Mvasi concentrat pentru solutie perfuzabila 25mg/ml, 16ml, Amgen

MVASI, administrat in asociere cu chimioterapie pe baza de fluoropirimidine, este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu carcinom metastazat de colon sau rect.

MVASI administrat in asociere cu paclitaxel este indicat pentru tratamentul de prima linie al pacientilor adulti cu neoplasm mamar metastazat. Pentru informatii suplimentare referitoare la statusul receptorului factorului de crestere epidermal uman 2 (HER2), vezi pct. 5.1.

MVASI administrat in asociere cu capecitabina este indicat pentru tratamentul de prima linie al pacientilor adulti cu neoplasm mamar metastazat la care tratamentul cu alte optiuni chimioterapice incluzand taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. Pacientii la care s-au administrat scheme terapeutice continand taxani si antracicline, ca tratament adjuvant, in ultimele 12 luni, trebuie exclusi din tratamentul cu MVASI in asociere cu capecitabina. Pentru informatii suplimentare referitoare la statusul HER2, vezi pct. 5.1.

MVASI administrat in asociere cu chimioterapie cu saruri de platina, este indicat pentru tratamentul de prima linie al pacientilor adulti cu neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici, diferit de tipul histologic cu celule predominant scuamoase, avansat inoperabil, metastazat sau recurent.

MVASI, administrat in asociere cu erlotinib, este indicat pentru tratamentul de prima linie al pacientilor adulti cu neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici, non-scuamoas, avansat

inoperabil, metastazat sau recurent, cu mutatii activatoare ale receptorului pentru factorul de crestere epidermal (EGFR) (vezi pct. 5.1).

MVASI administrat in asociere cu interferon alfa-2a este indicat pentru tratamentul de prima linie al pacientilor adulti cu neoplasm renal avansat si/sau metastazat.

MVASI administrat in asociere cu carboplatina si paclitaxel este indicat ca tratament de prima linie al pacientelor adulte cu neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO (Federatia Internationala de Ginecologie si Obstetrica) IIIB, IIIC si IV), al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar in stadii avansate (vezi pct. 5.1).

MVASI, administrat in asociere cu carboplatina si gemcitabina sau in asociere cu carboplatina si paclitaxel, este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte la care s-a diagnosticat prima recidiva de neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, sensibile la chimioterapia cu saruri de platina, carora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alti inhibitori ai factorului de crestere a endoteliului vascular (FCEV) sau terapie tinta asupra receptorului FCEV.

MVASI administrat in asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicina lipozomala polietilenglicata este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, recurente, rezistente la chimioterapia cu saruri de platina, carora nu li s-au administrat mai mult de doua scheme chimioterapice si care nu au fost tratate anterior cu bevacizumab sau cu alti inhibitori ai FCEV sau cu terapie tinta asupra receptorului FCEV (vezi pct. 5.1).

MVASI administrat in asociere cu paclitaxel si cisplatina sau, in mod alternativ, cu paclitaxel si topotecan la pacientele carora nu li se poate administra chimioterapie cu saruri de platina, este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat (vezi pct. 5.1).
 
Dozaj
 
MVASI trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Carcinom metastazat de colon sau rect (CmCR)

Doza recomandata de MVASI administrata sub forma de perfuzie intravenoasa este fie de 5 mg/kg sau 10 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de 2 saptamani, fie 7,5 mg/kg sau

15 mg/kg greutate corporala administrata o data la interval de 3 saptamani.

Se recomanda ca tratamentul sa fie continuat pana la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila.

Neoplasm mamar metastazat (NMm)

Doza recomandata de MVASI este de 10 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de 2 saptamani sau 15 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de 3 saptamani, sub forma de perfuzie intravenoasa.

Se recomanda ca tratamentul sa fie continuat pana la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila.

Neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC)

Tratamentul de prima linie al NSCLC non-scuamos in asociere cu chimioterapie cu saruri de platina

MVASI se administreaza in asociere cu chimioterapie cu saruri de platina timp de pana la 6 cicluri terapeutice, dupa care se administreaza MVASI in monoterapie pana la progresia bolii.

Doza recomandata de MVASI este de 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de 3 saptamani, sub forma de perfuzie intravenoasa.

Beneficiul clinic la pacientii cu NSCLC a fost demonstrat atat pentru doze de 7,5 mg/kg cat si pentru doze de 15 mg/kg (vezi pct. 5.1).

Se recomanda ca tratamentul sa fie continuat pana la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila.

Tratamentul de prima linie al NSCLC non-scuamos cu mutatii activatoare ale EGFR in asociere cu erlotinib

Testarea mutatiei EGFR trebuie sa fie efectuata inainte de initierea tratamentului cu asocierea de MVASI si erlotinib. Este important sa fie aleasa o metodologie bine validata si solida pentru a evita determinarile fals negative sau fals pozitive.

Doza recomandata de MVASI utilizat in asociere cu erlotinib este de 15 mg/kg greutate corporala administrata o data la interval de 3 saptamani sub forma de perfuzie intravenoasa.

Se recomanda ca tratamentul cu MVASI in asociere cu erlotinib sa fie continuat pana la progresia bolii.

Pentru doze și modul de administrare a erlotinib, consultati varianta completa a informatiilor de prescriere pentru erlotinib.

Neoplasm renal in stadiu avansat si/sau metastazat (NRm)

Doza recomandata de MVASI este de 10 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de 2 saptamani, sub forma de perfuzie intravenoasa.

Se recomanda ca tratamentul sa fie continuat pana la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila.

Neoplasmul ovarian epitelial, al trompelor uterine si neoplasmul peritoneal primar

Tratamentul de prima linie: MVASI se administreaza in asociere cu carboplatina si paclitaxel timp de pana la 6 cicluri terapeutice, urmat de administrarea continua a MVASI ca monoterapie pana la progresia bolii sau pentru o perioada de maximum 15 luni sau pana la toxicitate inacceptabila, oricare dintre acestea apare mai intai.

Doza recomandata de MVASI este de 15 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de 3 saptamani, sub forma de perfuzie intravenoasa.

Tratamentul bolii recurente, sensibila la chimioterapia cu saruri de platina: MVASI este administrat in asociere fie cu carboplatina si gemcitabina timp de 6 pana la 10 cicluri terapeutice sau in asociere cu carboplatina si paclitaxel timp de 6 pana la 8 cicluri, urmat de administrarea continua de MVASI ca monoterapie pana la constatarea progresiei bolii. Doza recomandata de MVASI este de 15 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de 3 saptamani, sub forma de perfuzie intravenoasa.

Tratamentul bolii recurente, rezistenta la chimioterapia cu saruri de platina: MVASI este administrat in asociere cu unul din urmatoarele medicamente - paclitaxel, topotecan (administrat saptamanal) sau doxorubicina lipozomala polietilenglicata. Doza recomandata de MVASI este de 10 mg/kg corp, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, o data la interval de 2 saptamani. Atunci cand MVASI este administrat in asociere cu topotecan (administrat in zilele 1-5, o data la interval de 3 saptamani), doza recomandata de MVASI este de 15 mg/kg corp, administrata sub forma de perfuzie intravenosa, o data la interval de 3 saptamani. Este recomandata continuarea tratamentului pana la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila (vezi pct. 5.1, studiul clinic MO22224).

