Motilium 10 mg, 10 comprimate filmate, Terapia

Indicatii

Motilium este indicat pentru ameliorarea simptomelor de greata si a varsaturilor.

Dozaj

Motilium trebuie utilizat in cea mai mica doza eficace pentru cea mai scurta durata necesara pentru a controla greata si varsaturile.

Se recomanda ca medicamentul Motilium sa se administreze oral inainte de mese. Daca este administrat dupa mese, absorbtia medicamentului este putin intarziata.

Se recomanda ca pacientii sa incerce sa ia fiecare doza la ora programata. Daca nu s-a luat o doza programata, aceasta trebuie omisa, iar urmatoarele doze programate vor fi luate in mod normal. Nu se va lua o doza dubla pentru a compensa o doza care nu a fost luata.

In mod obisnuit, durata maxima a tratamentului nu trebuie sa depaseasca o saptamana.

Adulti si adolescenti (ȋn varsta de 12 ani sau mai mult, cu greutatea de 35 kg sau mai mult)

Un comprimat de 10 mg de cel mult trei ori pe zi, in doza maxima de 30 mg pe zi.

Nou-nascuti, sugari, copii (cu varsta sub 12 ani) si adolescenti cu greutatea sub 35 kg

Din cauza necesitatii de a asigura o dozare precisa, comprimatele nu sunt adecvate pentru copiii si adolescentii cu greutate mai mica de 35 kg.

Insuficienta hepatica

Motilium este contraindicat in cazurile de insuficienta hepatica moderata sau severa (vezi pct. 4.3). Cu toate acestea, nu este necesara modificarea dozei in cazul insuficientei hepatice usoare (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Avand in vedere ca timpul de injumatatire prin eliminare al domperidonei este prelungit in cazul insuficientei renale severe, la administrarea repetata, numarul de doze de Motilium trebuie redus la una sau doua pe zi, in functie de severitatea insuficientei si poate fi necesara reducerea dozei.

Contraindicatii

Domperidona este contraindicata in urmatoarele situatii:

• Hipersensibilitate la domperidona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Tumora hipofizara secretanta de prolactina (prolactinom).
• Pacienti cu insuficienta hepatica moderata sau severa (vezi pct. 5.2).
• Pacienti cu prelungire existenta cunoscuta a intervalelor de conducere cardiaca, in special QTc, pacienti cu dezechilibre electrolitice semnificative sau boli cardiace adiacente, cum ar fi insuficienta cardiaca congestiva (vezi pct. 4.4).
• Administrare concomitenta cu medicamentele pentru prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).
• Administrare concomitenta cu inhibitori potenti ai CYP3A4 (indiferent de efectele de prelungire QT ale acestora) (vezi pct. 4.5).

Acest medicament nu trebuie administrat in cazurile in care stimularea motilitatii gastrice poate fi nociva: hemoragie gastro-intestinala, obstructie mecanica sau perforatie a tubului digestiv.

Atentionari

Utilizare in timpul alaptarii

Cantitatea totala de domperidona excretata in laptele matern uman este mai mica de 7 micrograme pe zi, in cazul administrarii dozei maxime recomandate. Nu se cunosc efectele asupra sugarului. Ca urmare, acest medicament nu este recomandat la femeile care alapteaza.

Utilizare la sugari

Reactiile adverse neurologice sunt rare (vezi pct. 4.8). Deoarece functiile metabolice si bariera hemato-encefalica nu sunt pe deplin dezvoltate in primele luni de viata exista un risc mai mare de reactii adverse neurologice la copiii mici. De aceea, la nou-nascuti, sugari si copii mai mici se recomanda ca doza sa fie stabilita cu precizie si urmata cu strictete.

Supradozarea poate provoca simptome extrapiramidale la copii, dar trebuie luate in considerare si alte cauze.

