca este absolut necesar.
Utilizarea in timpul alaptarii
Studii efectuate la sobolan au evidentiat ca montelukast este excretat in lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaste daca montelukast este excretat in laptele matern.
Montelukast Aurobindo nu trebuie utilizat in timpul alaptarii cu exceptia cazului in care se considera ca este absolut necesar .
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in cazuri foarte rare, pacientii au raportat somnolenta sau ameteli.
Reactii adverse
Montelukast a fost evaluat in studii clinice, la pacientii cu astm bronsic persistent, dupa cum urmeaza:
Sub forma de comprimate filmate 10 mg, la aproximativ 4000 pacienti adulti si adolescenti cu astm bronsic cu varsta de 15 ani si peste
Sub forma de comprimate masticabile 5 mg, la aproximativ 1750 pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani si
Urmatoarele reactii adverse in relatie cu administarea medicamentului au fost raportate frecvent (1/100 si mai putin de 1/10) in studii clinice la pacienti tratati cu montelukast si cu o incidenta mai mare decat la pacientii la care s-a administrat placebo:
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Pacienti adulti și adolescenti cu varsta de 15 ani si peste (doua studii clinice cu durata de 12 saptamani; n=795) | Pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa între 6 si 14 ani (un studiu clinic cu durata de 8 saptamani; n=201) (doua studii clinice cu durata de 56saptamani; n=615) |
| Tulburari ale sistemului nervos | cefalee | cefalee |
| Tulburari gastro- intestinale | durere abdominala |
Profilul de siguranta nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un numar limitat de pacienti la care tratamentul a fost prelungit pana la 2 ani pentru adulti si pana la 12 luni pentru pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa între 6 si 14 ani.
Experienta dupa punerea pe piata
Reactiile adverse raportate dupa punerea pe piata sunt enumerate în tabelul de mai jos, conform clasificarii pe aparate, sisteme si organe si termenilor specifici pentru reactiile adverse. Categoriile de frecventa au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
| Clasificare pe aparate sistemesi organe | Reactii adverse | Frecventa* |
| Infectii si infestari | infectii ale cailor respiratoriisuperioare† | Foarte frecvente |
| Tulburari hematologice si limfatice | tendinta accentuata de sangerare. | Rare |
| Tulburari ale sistemuluiimunitar | reactii de hipersensibilitateincluzand anafilaxie | Mai putin frecvente |
| infiltrat eozinofilic hepatic | Foarte rare | |
| Tulburari psihice | tulburari ale viselor, inclusiv cosmaruri, insomnie, somnambulism, anxietate, agitatie incluzand comportament agresiv sau ostilitate, depresie, hiperactivitate psihomotorie (inclusiv iritabilitate, neliniște,tremor§) | Mai putin frecvente |
| tulburari de atentie, afectarea memoriei | Rare | |
| halucinatii, dezorientare, ideatie suicidara si comportament suicidar (tentativa de sinucidere) | Foarte rare | |
| Tulburari ale sistemului nervos | ameteli, somnolenta, parestezii/hipoestezie, crize convulsive. | Mai putin frecvente |
| Tulburari cardiace | palpitatii | Rare |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | epistaxis | Mai putin frecvente |
| Sindrom Churg-Strauss (SCS) (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | |
| Tulburari gastro-intestinale | diaree‡, greata‡, varsaturi‡ | Frecvente |
| xerostomie, dispepsie | Mai putin frecvente | |
| Tulburari hepatobiliare | cresteri ale valorilor transaminazelor plasmatice (ALAT, ASAT) | Frecvente |
| Hepatita (incluzand afectare detip colestatic, hepatocelulara si mixta). | Foarte rare | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | eruptii cutanate tranzitorii‡ | Frecvente |
| tendinta la echimoze, urticarie, prurit | Mai putin frecvente | |
| angioedem | Rare | |
| eritem nodos | Foarte rare | |
| Tulburari musculo-scheletice siale tesutului conjunctiv | artralgii, mialgii inclusiv crampemusculare | Mai putin frecvente |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | febra‡ | Frecvente |
| astenie/fatigabilitate, staregenerala de rau, edeme | Mai putin frecvente | |
| *Categoriile de frecventa au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), Rare (≥1/10000 simai putin de 1/1000), Foarte rare (mai putin de 1/10000), Cu frecventa necunoscuta (care nu se poate estima din datele disponibile).†Aceaste reactii adverse, raportate ca „Foarte frecvente” la pacientii carora li s-a administratmontelukast, au fost de asemenea raportate ca „Foarte frecvente” la pacientii carora li s-a administrat placebo în studiile clinice. | ||
| ‡Aceaste reactii adverse, raportate ca „Frecvente” la pacientii carora li s-a administrat montelukast,au fost, de asemenea, raportate ca „Frecvente” la pacientii carora li s-a administrat placebo în studiile clinice. | ||
§ Categorie de frecventa: Rare
§ Categorie de frecventa: Rare
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Nu este disponibila nicio informatie specifica referitoare la abordarea terapeutica a supradozajului cu montelukast. In studiile efectuate pentru indicatia de astm bronsic cronic, montelukast a fost administrat pacientilor adulti timp de 22 saptamani, in doze de pana la 200 mg/zi, iar in studiile de scurta durata a fost administrat timp de aproximativ o saptamana, in doze de pana la 900 mg/zi, fara aparitia reactiilor adverse importante din punct de vedere clinic.
In perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului si in studiile clinice cu montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportari la adulti si copii cu o doza de pana la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu varsta de 42 luni). Observatiile clinice si de laborator au fost in concordanta cu profilul de siguranta al montelukastului constatat la pacienti adulti si copii.
In majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reactii adverse.
Reactiile adverse cel mai frecvent observate au fost in concordanta cu profilul de siguranta al montelukast si au inclus dureri abdominale, somnolenta, sete, cefalee, varsaturi si hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaste daca montelukast este dializabil prin dializa peritoneala sau hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale cailor respiratorii, antagonisti ai receptorilor de leucotriene. codul ATC: R03DC03
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide cu efect inflamator puternic, eliberate de diverse celule, inclusiv mastocite si eozinofile. Acesti mediatori pro-astmatici importanti se leaga de receptorii de cistein-leucotriene (CysLT), prezenti in caile respiratorii la om si determina efecte asupra cailor respiratorii, inclusiv bronhoconstrictie, secretie de mucus, permeabilitate vasculara si atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanta activa, cu administrare pe cale orala, care se leaga cu afinitate si selectivitate mare de receptorul CysLT1. In studii clinice, montelukast inhiba la doze mici precum cele de 5 mg bronhoconstrictia determinata de inhalarea LTD4. Bronhodilatatia a fost observata la 2 ore de la administrarea orala. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atat faza precoce cat si pe cea tardiva a bronhoconstrictiei induse de stimularea antigenica. Comparativ cu placebo, la pacienti adulti, adolescenti si copii, tratamentul cu montelukast a scazut numarul eozinofilelor din sangele periferic. Intr-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scazut semnificativ numarul eozinofilelor din caile respiratorii (evaluare in sputa) si din sangele periferic, imbunatatind controlul clinic al astmului bronsic
In studiile clinice efectuate la adulti, montelukast 10 mg administrat o data pe zi a demonstrat, comparativ cu placebo, imbunatatiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare fata de valoarea initiala 10,4%, comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) inainte de pranz (AM) (modificare fata de valoarea initiala 24,5 l/minut, comparativ cu 3,3 l/minut) si o reducere semnificativa a utilizarii totale de beta-agonisti (modificare fata de valoarea initiala -26,1%, comparativ cu -4,6%). Imbunatatirea scorurilor simptomelor astmatice diurne si nocturne raportate de pacient a fost semnificativ mai buna, comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulti au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu efectul clinic al corticosteroizilor administrati pe cale inhalatorie (modificare % fata de valoarea initiala a FEV1 pentru beclometazona administrata inhalator plus montelukast, comparativ cu administrarea de beclometazona: 5,43%, comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70%, comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrata pe cale inhalatorie (200 μg de doua ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator), montelukast a demonstrat un raspuns initial mai rapid, cu toate ca pentru toata durata celor 12 saptamani de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare % fata de valoarea initiala a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclometazona: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienti tratati cu montelukast au prezentat raspuns clinic similar cu cei tratati cu beclometazona (de exemplu, 50% dintre pacientii tratati cu beclometazona au prezentat o imbunatatire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult fata de valoarea initiala, in timp ce aproximativ 42% dintre pacientii tratati cu montelukast au obtinut acelasi raspuns).