Neoplasm de col uterin

MVASI este administrat in asociere cu una din urmatoarele scheme chimioterapice: paclitaxel si cisplatina sau paclitaxel si topotecan.

Doza recomandata de MVASI este de 15 mg/kg greutate corporala, administrata o data la interval de 3 saptamani, sub forma de perfuzie intravenoasa.

Este recomandata continuarea tratamentului pana la progresia bolii existente sau pana la toxicitate inacceptabila (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la la pacientii cu varsta ≥ 65 ani.

Insuficienta renala

Siguranta si eficacitatea nu au fost studiate la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Siguranta si eficacitatea nu au fost studiate la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea bevacizumab la copii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și, 5.2, insa nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Bevacizumab nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in indicatiile privind tratamentul neoplasmului de colon, rect, san, bronhopumonar, ovarian, al trompelor uterine, peritoneal, de col uterin si renal.

Mod de administrare

Mvasi se administreaza pe cale intravenoasa. Doza initiala trebuie administrata sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 90 minute. Daca prima perfuzie este bine tolerata, a doua perfuzie poate fi administrata pe durata a 60 minute. Daca perfuzia administrata pe durata a 60 minute este bine tolerata, toate perfuziile urmatoare pot fi administrate pe durata a 30 minute.

Nu se administreaza prin injectie intravenoasa rapida sau bolus.

Nu se recomanda reducerea dozelor in cazul aparitiei reactiilor adverse. Daca este indicat, terapia trebuie intrerupta fie permanent, fie temporar, conform recomandarilor de la pct. 4.4.

Precautii care trebuie luate inaintea manipularii sau administrarii medicamentului

Pentru instructiuni privind diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6. Perfuziile cu MVASI nu trebuie administrate sau amestecate cu solutii de glucoza. Acest medicament nu trebuie administrat cu alte medicamente, cu exceptia celor mentionate la pct. 6.6.
 
Contraindicatii
 
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la medicamentele obtinute pe celulele Ovariene de Hamster Chinezesc (CHO) sau la alti anticorpi recombinanti umani sau umanizati.
Sarcina (vezi pct. 4.6).
 
Atentionari
 
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Perforatii gastro-intestinale (GI) si fistule (vezi pct. 4.8)

Pacientii tratati cu bevacizumab prezinta un risc crescut de aparitie a perforatiei gastro-intestinale si de perforatie a vezicii biliare. Procesul inflamator intraabdominal poate fi un factor de risc pentru perforatiile gastro-intestinale la pacientii cu carcinom metastazat de colon sau rect si ca urmare, tratamentul acestor pacienti trebuie facut cu prudenta. Radioterapia efectuata anterior este un factor de risc pentru aparitia perforatiei GI la pacientii cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat tratati cu MVASI, toti pacientii cu perforatie GI prezentand antecedente de radioterapie.

Tratamentul trebuie intrerupt definitiv la pacientii la care apare perforatie gastro-intestinala. Fistule GI-vaginale in studiul GOG-0240

Pacientele carora li se administreaza bevacizumab pentru tratatea neoplasmului de col uterin persistent, recurent sau metastazat, prezinta un risc crescut de aparitie a fistulelor localizate intre vagin si orice parte a tractului GI (fistule gastro-intestinal-vaginale). Radioterapia efectuata anterior este un factor de risc major pentru aparitia fistulelor GI-vaginale, toti pacientii cu perforatie gastro-intestinala prezentand antecedente de radioterapie. Recurenta neoplaziei in cazul in care exista antecedente de radioterapie este un factor de risc important suplimentar in aparitia fistulelor GI-vaginale.

Fistule care nu sunt localizate la nivelul tractului GI (vezi pct. 4.8)

in timpul tratamentului cu bevacizumab, pacientii pot prezenta un risc crescut de a dezvolta fistule. Se va intrerupe definitiv tratamentul cu MVASI la pacientii cu fistula traheoesofagiana (TE) sau orice fistula de Grad 4 [Institutul National de Cancer din S.U.A.– Criteriile de Terminologie Comuna pentru Evenimente Adverse (NCI-CTCAE versiunea 3)]. Sunt disponibile informatii limitate privind continuarea administrarii de bevacizumab la pacientii cu alte tipuri de fistula. Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu MVASI in cazurile de fistula interna la alt nivel decat tractul gastro-intestinal.

Complicatiile privind cicatrizarea plagilor (vezi pct. 4.8)

Bevacizumab poate afecta in sens negativ procesul de cicatrizare a plagilor. Au fost raportate complicatii grave privind cicatrizarea plagilor, inclusiv complicatii la nivelul anastomozei, cu evolutie letala. Tratamentul nu trebuie initiat timp de cel putin 28 de zile dupa o interventie chirurgicala majora sau pana la vindecarea completa a plagii chirurgicale. in cazul pacientilor care au prezentat complicatii ale cicatrizarii plagilor in timpul terapiei, tratamentul trebuie oprit pana la vindecarea completa a plagii. Tratamentul trebuie intrerupt in cazul cand se programeaza o interventie chirurgicala.

La pacientii tratati cu bevacizumab au fost raportate cazuri rare de aparitie a fasceitei necrozante, inclusiv cazuri letale. De regula, aceasta afectiune este o consecinta a complicatiilor privind cicatrizarea plagilor, perforatiei gastro-intestinale sau formarii de fistule. La pacientii la care apare fasceita necrozanta, tratamentul cu MVASI trebuie intrerupt, impunandu-se instituirea imediata a tratamentului adecvat.

Hipertensiune arteriala (vezi pct. 4.8)

La pacientii tratati cu bevacizumab s-a observat o incidenta crescuta a hipertensiunii arteriale. Datele de siguranta clinica sugereaza ca incidenta hipertensiunii arteriale pare a fi dependenta de doza.

inainte de initierea tratamentului cu MVASI, hipertensiunea arteriala existenta trebuie controlata corespunzator. Nu exista date despre efectul bevacizumab la pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata la momentul initierii tratamentului. in general, se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale in timpul tratamentului.

in cele mai multe cazuri, hipertensiunea arteriala a fost controlata adecvat utilizand tratamentul antihipertensiv corespunzator situatiei particulare a pacientului. Utilizarea diureticelor pentru tratamentul hipertensiunii arteriale nu este recomandata la pacientii care urmeaza o schema terapeutica care include cisplatina. Tratamentul cu MVASI trebuie definitiv intrerupt daca hipertensiunea arteriala semnificativa clinic nu poate fi controlata adecvat cu terapie antihipertensiva, sau daca la acesti pacienti apar crize hipertensive sau encefalopatie hipertensiva.