Efecte cardiovasculare

Domperidona este asociata cu prelungirea intervalului QT pe electrocardiograma. Pe parcursul supravegherii de dupa punerea pe piata, au existat cazuri foarte rare de prelungire a QT si torsada varfurilor in cazul pacientilor tratati cu domperidona. Aceste rapoarte se refereau la pacienti cu factori de risc intricati, anomalii electrolitice si tratamente concomitente, care este posibil sa fi fost factori contributivi (vezi pct. 4.8).

Studiile epidemiologice au aratat ca domperidona a fost asociata cu un risc crescut de aritmii ventriculare grave sau moarte subita de cauza cardiaca (vezi pct. 4.8). S-a observat un risc mai mare la pacientii mai in varsta de 60 de ani, pacientii care au luat doze mai mari de 30 mg si pacientii care au luat concomitent medicamente pentru prelungirea intervalului QT sau inhibitori ai CYP3A4.

In cazul adultilor, adolescentilor si copiilor, domperidona trebuie utilizata in cea mai mica doza eficace.

Domperidona este contraindicata in cazul pacientilor cu prelungire existenta cunoscuta a intervalelor de conducere cardiaca, in special QTc, in cazul pacientilor cu dezechilibre electrolitice semnificative (hipokaliemie, hiperkaliemie, hipomagneziemie) sau bradicardie sau in cazul pacientilor cu afectiuni cardiace preexistente, cum ar fi insuficienta cardiaca congestiva, din cauza riscului crescut de aritmie ventriculara (vezi pct. 4.3). Dezechilibrele electrolitice (hipokaliemia, hiperkaliemia, hipomagneziemia) si bradicardia sunt afectiuni care se stie ca cresc riscul proaritmic.

Tratamentul cu domperidona trebuie oprit daca apar semne sau simptome care pot fi asociate cu aritmia cardiaca, iar pacientii trebuie sa consulte medicul.

Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat orice simptome cardiace.

Utilizare in insuficienta hepatica

Intrucat domperidona este metabolizata in proportie mare la nivel hepatic, acest medicament trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica.

Utilizare in insuficienta renala

Timpul de injumatatire prin eliminare al domperidonei este prelungit in cazul insuficientei renale severe. La administrarea repetata, numarul de doze de domperidona trebuie redus la una sau doua pe zi, in functie de severitatea insuficientei. Poate fi necesara si reducerea dozei.

Administrare in asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4

Administrarea in asociere cu ketoconazol administrat oral, eritromicina sau alti inhibitori puternici ai CYP3A4, care determina prelungirea intervalului QTc trebuie evitata (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta de levodopa

Desi nu se considera necesara ajustarea dozei de levodopa, a fost observata o crestere a concentratiei plasmatice de levodopa (max 30-40%), atunci cand domperidona a fost administrata concomitent cu levodopa. Vezi pct 4.5.

Acest medicament contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni

Principala cale de metabolizare a domperidonei implica izoenzima CYP3A4. Datele obtinute in vitro sugereaza ca administrarea concomitenta a medicamentelor care inhiba semnificativ aceasta enzima poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de domperidona.

Risc crescut de aparitie a prelungirii intervalului QT din cauza interactiunilor farmacodinamice si/sau farmacocinetice.

Utilizarea concomitenta a urmatoarelor substante este contraindicata

Medicamentele care determina o prelungire a intervalului QTc

• antiaritmice de clasa IA (de exemplu, disopiramida, hidrochinidina, chinidina)
• antiaritmice de clasa III (de exemplu, amiodarona, dofetilida, dronedarona, ibutilida, sotalol)
• unele antipsihotice (de exemplu, haloperidol, pimozida, sertindol)
• unele antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram)
• unele antibiotice (de exemplu, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina, spiramicina)
• unele medicamente antifungice (de exemplu, pentamidina)
• unele medicamente antimalarice (mai ales halofantrina, lumefantrina)
• unele medicamente gastrointestinale (de exemplu, cisaprida, dolasetron, prucaloprida)
• unele antihistaminice (de exemplu, mechitazina, mizolastina)
• unele medicamente utilizate impotriva cancerului (de exemplu, toremifen, vandetanib, vincamina)
• alte medicamente (de exemplu, bepridil, difemanil, metadona) (vezi pct. 4.3).
• Inhibitori potenti ai CYP3A4 (indiferent de efectele acestora de prelungire QT), de exemplu:
• inhibitori de proteaze
• antifungice azolice sistemice
• unele macrolide (eritromicina, claritromicina si telitromicina) (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitenta a urmatoarelor substante nu este recomandata