Intr-un studiu clinic de 8 saptamani, efectuat la pacienti adolescenti si copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani, montelukast 5 mg administrat o data pe zi a imbunatatit semnificativ functia respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare fata de valoarea initiala a FEV1, comparativ cu 4,16%; 27,9 l/minut modificare fata de valoarea initiala a PEFR AM, comparativ cu 17,8 l/minut) si a redus utilizarea de beta- agonisti la nevoie (-11,7% modificare fata de valoarea initiala, comparativ cu +8,2%).
Intr-un studiu clinic de 12 luni, efectuat la pacienti adolescenti si copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani prezentand astm bronsic persistent de intensitate usoara, care a urmarit compararea eficacitatii montelukastului cu cea a fluticazonei administrata inhalator referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior fluticazonei in ceea ce priveste criteriul principal final, cresterea procentului zilelor fara simptome de astm bronsic (RFDs = rescue-free days). Dupa o perioada medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fara simptome de astm bronsic a crescut de la 61,6 la 84,0 in grupul tratat cu montelukast si de la 60,9 la 86,7 in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta intre grupuri privind cresterea medie a procentului zilelor fara simptome de astm bronsic, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS), a fost semnificativa statistic (-2,8 cu un II 95% de -4,7, -0,9), dar in cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinica. De asemenea, atat montelukast cat si fluticazona au imbunatatit controlul astmatic asupra parametrilor secundari, evaluati dupa perioada de tratament de 12 luni:
FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l in grupul tratat cu montelukast si de la 1,85 l la 2,14 l in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta intre grupuri privind cresterea medie a FEV1, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS), a fost -0,02 L cu un II 95% de -0,06, 0,02. Cresterea medie % fata de valoarea initiala a FEV1 a fost de 0,6% in grupul tratat cu montelukast si de 2,7% in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta modificarilor % medii ale FEV1 fata de valoarea initiala, utilizand metoda LS, a fost semnificativa: -2,2% cu un II 95% de -3,6, -0,7.
Procentul de zile in care s-au utilizat beta-agonisti a scazut de la 38,0 la 15,4 in grupul tratat cu montelukast si de la 38,5 la 12,8 in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta intre grupuri privind procentul de zile in care s-au utilizat beta-agonisti, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS), a fost semnificativa: 2,7 cu un II 95% de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienti cu o criza astmatica (o criza astmatica fiind definita ca o perioada de agravare a astmului care necesita tratament cu corticosteroizi administrati oral, o vizita neprogramata la cabinetul medicului, o vizita la camera de urgenta sau spitalizare) a fost 32,2 in grupul tratat cu montelukast si 25,6 in grupul tratat cu fluticazona; raportul privind diferenta (II 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienti care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (in principal pe cale orala) in timpul perioadei din studiu a fost 17,8% in grupul tratat cu montelukast si 10,5% in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta intre grupuri, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS), a fost semnificativa: 7,3% cu un II 95% de 2,9; 11,7.
Intr-un studiu de 12 saptamani efectuat la adulti a fost demonstrata o reducere semnificativa a bronhoconstrictiei induse de efort (EIB) (scadere maxima a FEV1 de 22,33% pentru montelukast, comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul pana la recuperare in limita de 5% a FEV1 inregistrat inainte de efort 44,22 minute comparativ cu 60,64 minute). Acest efect s-a mentinut pe toata perioada de 12 saptamani a studiului. Reducerea EIB a fost, de asemenea, demonstrata intr-un studiu clinic pe termen scurt efectuat la pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani (scadere maxima a FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul pana la recuperare in limita de 5% a FEV1 inregistrat initial 17,76 minute comparativ cu 27,98 minute). In ambele studii clinice efectul a fost demonstrat inainte de administrarea urmatoarei doze, in cadrul unei scheme de administrare o data pe zi.
La pacienti cu astm bronsic indus de acidul acetilsalicilic, tratati cu corticosteroizi pe cale inhalatorie si/sau orala, asocierea tratamentului cu montelukast a determinat, comparativ cu placebo, o imbunatatire semnificativa a controlului astmului (8,55% modificare a FEV1 fata de valoarea initiala, comparativ cu - 1,74% si-27,78% scadere a utilizarii de beta-agonisti totali fata de valoarea initiala, comparativ cu 2,09%).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie: dupa administrarea orala, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentratia plasmatica maxima (Cmax) este atinsa la 3 ore (Tmax) dupa administrarea la adult, in conditii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie dupa administrarea orala este 64%. Biodisponibilitatea dupa administrare orala si Cmax nu sunt influentate de un meniu standard. Siguranta si eficacitatea au fost demonstrate in studii clinice in care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat, indiferent de orarul alimentatiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsa la 2 ore dupa administrare la adult, in conditii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie dupa administrare orala este 73% si este scazuta la 63% de un meniu standard.