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) (vezi pct. 4.8)

Au fost raportate cazuri rare de pacienti tratati cu bevacizumab care au prezentat semne si simptome asemanatoare SEPR, o boala neurologica rara, caracterizata printre altele de urmatoarele semne si simptome: convulsii, cefalee, deteriorarea statusului mintal, tulburari de vedere sau orbire corticala, cu sau fara hipertensiune arteriala asociata. Diagnosticul de SEPR necesita confirmare prin imagistica cerebrala, de preferinta imagistica prin rezonanta magnetica (IRM). La pacientii care dezvolta SEPR, se recomanda tratamentul simptomelor specifice, inclusiv controlul hipertensiunii arteriale, si intreruperea tratamentului cu MVASI. Siguranta reinitierii terapiei cu bevacizumab la pacientii care au avut SEPR nu este cunoscuta.

Proteinurie (vezi pct. 4.8)

Pacientii cu hipertensiune arteriala in antecedente pot sa prezinte un risc crescut de aparitie a proteinuriei daca sunt tratati cu bevacizumab. Exista dovezi care sugereaza ca, toate gradele de proteinurie (Institutul National de Cancer din S.U.A – Criteriile de Terminologie Comuna pentru Evenimente Adverse [NCI-CTCAE versiunea 3.0]) pot fi dependente de doza. Se recomanda monitorizarea proteinuriei cu ajutorul testarii urinei prin metoda dipstick-urilor, inainte de inceperea tratamentului si in timpul tratamentului. Proteinuria de grad 4 (sindrom nefrotic) s-a observat la 1,4% dintre pacientii tratati cu bevacizumab. Tratamentul trebuie interupt definitiv la pacientii la care apare sindrom nefrotic (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

Tromboembolism arterial (vezi pct. 4.8)

in studiile clinice, incidenta reactiilor tromboembolice arteriale incluzand accidente vasculare cerebrale (AVC), accidente ischemice tranzitorii (AIT) si infarcte miocardice (IM) a fost mai mare la pacientii tratati cu bevacizumab in asociere cu chimioterapie comparativ cu cei tratati numai cu chimioterapie.

Pacientii carora li se administreaza bevacizumab in asociere cu chimioterapie, cu antecedente de evenimente tromboembolice arteriale, diabet zaharat sau cu varsta peste 65 ani, prezinta un risc crescut de aparitie a reactiilor tromboembolice arteriale in timpul tratamentului. Trebuie manifestata precautie la tratarea acestor pacienti cu MVASI.

Tratamentul trebuie intrerupt definitiv la pacientii la care apar reactii tromboembolice arteriale. Tromboembolism venos (vezi pct. 4.8)

in timpul tratamentului cu bevacizumab, pacientii pot prezenta riscul dezvoltarii de reactii tromboembolice venoase, incluzand embolism pulmonar.

Pacientele carora li se administreaza bevacizumab in asociere cu paclitaxel si cisplatina pentru tratarea neoplasmului de col uterin persistent, recurent sau metastazat, pot prezenta un risc crescut de aparitie a evenimentelor tromboembolice venoase.

Tratamentul cu MVASI trebuie intrerupt la pacientii cu reactii tromboembolice, care pun in pericol viata (grad 4), incluzand embolism pulmonar (NCI-CTCAE versiunea 3.0). Pacientii cu reactii tromboembolice de grad ≤ 3 trebuie atent monitorizati (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

Hemoragie

Pacientii carora li se administreaza bevacizumab prezinta un risc crescut de hemoragie, in special hemoragie asociata tumorii. MVASI trebuie intrerupt definitiv la pacientii cu hemoragie de grad 3 sau 4 in timpul tratamentului cu bevacizumab (NCI-CTCAE versiunea 3.0) (vezi pct. 4.8).

Pe baza rezultatelor procedurilor imagistice sau a prezentei semnelor si simptomelor, pacientii cu metastaze netratate la nivelul sistemului nervos central (SNC) au fost exclusi in mod obisnuit din studiile clinice cu bevacizumab. Din acest motiv, la acesti pacienti, in studiile clinice randomizate, nu a fost evaluat in mod prospectiv riscul de hemoragii la nivelul SNC (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de sangerare la nivelul SNC si tratamentul cu MVASI trebuie interupt in cazul depistarii sangerarii intracraniene.

Nu exista informatii referitoare la profilul de siguranta al bevacizumab la pacientii cu diateza hemoragica congenitala, coagulopatie dobandita sau la pacientii care primesc doza maxima de anticoagulante pentru tratamentul tromboembolismului inainte de inceperea tratamentului cu bevacizumab, deoarece acesti pacienti au fost exclusi din studiile clinice. Ca urmare, la acesti pacienti trebuie manifestata prudenta inainte de inceperea tratamentului. in orice caz, se pare ca pacientii care au dezvoltat tromboza venoasa in timpul tratamentului, nu au prezentat o rata crescuta a hemoragiilor de grad 3 sau mai mare atunci cand au fost tratati concomitent cu o doza maxima de warfarina si bevacizumab (NCI-CTCAE versiunea 3).

Hemoragie pulmonara/hemoptizie

Pacientii cu neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici, carora li se administreaza bevacizumab pot prezenta risc de hemoragie pulmonara/hemoptizie grava, si in unele cazuri letala. Pacientii cu hemoragie pulmonara/hemoptizie (mai mult de 2,5 ml sange) nu trebuie tratati cu bevacizumab.

Insuficienta cardiaca congestiva (ICC) (vezi pct. 4.8)

Reactii similare ICC au fost raportate in studiile clinice. Simptomele au variat de la declinul asimptomatic al fractiei de ejectie a ventriculului stang pana la ICC simptomatica, care necesita tratament sau spitalizare. Atunci cand sunt tratati pacientii cu boala cardiovasculara semnificativa clinic cum ar fi boala coronariana ischemica preexistenta sau insuficienta cardiaca congestiva, trebuie manifestata prudenta in timpul tratamentului cu bevacizumab.

Au fost prezenti majoritatea pacientilor care au dezvoltat ICC avand neoplasm mamar metastazat si au urmat anterior, tratament cu antracicline, radioterapie la nivelul peretului toracic stang sau aveau alti factori de risc pentru ICC.

La pacientii din studiul AVF3694g la care s-a administrat tratament cu antracicline si care nu au fost anterior tratati cu antracicline, nu a fost observata o crestere a incidentei tuturor gradelor de ICC in

grupul tratat cu antracicline + bevacizumab, comparativ cu tratamentul doar cu antracicline. Reactii de ICC de grad 3 sau mai mare au fost oarecum mai frecvente in randul pacientilor la care s-a administrat bevacizumab in asociere cu chimioterapie decat la cei la care s-a administrat doar chimioterapie. Acest lucru este in concordanta cu rezultatele pacientilor din alte studii pentru neoplasmul mamar metastazat la care nu s-a administrat tratament concomitent cu antracicline (NCI-CTCAE versiunea 3.0) (vezi pct. 4.8).