Inhibitori moderati ai CYP3A4, de exemplu, diltiazem, verapamil si unele macrolide. (vezi pct. 4.3)

Utilizarea concomitenta a urmatoarelor substante necesita precautie

Precautia este necesara cu medicamente care induc bradicardie si hipokaliemie, precum si cu urmatoarele macrolide implicate in prelungirea intervalului QT: azitromicina si roxitromicina (claritromicina este contraindicata, fiind un inhibitor potent al CYP3A4).

Levodopa: Cresterea concentratiilor plasmatice ale levodopa (max 30-40%). Vezi pct 4.4. Lista de substante de mai sus este reprezentativa, dar nu completa.

Studii privind interactiunile farmacocinetice/farmacodinamice separate, in vivo, cu ketoconazol pe cale orala sau eritromicina orala la subiecti sanatosi a confirmat o inhibare marcata a metabolismului domperidonei la prima trecere mediata prin CYP3A4 de catre aceste medicamente.

Administrand oral o combinatie de 10 mg domperidona de patru ori pe zi si ketoconazol 200 mg de doua ori pe zi a fost observata o prelungire a QTc de 9.8 msec pe parcursul perioadei de observatie, cu modificari la punctele de timp individuale variind intre 1,2 la 17,5 msec. Administrand oral o combinatie de domperidona 10 mg de patru ori pe zi si eritromicina 500 mg de trei ori pe zi, QTc mediu peste perioada de observatie a fost prelungit cu 9,9 msec, cu modificari la punctele de timp individuale variind 1.6-14.3 ms. Atat Cmax si cat si ASC de domperidona la starea de echilibru au crescut de aproximativ trei ori in fiecare dintre aceste studii de interactiune. Ȋn aceste studii monoterapia cu 10 mg domperidona administrata oral de patru ori pe zi, a determinat cresteri ale QTc de 1,6 msec (studiu ketoconazol) si 2,5 ms (studiu eritromicina), in timp ce monoterapia cu ketoconazol (200 mg de doua ori pe zi) a dus la o crestere a QTc de 3.8 si respectiv 4.9 msec, peste perioada de observatie.

Sarcina

Dupa punerea pe piata, sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea domperidonei la gravide.

Un studiu la sobolan a aratat toxicitate asupra functiei de reproducere la administrarea unei doze mari, toxica pentru mama (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut. Ca urmare, acest

medicament trebuie utilizat in timpul sarcinii doar daca acest lucru este justificat de beneficiul terapeutic anticipat.

Alaptarea

Domperidona este excretata in laptele matern, iar sugarii alaptati primesc mai putin de 0,1% din doza materna ajustata la greutate. Dupa expunerea prin intermediul laptelui matern, nu poate fi exclusa aparitia unor reactii adverse, in special cardiace. Decizia de a intrerupe alaptarea sau de a intrerupe/renunta la terapia cu domperidona trebuie luata tinand cont de beneficiile alaptarii pentru copil si beneficiile terapiei pentru mama. Trebuie dat dovada de prudenta in cazul factorilor de risc de prelungire a intervalului QTc la sugarii alaptati.