Distributie: montelukast se leaga de proteinele plasmatice in proportie de peste 99%. Volumul aparent de distributie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la sobolan cu montelukast marcat radioactiv arata o trecere minima prin bariera hematoencefalica. In plus, la 24 ore dupa administrare, concentratiile substantei marcate au fost minime in toate celelalte tesuturi.
Metabolizare: montelukast este metabolizat in proportie mare. In studii cu doze terapeutice, concentratiile plasmatice ale metabolitilor montelukastului nu sunt detectabile la starea de echilibru, atat la adulti cat si la copii. Citocromul P450 2C8 este principala enzima implicata in metabolizarea montelukastului. In plus, CYP 3A4 si 2C9 poate avea o contributie minora, desi la subiectii sanatosi la care s-a administrat zilnic montelukast 10 mg s-a demonstrat ca administrarea concomitenta cu itraconazol, un inhibitor al CYP 3A4, nu modifica parametrii farmacocinetici ai montelukastului la. In baza studiilor in vitro utilizand microzomi hepatici umani s-a constatat ca izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentratiile plasmatice terapeutice. Contributia metabolitilor la efectul terapeutic al montelukastului este minima.
Eliminare: clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sanatos. Dupa administrarea orala a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din substanta marcata radioactiv s- a regasit in materiile fecale intr-un interval de 5 zile si mai putin de 0,2% in urina. Impreuna cu biodisponibilitatea orala estimata a montelukastului, aceasta indica o eliminare aproape exclusiva a montelukastului si a metabolitilor sai pe cale biliara.
Caracteristici la pacienti: nu este necesara ajustarea dozei la pacienti varstnici sau cu insuficienta hepatica usoara spre moderata. Nu s-au realizat studii clinice la pacienti cu insuficienta renala. Deoarece montelukastul si metabolitii sai sunt eliminati pe cale biliara, nu se considera necesara ajustarea dozei la pacientii cu disfunctie renala. Nu exista date privind farmacocinetica montelukastului la pacientii cu insuficienta hepatica severa (scor Child-Pugh mai mare de 9)
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 si 60 ori mai mari decat doza recomandata la adult), a fost observata o scadere a concentratiei plasmatice de teofilina. Acest efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg, o data pe zi.
Date preclinice de siguranta
In studii privind toxicitatea efectuate la animale, au fost observate modificari biochimice serice minore ale valorilor ALAT, glucozei, fosforului si trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. Semnele toxicitatii la animale au fost cresterea secretiei de saliva, simptome gastro-intestinale, scaune moi si dezechilibru ionic. Acestea au aparut la doze care au determinat expuneri de mai mare de 17 ori expunerea sistemica observata la doze clinice. La maimute, reactiile adverse au aparut la doze de 150 mg/kg si zi (mai mare de 232 ori expunerea sistemica observata la doze clinice). In studiile clinice efectuate la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanta de reproducere la o expunere sistemica de peste 24 ori expunerea sistemica clinica. Intr-un studiu clinic asupra fertilitatii, efectuat la femele sobolan, a fost observata o scadere usoara a greutatii
corporale la pui la doze de 200 mg/kg si zi (mai mare de 69 ori expunerea sistemica clinica). In studiile clinice efectuate la iepuri a fost observata o incidenta mai mare a osificarii incomplete, comparativ cu animalele de control, la expunere sistemica mai mare de 24 ori expunerea sistemica clinica observata la doze clinice. Nu au fost observate modificari la sobolani. S-a demonstrat ca montelukast traverseaza bariera placentara si este excretat in laptele animalelor.
Nu s-au inregistrat decese ca urmare a administrarii de montelukast sodic pe cale orala, in doza unica de pana la 5000 mg/kg la soareci si sobolani (15000 mg/m2 si 30000 mg/m2 la soareci si, respectiv, sobolani), doza maxima testata. Aceasta doza este echivalenta cu de 25000 ori doza zilnica recomandata la adult (baza fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La soareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la doze de pana la 500 mg/kg si zi (aproximativ mai mare de 200 ori expunerea sistemica).
Montelukast nu s-a dovedit mutagen la testele in vitro si in vivo, nici tumorigen, la speciile de rozatoare.