Neutropenie si infectii (vezi pct. 4.8)

O incidenta crescuta a neutropeniei severe, neutropeniei febrile sau a infectiilor asociate sau nu cu neutropenie severa (inclusiv cateva decese), a fost observata la pacientii carora li s-au administrat regimuri de chimioterapie mielotoxica plus bevacizumab comparativ cu pacientii carora li s-a administrat numai chimioterapie. Acest lucru a fost observat mai ales in asociere cu chimioterapie cu saruri de platina sau taxani in tratamentul NSCLC, NMm si in asociere cu paclitaxel si topotecan, in cazul tratamentului pentru neoplasmul de col uterin persistent, recurent sau metastazat.

Reactii de hipersensibilitate (inclusiv șoc anafilactic)/reactii la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8)

Pacientii pot prezenta risc de a dezvolta reactii de hipersensibilitate (inclusiv șoc anafilactic)/reactii la administrarea perfuziei. Asa cum este de asteptat pentru orice perfuzie cu un anticorp monoclonal umanizat, se recomanda supravegherea atenta a pacientului in timpul si dupa administrarea de bevacizumab. Daca apar astfel de reactii, perfuzia trebuie intrerupta si trebuie instituit tratament medical corespunzator. Nu se justifica o premedicatie sistematica.

Osteonecroza de maxilar (ONM) (vezi pct. 4.8)

La pacientii cu cancer tratati cu bevacizumab, au fost raportate cazuri de ONM, majoritatea acestora fiind tratati anterior sau concomitent cu bifosfonati administrati intravenos, pentru care ONM reprezinta un risc identificat. Este necesara o atentie deosebita atunci cand se administreaza bevacizumab si bifosfonati intravenos, simultan sau secvential.

Interventiile stomatologice invazive reprezinta de asemenea un factor de risc identificat. inaintea initierii tratamentului cu MVASI trebuie luata in considerare o examinare dentara si o preventie stomatologica adecvata. La pacientii tratati recent sau care sunt tratati in prezent cu bifosfonati administrati intravenos, interventiile stomatologice invazive trebuie evitate, daca este posibil.

Anevrisme și disectii arteriale (vezi pct. 4.8)

Utilizarea inhibitorilor caii FCEV la pacienti cu sau fara hipertensiune arteriala poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disectii arteriale. inainte de inceperea administrarii MVASI, acest risc trebuie luat cu atentie in considerare la pacientii cu factori de risc precum hipertensiune arteriala sau antecedente de anevrism.

Administrare intravitroasa

MVASI nu este formulat pentru administrare intravitroasa. Tulburari oculare

La pacientii cu neoplasm, ca urmare a utilizarii intravitroase – mod de administrare neaprobat - de bevacizumab preparat din flacoane care contin forma farmaceutica aprobata pentru administrare intravenoasa, au fost raportate cazuri individuale si grupuri de reactii adverse oculare grave. Aceste reactii includ endoftalmita infectioasa, inflamatie intraoculara ca de exemplu endoftalmita sterila, uveita si vitrita, dezlipire de retina, ruptura a epiteliului pigmentar retinian, crestere a tensiunii intraoculare, hemoragie intraoculara ca de exemplu hemoragie vitroasa sau hemoragie retiniana si hemoragie conjunctivala. Unele dintre aceste reactii au reducerea acuitatii vizuale in diferite grade, inclusiv orbire permanenta.

Efecte sistemice aparute ca urmare a administrarii intravitroase

S-a demonstrat ca administrarea intravitroasa in tratamentul anti-FCEV a determinat o scadere a concentratiei factorului circulant FCEV. Ca urmare a administrarii injectabile intravitroase a inhibitorilor FCEV, au fost raportate reactii adverse sistemice, incluzand evenimente hemoragice non- oculare si tromboembolice arteriale.

Insuficienta ovariana/fertilitate

Bevacizumab poate afecta fertilitatea femeilor (vezi pct. 4.6 si 4.8). Ca urmare, inainte de inceperea tratamentului cu bevacizumab, strategiile de conservare a fertilitatii trebuie discutate cu femeile aflate la varsta fertila.

Continut de sodiu

MVASI 25 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila (4 ml)

Acest medicament contine 5,4 mg sodiu ȋn flacon de 4 ml, echivalent a 0,3% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

MVASI 25 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila (16 ml)

Acest medicament contine 21,7 mg sodiu ȋn flacon de 16 ml, echivalent a 1,1% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
 
Interactiuni
 
Efectul medicamentelor antineoplazice asupra farmacocineticii bevacizumab

Avand ca baza rezultatele unor analize farmacocinetice ale populatiei, nu a fost observata nicio interactiune relevanta clinic asupra farmacocineticii bevacizumab in urma administrarii concomitente cu chimioterapiei. Nu au existat diferente semnificative statistic sau relevante clinic intre clearance-ul bevacizumab la pacientii tratati cu bevacizumab in monoterapie comparativ cu pacientii carora li s-a administrat bevacizumab in asociere cu interferon alfa-2a, erlotinib sau chimioterapice (IFL, 5-FU/LV, carboplatina/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina sau cisplatina/gemcitabina).

Efectul bevacizumab asupra farmacocienticii altor medicamente antineoplazice

in cazul administrarii concomitente a bevacizumab si a interferon alfa 2a, erlotinib (si metabolitul sau activ OSI-420) sau al chimioterapicelor irinotecan (si metabolitul sau activ SN38), capecitabina, oxaliplatin (determinat prin masurarea concentratiei libere si totale de saruri de platina) si cisplatina, nu s-au observat interactiuni farmacocinetice relevante clinic. Nu se pot formula concluzii in ceea ce priveste impactul bevacizumab asupra farmacocineticii gemcitabinei.

Asocierea bevacizumab si malat de sunitinib

in doua studii clinice efectuate la pacientii cu carcinom renal metastazat, la 7 din 19 pacienti tratati cu bevacizumab (10 mg/kg la interval de doua saptamani) in asociere cu malat de sunitinib (50 mg zilnic), a fost raportata anemia hemolitica microangiopatica (AHMA).

AHMA este o afectiune hemolitica in care poate sa apara fragmentarea eritrocitelor, anemia si trombocitopenia. in plus, la o parte dintre acesti pacienti au fost observate hipertensiune arteriala (inclusiv crize hipertensive), cresterea creatininemiei si simptome neurologice. Toate aceste simptome au fost reversibile la intreruperea tratamentului cu bevacizumab si malat de sunitinib (vezi Hipertensiune arteriala, Proteinurie, SEPR la pct. 4.4).

Asocierea cu terapii pe baza de saruri de platina sau taxani (vezi pct. 4.4 si 4.8)

in special la pacientii tratati cu terapii pe baza de saruri de platina sau taxani pentru tratamentul NSCLC si NMm a fost observata o crestere a frecventei de aparitie a neutropeniei severe, neutropeniei febrile sau infectiei cu sau fara neutropenie severa (incluzand unele decese).

Radioterapie

Siguranta si eficacitatea administrarii concomitente de bevacizumab si radioterapie nu fost stabilite.