Condus auto

Acest medicament nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Lista tabelara a reactiilor adverse

Siguranta Motilium a fost evaluata in studii clinice si in experienta dupa punerea pe piata. Studiile clinice au inclus 1275 pacienti cu dispepsie, tulburari de reflux gastro-esofagian (BRGE), sindromul de colon iritabil (SCI), greata si varsaturi sau alte conditii conexe in 31 studii dublu-orb, controlate cu placebo. Toti pacientii au avut cel putin 15 ani si au primit cel putin o doza de Motilium (domperidona). Doza zilnica totala medie a fost de 30 mg (interval 10 pana la 80 mg) si durata medie de expunere a fost de 28 zile (interval 1-28 zile). Studiile in gastropareza diabetica sau simptome secundare chimioterapiei sau parkinsonismului au fost excluse.

Reactiile adverse ale medicamentului sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa de aparitie, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10), frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin sau egal cu 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).

Intrucat hipofiza este localizata in afara barierei hematoencefalice, domperidona poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de prolactina. In cazuri rare, aceasta hiperprolactinemie poate determina reactii adverse neuro-endocrine cum sunt galactoreea, ginecomastia si amenoreea.

Aceste reactii adverse sunt spontan si complet reversibile la intreruperea tratamentului.

Copii si adolescenti

Reactiile adverse extrapiramidale apar in principal la nou-nascuti si sugari.

Alte reactii adverse legate de sistemul nervos central sunt convulsii, agitatie si somnolenta, de asemenea, foarte rare si in principal raportate la sugari si copii.

In 45 studii in care domperidona a fost utilizata ȋn doze mai mari, pe durata mai lunga si pentru indicatii suplimentare, inclusiv gastropareza diabetica, frecventa evenimentelor adverse (in afara de xerostomie) a fost considerabil mai mare. Acest lucru a fost evident mai ales pentru evenimente previzibile farmacologic legate de cresterea prolactinei. In plus fata de reactiile enumerate mai sus au fost de asemenea observate acatizie, galactoree, crestere mamara, umflare mamara, depresie, hipersensibilitate, tulburari de lactatie si menstruatie neregulata.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale.

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478 – RO

Tel:+4 0757 117 259

Fax:+4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Simptome

Supradozajul a fost raportat in principal la sugari si copii. Simptomele supradozajului pot include agitatie, constienta alterata, convulsii, somnolenta, dezorientare si reactii extrapiramidale.

Tratament

In cazul unui supradozaj, trebuie administrat imediat tratamentul simptomatic standard. Trebuie efectuata monitorizarea ECG, din cauza posibilitatii de prelungire a intervalului QT.

Nu exista antidot specific pentru domperidona, dar in cazul unui supradozaj, pot fi utile lavajul gastric, precum si administrarea carbunelui activat. Se recomanda supraveghere medicala atenta si terapie de sustinere a functiilor vitale.

Pentru controlul reactiilor extrapiramidale pot fi utile medicamentele anticolinergice si antiparkinsoniene.

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: propulsive, codul ATC: A03FA03.

Domperidona este un antagonist dopaminergic, cu proprietati antiemetice. Domperidona nu traverseaza bariera hematoencefalica.

La pacientii care utilizeaza domperidona, in special la adulti, reactiile adverse extrapiramidale sunt foarte rare, dar domperidona favorizeaza eliberarea prolactinei din glanda hipofiza. Efectul sau antiemetic se poate datora unei combinatii de efecte periferice (gastrochinetice) si antagonizarii receptorilor dopaminergici din zona trigger chemoreceptoare, care se afla in afara barierei hematoencefalice in area postrema. Studiile clinice la animale si concentratiile mici detectate la nivelul creierului indica un efect al domperidonei asupra receptorilor dopaminergici, predominant periferic.

Studiile la om au aratat ca administrarea orala a domperidonei creste presiunea la nivelul esofagului inferior, imbunatateste motilitatea antro-duodenala si accelereaza golirea gastrica. Nu are efect asupra secretiei gastrice.