Anticorpii monoclonali ai EGFR (receptorul factorului de crestere epidermal) in asociere cu schema chimioterapica cu bevacizumab

Nu au fost efectuate studii de interactiune. Pentru tratamentul NmCR, anticorpii monoclonali ai EGFR nu trebuie administrati in asociere cu chimioterapia care contine bevacizumab. La pacientii cu NmCR, rezultatele din studiile randomizate de faza III, PACCE si CAIRO-2 sugereaza ca utilizarea anticorpilor monoclonali anti-EGFR, panitumumab si, respectiv cetuximab, in asociere cu bevacizumab plus chimioterapie, este insotita de o scadere a supravietuirii fara progresia bolii (SFP) si/sau a supravietuirii globale (SG) si de o crestere a toxicitatii, comparativ cu administrarea de bevacizumab plus chimioterapie.
 
Sarcina
 
Femei aflate la varsta fertila/masuri contraceptive

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului (si pana la 6 luni dupa tratament).

Sarcina

Nu exista date din studiile clince privind utilizarea bevacizumab la gravide. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere, incluzand malformatii (vezi pct. 5.3). Este cunoscut faptul ca imunoglobulinele IgG traverseaza placenta si este de anticipat ca bevacizumab sa inhibe angiogeneza la fat si ca urmare se suspecteaza ca determina malformatii congenitale grave atunci cand este administrat in timpul sarcinii. in perioada ulterioara punerii pe piata, s-au raportat cazuri de anomalii fetale la femeile tratate cu bevacizumab administrat in monoterapie sau in asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute ca avand proprietati embriotoxice (vezi pct. 4.8).

Administrarea MVASI este contraindicata in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alaptarea

Nu se cunoaste daca la om bevacizumab se excreteaza in laptele uman. Deoarece IgG materna este eliminata in lapte iar bevacizumab ar putea afecta cresterea si dezvoltarea sugarilor alaptati (vezi pct. 5.3), femeile care alapteaza trebuie sa intrerupa alaptarea in timpul tratamentului si nu trebuie sa alapteze cel putin 6 luni dupa ultima doza de bevacizumab.

Fertilitatea

Studiile de toxicitate dupa administrare de doze repetate la animale, au aratat ca bevacizumab poate avea un efect advers asupra fertilitatii femelelor (vezi pct. 5.3). intr-un studiu clinic de faza III, in tratamentul adjuvant la pacienti cu neoplasm de colon, un substudiu la femei in premenopauza a aratat o incidenta crescuta a cazurilor noi de insuficienta ovariana in grupul tratat cu bevacizumab comparativ cu grupul de control. Dupa intreruperea tratamentului cu bevacizumab, functia ovariana s- a restabilit la majoritatea pacientelor. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu bevacizumab asupra fertilitatii nu sunt cunoscute.
 
Condus auto
 
Bevacizumab nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate stari de somnolenta si sincopa asociate utilizarii bevacizumab (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.8). Daca pacientii prezinta simptome care le afecteaza vederea, capacitatea de concentrare sau de reactie, trebuie sa li se recomande sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje pana la disparitia simptomelor.
 
Reactii adverse
 
Sumarul profilului de siguranta

Profilul general de siguranta al bevacizumab a fost studiat in studii clinice care au inclus peste 5700 de pacienti cu diferite malignitati, in principal tratati cu bevacizumab in asociere cu chimioterapie.

Cele mai grave reactii adverse au fost:

Perforatii gastro-intestinale (vezi pct. 4.4).
Hemoragii, incluzand hemoragie pulmonara/hemoptizie, mai frecventa la pacientii cu neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici (vezi pct. 4.4).
Tromboembolism arterial (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reactii adverse observate in studiile clinice la pacientii tratati cu bevacizumab au fost: hipertensiune arteriala, fatigabilitate sau astenie, diaree si durere abdominala.

Analiza datelor de siguranta clinica sugereaza ca aparitia hipertensiunii arteriale si proteinuriei in timpul tratamentului cu bevacizumab pare sa fie dependenta de doza.

Lista reactiilor adverse prezentate sub forma de tabel

Reactiile adverse prezentate in aceasta sectiune se incadreaza in urmatoarele categorii de frecventa: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelele 1 si 2 prezinta reactiile adverse asociate cu utilizarea bevacizumab in asociere cu diferite scheme chimioterapice pentru indicatii terapeutice multiple, in functie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe.

Tabelul 1 prezinta, in functie de frecventa, toate reactiile adverse care s-au dovedit a avea o relatie de cauzalitate cu administrarea de bevacizumab, prin:
incidentele lor comparative observate intre bratele de tratament din studiul clinic (cu o diferenta de cel putin 10% comparativ cu bratul de control pentru reactiile de grad 1-5 conform NCI- CTCAE sau cel putin o diferenta de 2% comparativ cu bratul de control pentru reactiile de grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE),
studiile privind siguranta desfasurate dupa punerea pe piata,
raportarile spontane,
studiile epidemiologice/non-interventionale sau studiile observationale,
sau pe baza evaluarii unor rapoarte individuale de caz.

Tabelul 2 prezinta frecventa reactiilor adverse severe. Reactiile severe sunt definite ca reactii adverse care prezinta cel putin o diferenta de 2% comparativ cu bratul de control in studiile clinice, in ceea ce priveste reactiile de grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE. De asemenea, Tabelul 2 include reactii adverse care sunt considerate de DAPP ca fiind semnificative din punct de vedere clinic sau severe.

Reactiile adverse aparute dupa punerea pe piata sunt incluse atat in Tabelul 1, cat si in Tabelul 2, dupa caz. in Tabelul 3 sunt prezentate informatii detaliate cu privire la aceste reactii aparute dupa punerea pe piata.

Reactiile adverse sunt adaugate la categoria de frecventa corespunzatoare, in tabelele de mai jos, conform celei mai mari incidente, observate in oricare dintre indicatiile terapeutice.

in cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Cateva reactii adverse sunt reactii observate frecvent pentru chimioterapie; cu toate acestea, bevacizumab poate agrava aceste reactii cand este asociat cu medicamente chimioterapice. Exemplele includ sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare aparut in urma asocierii cu doxorubicina lipozomala polietilenglicata sau capecitabina, neuropatie senzitiva periferica in cazul asocierii cu paclitaxel sau oxaliplatina, modificari ale unghiilor sau alopecie la asocierea cu paclitaxel si paronichie la asocierea cu erlotinib.

Tabelul 1. Reactii adverse in functie de frecventa

in cazul in care, in cadrul studiilor clinice, evenimentele au fost considerate ca fiind atat reactii adverse de orice grad, cat si de grad 3-5, a fost raportata cea mai mare frecventa observata la pacienti. Datele nu sunt ajustate in functie de durata diferita de tratament.

a. Pentru mai multe informatii, vezi Tabelul 3 „Reactii adverse raportate dupa punerea pe piata”.

b. Termenii reprezinta un grup de evenimente care descriu mai degraba un concept medical decat o singura afectiune sau un termen preferat MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - Dictionar medical pentru activitati de reglementare). Acest grup de termeni medicali poate implica aceeasi fiziopatologie de baza (de exemplu, reactiile tromboembolice arteriale includ accident vascular cerebral, infarct miocardic, accident ischemic tranzitoriu si alte reactii trombotice arteriale).

c. Pe baza unui substudiu din NSABP C-08 cu 295 de pacienti.

d. Pentru informatii suplimentare vezi mai jos, la pct. „Descrierea anumitor reactii adverse grave”.

e. Fistulele recto-vaginale sunt fistulele cele mai frecvente din categoria fistulelor GI-vaginale.

f. Observat doar in cazul copiilor si adolescentilor.

Tabelul 2. Reactii adverse severe in functie de frecventa

Tabelul 2 prezinta frecventa reactiilor adverse severe. Reactiile severe sunt definite ca reactii adverse care prezinta o diferenta de cel putin 2% comparativ cu bratul de control, in studiile clinice, in ceea ce priveste reactiile de grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE. De asemenea, Tabelul 2 include reactii adverse considerate de DAPP ca fiind semnificative din punct de vedere clinic sau severe. Aceste reactii adverse semnificative din punct de vedere clinic au fost raportate in studiile clinice, insa reactiile de grad 3-5 nu au atins pragul de cel putin o diferenta de 2% comparativ cu bratul de control. Tabelul 2 include, de asemenea, reactii adverse semnificative din punct de vedere clinic care au fost observate numai in perioada ulterioara punerii pe piata si de aceea, frecventa si gradul conform NCI-CTCAE nu sunt cunoscute. Prin urmare, aceste reactii semnificative din punct de vedere clinic au fost incluse in Tabelul 2 in coloana denumita „Cu frecventa necunoscuta”.

a Termenii reprezinta un grup de evenimente care descriu mai degraba un concept medical decat o singura afectiune sau un termen preferat MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - Dictionar medical pentru activitati de reglementare). Acest grup de termeni medicali poate implica aceeasi fiziopatologie de baza (de exemplu, reactiile tromboembolice arteriale includ accident vascular cerebral, infarct miocardic, accident ischemic tranzitoriu si alte reactii trombotice arteriale).

b Pentru informatii suplimentare vezi mai jos, la pct. „Descrierea anumitor reactii adverse grave”.

c Pentru informatii suplimentare, va rugam sa consultati Tabelul 3 „Reactii adverse raportate dupa punerea pe piata”.

d Fistulele recto-vaginale sunt fistulele cele mai frecvente din categoria fistulelor GI-vaginale.

Descrierea anumitor reactii adverse grave

Perforatii gastro-intestinale (GI) si fistule (vezi pct. 4.4)

Bevacizumab a fost asociat cu cazuri grave de perforatie gastro-intestinala.

Perforatiile gastro-intestinale au fost raportate in studiile clinice cu o incidenta de mai putin de 1% la pacientii cu neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici non-scuamos, cu o incidenta de pana la 1,3% la pacientii cu neoplasm mamar metastazat, cu o incidenta de pana la 2.0% la pacientii cu neoplasm renal metastazat sau la pacientele cu neoplasm ovarian si de pana la 2,7% (inclusiv fistula gastro-intestinala si abces) la pacientii cu neoplasm colorectal metastazat. intr-un studiu clinic

desfasurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG- 0240), s-au raportat cazuri de perforatii GI (toate gradele) la 3,2% dintre paciente, toate pacientele prezentand antecedente de radioterapie pelvina.

Aparitia acestor evenimente a variat ca tip si severitate, situandu-se de la imagini aerice in cavitatea peritoneala observate pe radiografia abdominala simpla, care s-au rezolvat fara tratament, pana la perforatie intestinala cu abces abdominal si deces. in unele cazuri, a coexistat o inflamatie intraabdominala, determinata fie de boala ulceroasa gastrica, necroza tumorala, diverticulita sau de colita asociata chimioterapiei.

Decesul a fost raportat la aproximativ o treime din cazurile grave de perforatii gastro-intestinale, reprezentand 0,2%-1% din numarul total al pacientilor tratati cu bevacizumab.

in studiile clinice in care s-a administrat bevacizumab, s-au raportat cazuri de aparitie a fistulelor gastro-intestinale (de toate gradele), cu o incidenta de pana la 2% la pacientii cu neoplazii colorectale si neoplasm ovarian metastazat, dar mai putin frecvent la pacientii cu alte tipuri de neoplazii.

Fistule GI-vaginale in studiul GOG-0240

intr-un studiu clinic desfasurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat, incidenta fistulelor GI-vaginale a fost de 8,3% la pacientele tratate cu bevacizumab si de 0,9% la cele din grupul de control, toate pacientele prezentand antecedente de radioterapie pelvina. Frecventa de aparitie a fistulelor GI-vaginale in grupul tratat cu bevacizumab + chimioterapie a fost mai mare la pacientele care au prezentat recurenta si care au avut antecedente de radioterapie (16,7%), comparativ cu pacientele fara radioterapie in antecedente si/sau fara recurente la nivelul campului de radioterapie anterior (3,6%). Frecventele corespunzatoare la pacientele din grupul de control carora li s-a administrat numai chimioterapie, au fost de 1,1%, respectiv 0,8%. Pacientele la care apar fistule GI-vaginale pot dezvolta, de asemenea, ocluzii intestinale si pot necesita interventii chirurgicale, precum si stomii de deviere.

Fistule care nu sunt localizate la nivelul tractului GI (vezi pct. 4.4)

Administrarea bevacizumab a fost asociata cu cazuri grave de fistule incluzand reactii letale.

intr-un studiu clinic desfasurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat (GOG-0240), la 1,8% dintre pacientele tratate cu bevacizumab si la 1,4% dintre pacientele din grupul de control s-au raportat cazuri de aparitie a fistulelor care nu au fost localizate la nivel gastro-intestinal-vaginal, la nivelul vezicii urinare sau a tractului genital feminin.

Raportari mai putin frecvente (≥ 0,1% pana la mai mic de 1%) pentru fistule care apar in alte zone din organism decat la nivelul tractului gastro-intestinal (de exemplu fistule bronhopleurale si biliare) au fost observate pentru indicatii terapeutice variate. Cazuri de fistule au fost raportate si in perioada dupa punerea pe piata.

Reactiile au fost raportate la intervale de timp diferite in cursul tratamenului, variind de la o saptamana pana la perioade mai mari de 1 an de la initierea tratamentului cu bevacizumab, majoritatea reactiilor aparand in cursul primelor 6 luni de terapie.

Complicatiile cicatrizarii plagilor (vezi pct. 4.4)

Deoarece bevacizumab poate afecta negativ procesul de cicatrizare al plagilor, pacientii supusi unei interventii chirurgicale importante in ultimele 28 zile au fost exclusi de la inrolarea in studiile clinice de faza III.

in studiile clinice pentru carcinom metastazat de colon sau de rect s-a observat ca, la pacientii care au fost supusi unei interventii chirurgicale importante cu 28 pana la 60 de zile inainte de inceperea tratamentului, nu a existat un risc crescut de sangerare postoperatorie sau complicatii ale cicatrizarii

plagilor. O incidenta crescuta a sangerarii postoperatorii sau a complicatiilor cicatrizarii plagilor, aparute in decursul a 60 zile de la inteventia chirurgicala, a fost observata la pacientii supusi unei operatii chirurgicale importante in timpul tratamentului cu bevacizumab. Incidenta a variat intre 10% (4/40) si 20% (3/15).