In conformitate cu reglementarile ICH-E14, a fost efectuat un studiu aprofundat privind intervalul QT. Acest studiu a cuprins un placebo, un comparator activ si un grup de control pozitiv si a fost efectuat pe subiecti sanatosi, cu o doza maxima de domperidona de pana la 80 mg pe zi, administrata in doze de 10 sau 20 mg de patru ori pe zi. Acest studiu a dus la descoperirea unei diferente maxime de interval QTc intre domperidona si placebo utilizand metoda celor mai mici patrate (LS) in modificarea fata de valoarea initiala de 3,4 milisecunde pentru 20 mg de domperidona administrata de patru ori pe zi in ziua a patra. Intervalul de incredere bilateral de 90% (de la 1,0 la 5,9 milisecunde) nu a depasit 10 milisecunde. Nu s-a observat niciun efect asupra duratei intervalului QTc relevant clinic in acest studiu cand domperidona a fost administrata in doze de pana la 80 mg/zi (adica mai mult decat dublul dozei maxime recomandate). Cu toate acestea, doua studii anterioare de interactiune medicament- medicament au indicat unele dovezi ale prelungirii intervalului QTc cand domperidona a fost administrata ca monoterapie (10 mg de patru ori pe zi). Cea mai mare diferenta medie sincronizata a intervalului QTcF dintre domperidona si placebo a fost de 5,4 milisecunde (interval de incredere de 95%: de la -1,7 la 12,4) si respectiv 7,5 milisecunde (interval de incredere de 95%: de la 0,6 la 14,4).

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Domperidona este absorbita rapid dupa administrarea pe cale orala, concentratiile plasmatice maxime aparand la aproximativ 1 ora dupa administrare. Valorile Cmax si ASC ale domperidonei au crescut proportional cu doza in intervalul de dozare dintre 10 si 20 mg. S-a observat o acumulare de doua sau trei ori a ASC pentru domperidona in cazul dozarii repetate de patru ori pe zi (la fiecare 5 ore) a domperidonei timp de 4 zile.

Desi biodisponibilitatea domperidonei este sporita la subiectii normali cand este administrata dupa o masa, pacientii cu probleme gastro-intestinale ar trebui sa ia domperidona cu 15-30 de minute inainte de masa. Aciditatea gastrica redusa impiedica absorbtia domperidonei. Biodisponibilitatea orala este scazuta de catre administrarea anterioara concomitenta de cimetidina si bicarbonat de sodiu.

Distributie

Domperidona administrata oral nu pare sa se acumuleze sau sa induca propria metabolizare; concentratia plasmatica maxima de 21 ng/ml la 90 de minute dupa doua saptamani de administrarea orala a 30 mg domperidona pe zi, a fost aproximativ aceeasi cu cea de 18 ng/ml obtinuta dupa administrarea primei doze. Domperidona se leaga in proportie de 91-93% de proteinele plasmatice. Studiile de distributie a medicamentului marcat radioactiv efectuate la animale, au demonstrat o distributie larga la nivel tisular, dar concentratii mici la nivelul creierului. La sobolan, au fost detectate cantitati mici de medicament la nivelul placentei.

Metabolizare

Domperidona este metabolizata rapid si in proportie mare la nivel hepatic prin hidroxilare si N- dezalchilare. Studiile metabolice in vitro cu inhibitori utilizati in scop diagnostic, au aratat ca CYP3A4 este o izoenzima majora a citocromului P-450 implicata in N-dezalchilarea domperidonei, in timp ce CYP3A4, CYP1A2 si CYP2E1 sunt implicate in hidroxilarea aromatica a domperidonei.

Excretie

Eliminarea prin urina si fecale reprezinta 31, respectiv 66% din doza orala. Proportia de medicament eliminat nemodificat este mica (10% din eliminarea prin materiile fecale si aproximativ 1% din excretia urinara). Timpul de injumatatire plasmatica dupa administrarea orala a unei doze unice este de 7-9 ore la voluntarii sanatosi dar este prelungit la pacientii cu insuficienta renala severa.