Au fost raportate complicatii grave ale cicatrizarii plagilor, incluzand complicatii la nivelul anastomozei, unele dintre acestea ducand la deces.

Complicatii ale cicatrizarii plagilor de grad 3-5 au fost observate in studiile clinice la pana la 1,1% dintre pacientii cu neoplasm mamar metastazat si recidivant local, carora li s-a administrat bevacizumab, comparativ cu pana la 0,9% dintre pacientii din bratul de control (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

in studiile clinice la pacienti cu neoplasm ovarian, au fost observate complicatii ale cicatrizarii plagilor de grad 3-5 la pana la 1,8% dintre pacientii din bratul de tratament cu bevacizumab, comparativ cu 0,1% dintre pacientii din bratul de control (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

Hipertensiune arteriala (vezi pct. 4.4)

in studiile clinice, cu exceptia studiului JO25567, incidenta totala a hipertensiunii arteriale (toate gradele) a variat intre valori de pana la 42,1% in bratele de tratament in care a fost administrat bevacizumab comparativ cu pana la 14% in bratele de control. Incidenta totala a hipertensiunii arteriale de grad 3 si 4 conform NCI-CTC la pacientii tratati cu bevacizumab a variat de la 0,4% la 17,9%. Hipertensiunea arteriala de grad 4 (puseul de hipertensiune arteriala) a aparut la pana la 1,0% dintre pacientii tratati cu bevacizumab in asociere cu chimioterapie, comparativ cu 0,2% dintre pacientii tratati numai cu acelasi tip de chimioterapie.

in studiul JO25567, hipertensiunea arteriala de orice grad a fost observata la 77,3% dintre pacientii tratati cu bevacizumab in asociere cu erlotinib ca terapie de prima linie pentru NSCLC diferit de tipul histologic cu celule scuamoase cu mutatii activatoare ale EGFR, comparativ cu 14,3% dintre pacientii tratati numai cu erlotinib. Incidenta hipertensiunii arteriale de grad 3 a fost de 60,0% la pacientii tratati cu bevacizumab in asociere cu erlotinib comparativ cu 11,7% la pacientii tratati numai cu erlotinib. Nu au existat evenimente de hipertensiune arteriala de grad 4 sau 5.

Hipertensiunea arteriala a fost tratata, in general, cu antihipertensive orale cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, diureticele si blocantele canalelor de calciu si controlata adecvat. Rareori a determinat intreruperea tratamentului cu bevacizumab sau spitalizare.

Au fost raportate cazuri foarte rare de encefalopatie hipertensiva, din care o parte au fost letale.

Riscul hipertensiunii arteriale asociate tratamentului cu bevacizumab nu s-a corelat cu caracteristicile initiale ale pacientilor, boala existenta sau tratamentul concomitent.

Sindromul Encefalopatiei Posterioare Reversibile (vezi pct. 4.4)

La pacientii tratati cu bevacizumab au fost raportate cazuri rare care au prezentat semne si simptome asemanatoare SEPR, o tulburare neurologica rara. Simptomele pot include convulsii, cefalee, deteriorare a statusului mintal, tulburari de vedere sau orbire corticala, cu sau fara hipertensiune arteriala asociata. Tabloul clinic al SEPR este adesea nespecific si, prin urmare, diagnosticul de SEPR necesita confirmare prin imagistica cerebrala, de preferinta imagistica prin IRM.

La pacientii care prezinta SEPR, este recomandata evaluarea precoce a simptomelor si initierea prompta a tratamentului specific, inclusiv controlul hipertensiunii arteriale (daca sindromul este asociat cu hipertenisune arteriala severa, necontrolata), in plus fata de intreruperea tratamentului cu bevacizumab. De obicei, simptomele se remit sau se amelioreaza in decursul a catorva zile de la intreruperea tratamentului, desi unii pacienti au prezentat sechele neurologice. Nu se cunoaste siguranta reinitierii tratamentului cu bevacizumab la pacientii care au prezentat SEPR.

in timpul studiilor clinice au fost raportate 8 cazuri de SPER. Doua din cele opt cazuri nu au avut confirmare radiologica prin IRM.

Proteinurie (vezi pct. 4.4)

in studiile clinice, proteinuria a fost raportata la 0,7% pana la 54,7% dintre pacientii tratati cu bevacizumab.

Proteinuria a variat in severitate de la proteinurie clinic asimptomatica, tranzitorie, proteinurie "in urme", pana la sindrom nefrotic, in majoritatea cazurilor fiind prezenta proteinurie de grad 1 (NCI- CTCAE versiunea 3.0). Proteinuria de grad 3 a fost raportata la pana 10,9% dintre pacientii tratati. Proteinuria de grad 4 (sindrom nefrotic) a fost observata la un procent de pana la 1,4% dintre pacientii tratati. Testarea proteinuriei este recomandata inainte de initierea terapiei cu MVASI. in majoritatea studiilor clinice, concentratii ale proteinelor din urina ≥ 2 g/24 ore au determinat intreruperea administrarii bevacizumab pana la atingerea unei valori mai mic de 2 g/24 ore.

Hemoragie (vezi pct. 4.4)

in studiile clinice pentru toate indicatiile terapeutice, incidenta generala a reactiilor hemoragice de grad 3-5 NCI-CTCAE versiunea 3.0, a variat de la 0,4% pana la 6,9% dintre pacientii tratati cu bevacizumab, comparativ cu pana la 4,5% dintre pacientii tratati cu chimioterapie din grupul de control.

intr-un studiu clinic desfasurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), s-au raportat cazuri de reactii hemoragice de gradul 3-5 la pana la 8,3% dintre pacientele tratate cu bevacizumab in asociere cu paclitaxel si topotecan, comparativ cu pana la 4,6% dintre pacientele tratate cu paclitaxel si topotecan.

Reactiile hemoragice care au fost observate in studiile clinice au fost in mod predominant hemoragii asociate tumorii (vezi mai jos) sau hemoragii minore cutaneo-mucoase (de exemplu epistaxis).

Hemoragiile asociate tumorii (vezi pct. 4.4)

Hemoptizia/hemoragia pulmonara importanta sau masiva a fost observata, in principal, in studiile clinice la pacientii cu neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC). Factorii de risc posibili includ tipul histologic cu celule scuamoase, tratamentul cu substante antireumatice/antiinflamatoare, tratamentul cu anticoagulante, radioterapie anterioara, terapie cu bevacizumab, antecedente de ateroscleroza anterioare initierii tratamentului, localizarea centrala a tumorii si cavitatia tumorii inainte sau in timpul terapiei. Singurele variabile care au demonstrat o corelatie semnificativa statistic cu hemoragia au fost terapia cu bevacizumab si tipul histologic cu celule scuamoase. Pacientii cu NSCLC cu tipul histologic scuamos identificat, sau cu tip mixt cu histologie predominanta de celule scuamoase, au fost exclusi din studiile clinice ulterioare de faza III, in timp ce pacientii cu tipul histologic al tumorii neidentificat au fost inclusi in studii.