Insuficienta hepatica

La subiectii cu insuficienta hepatica moderata (scor Pugh intre 7 si 9, clasa Child-Pugh B), valorile ASC si Cmax ale domperidonei sunt mai mari de 2,9 ori, respectiv de 1,5 ori decat la subiectii sanatosi.

Fractia libera este crescuta cu 25%, iar timpul terminal de injumatatire plasmatica prin eliminare este prelungit de la 15 la 23 de ore. Subiectii cu insuficienta hepatica usoara pot avea o expunere sistemica ceva mai redusa comparativ cu subiectii sanatosi pe baza valorilor Cmax si ASC, fara nicio schimbare in fixarea proteica sau timpul terminal de injumatatire plasmatica. Nu au fost studiati subiecti cu insuficienta hepatica severa. Domperidona este contraindicata in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica moderata sau severa (vezi pct. 4.3).

Insuficienta renala

In cazul subiectilor cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m2), timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al domperidonei a crescut de la 7,4 la 20,8 ore, dar nivelurile plasmatice ale medicamentului au fost mai mici decat la voluntarii sanatosi.

Avand in vedere ca doar o cantitate foarte mica de medicament nemodificat (aproximativ 1%) este excretat prin rinichi, este putin probabila necesitatea ajustarii unei doze unice la pacientii cu insuficienta renala.

Totusi, la administrarea repetata, numarul de doze trebuie redus la una sau doua pe zi, in functie de severitatea insuficientei si poate fi necesara reducerea dozei.

Date preclinice de siguranta

Studiile electrofiziologice in vitro si in vivo cu domperidona au aratat un risc global moderat de prelungire a intervalului QT la om. In experimentele in vitro pe celule izolate transfectate cu HERG si pe miocite izolate de cobai, rapoartele expunerilor au fost cuprinse intre 26 de ori si 47 de ori, pe baza valorilor CI50 care inhiba curentul prin canalele ionice prin intermediul KIr, comparativ cu concentratiile plasmatice ale formei libere la om dupa administrarea dozei zilnice maxime de 10 mg de trei ori pe zi. Limitele de siguranta pentru prelungirea duratei potentialului de actiune din experimentele in vitro pe celule cardiace izolate au depasit de 45 de ori concentratiile plasmatice ale formei libere obtinute la om la doza maxima zilnica (10 mg administrate de 3 ori pe zi). Limitele de siguranta obtinute in vitro pe modele proaritmice (tesut cardiac izolat perfuzat Langendorff) au depasit concentratiile plasmatice obtinute la om dupa doza maxima (10 mg administrate de 3 ori pe zi) de 9 pana la 45 de ori. In cazul modelelor in vivo, nivelurile fara efecte pentru prelungirea intervalului QTc la caine si inducerea de aritmii in cazul unui model de iepure, ambele modele fiind sensibilizate la torsada varfurilor, au depasit concentratiile plasmatice libere obtinute la om dupa doza maxima (10 mg administrate de trei ori pe zi) de peste 22 de ori, respectiv de peste 435 de ori. In modelul de cobai anesteziat prin infuzii intravenoase lente, nu au existat efecte asupra QTc la concentratii plasmatice totale de 45,4 ng/ml, care sunt de trei ori mai mari decat nivelurile plasmatice totale obtinute la om dupa doza maxima (10 mg administrate de trei ori pe zi). Relevanta ultimului studiu pentru om in urma expunerii la domperidona administrata oral nu este sigura.

In prezenta inhibarii metabolismului prin intermediul CYP3A4, concentratiile plasmatice libere ale domperidonei pot creste de pana la 3 ori.

La doza mare, toxica pentru mama (de peste 40 de ori mai mare decat doza recomandata la om), au fost observate efecte teratogene la sobolan. Nu s-au observat efecte teratogene la soarece si la iepure.