La pacientii cu NSCLC, excluzand tipul histologic cu celule predominant scuamoase, reactiile de toate gradele au fost observate cu o frecventa de pana la 9,3% dintre pacientii carora li s-a administrat bevacizumab plus chimioterapie comparativ cu pana la 5% dintre pacientii carora li s-a administrat numai chimioterapie. Reactiile de grad 3-5 au fost observate la un procent de pana la 2,3% dintre pacientii tratati cu bevacizumab plus chimioterapie comparativ cu mai mic de 1% dintre pacientii carora li s-a administrat numai chimioterapie (NCI-CTCAE versiunea 3.0). Hemoptizia/hemoragia pulmonara importanta sau masiva poate sa apara brusc si la pana la doua treimi dintre cazurile grave de hemoragie pulmonara au dus la deces.

Hemoragiile gastro-intestinale, inclusiv rectoragie si melena au fost raportate la pacientii cu neoplasm colorectal, si au fost evaluate ca fiind hemoragii asociate tumorii.

Hemoragii asociate tumorii au fost, de asemenea, observate rar si la alte tipuri si localizari ale tumorilor, incluzand cazuri de sangerare la nivelul sistemului nervos central (SNC) la pacientii cu metastaze la nivel SNC (vezi pct. 4.4).

in studiile clinice randomizate, la pacientii cu metastaze ale SNC netratate, la care s-a administrat bevacizumab, nu a fost evaluata prospectiv incidenta sangerarii la nivelul SNC. intr-o analiza exploratorie retrospectiva a datelor din 13 studii clinice randomizate finalizate la pacienti cu diferite tipuri de tumori, 3 pacienti cu metastaze cerebrale din 91 (3,3%) au prezentat sangerari ale SNC (toate de grad 4) cand au fost tratati cu bevacizumab, comparativ cu un caz (grad 5) din 96 de pacienti (1%) care nu au fost expusi la bevacizumab. in doua studii finalizate ulterior, la pacientii cu metastaze cerebrale tratate (care au inclus in jur de 800 de pacienti), la momentul analizei interimare de siguranta, a fost raportat un caz de hemoragie de grad 2 la nivelul SNC din 83 de subiecti tratati cu bevacizumab (1,2%) (NCI-CTCAE versiunea 3.0).

in toate studiile clinice, hemoragiile cutaneo-mucoase au fost observate la pana la 50% dintre pacientii tratati cu bevacizumab. Cel mai frecvent eveniment raportat a fost epistaxis de grad 1 NCI-CTCAE versiunea 3.0 care a avut o durata de mai putin de 5 minute, s-a rezolvat fara interventie medicala si nu a necesitat modificarea schemei de tratament cu bevacizumab. Datele clinice privind siguranta administrarii sugereaza ca incidenta hemoragiei cutaneo-mucoase minore (de exemplu epistaxis) poate fi dependenta de doza.

Au existat, de asemenea, reactii mai putin frecvente de hemoragii cutaneo-mucoase cu alte localizari cum ar fi sangerari gingivale sau vaginale.

Tromboembolism (vezi pct. 4.4.)

Tromboembolism arterial: o crestere a incidentei reactiilor tromboembolice arteriale a fost observata la pacientii tratati cu bevacizumab pentru diferite indicatii terapeutice, inclusiv accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, atacuri ischemice tranzitorii si alte reactii tromboembolice arteriale.

in studiile clinice, incidenta generala a reactiilor tromboembolice arteriale s-a situat pana la 3,8% in bratele de tratament care contin bevacizumab, comparativ cu pana la 2,1% in bratele de control cu chimioterapie. La 0,8% dintre pacientii carora li s-a administrat bevacizumab s-a raportat deces, comparativ cu 0,5% dintre pacientii carora li s-a administrat numai chimioterapie. Accidente vasculare cerebrale (inclusiv atacuri ischemice tranzitorii) au fost raportate la un procent de pana la 2,7% dintre pacientii tratati cu bevacizumab in asociere cu chimioterapie comparativ cu pana la 0,5% dintre pacientii tratati doar cu chimioterapie. Infarctul miocardic a fost raportat la pana la 1,4% dintre pacientii tratati cu bevacizumab in asociere cu chimioterapie comparativ cu pana la 0,7% la pacientii tratati doar cu chimioterapie.

intr-un studiu clinic, AVF2192g, care a evaluat bevacizumab in asociere cu 5-fluorouracil/acid folinic, au fost inclusi pacienti cu neoplasm colorectal metastazat care nu au fost eligibili pentru tratament cu irinotecan. in acest studiu, reactiile tromboembolice arteriale au fost observate la 11% (11/100) dintre pacienti comparativ cu 5,8% (6/104) in grupul de control cu chimioterapie.

Tromboembolism venos: in studiile clinice, incidenta reactiilor tromboembolice venoase a fost similara la pacientii carora li s-a administrat bevacizumab in asociere cu chimioterapie comparativ cu cei carora li s-a administrat numai chimioterapie de control. Reactiile tromboembolice venoase includ tromboza venoasa profunda, embolism pulmonar si tromboflebita.

in studiile clinice pentru indicatii terapeutice diferite, incidenta generala a reactiilor tromboembolice venoase a variat de la 2,8% pana la 17,3% dintre pacientii tratati cu bevacizumab comparativ cu 3,2% pana la 15,6% in grupurile de control.

Reactiile tromboembolice venoase cu severitate de grad 3-5 (NCI-CTCAE versiunea 3.0) au fost raportate la pana la 7,8% dintre pacientii tratati cu chimioterapie plus bevacizumab, comparativ cu pana la 4,9% dintre pacientii tratati numai cu chimioterapie (in cazul indicatiilor aprobate, excluzand neoplasmul de col uterin persistent, recurent sau metastazat).

intr-un studiu clinic desfasurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240) s-au raportat evenimente tromboembolice venoase de grad 3-5 la pana la 15,6% dintre pacientele tratate cu bevacizumab in asociere cu paclitaxel si cisplatina, comparativ cu pana la 7,0% dintre pacientele tratate cu paclitaxel si cisplatina.

Pacientii cu antecedente de reactii tromboembolice venoase, pot prezenta un risc mai mare de recurenta daca li se administreaza bevacizumab in asociere cu chimioterapie comparativ numai cu chimioterapia.

Insuficienta cardiaca congestiva (ICC)

in studiile clinice cu bevacizumab, insuficienta cardica congestiva (ICC) a fost observata pentru toate indicatiile terapeutice studiate pana acum, dar a aparut, in principal, la pacientii cu neoplasm mamar metastazat. in patru studii clinice de faza III (AVF2119g, E2100, BO17708 si AVF3694g) a fost raportata o ICC de Grad 3 (NCI-CTCAE versiunea 3.0) sau mai mare la un procent de pana la 3,5% dintre pacientii carora li s-a administrat bevacizumab in asociere cu chimioterapie comparativ cu pana la 0,9% in bratul de control. La pacientii din studiul AVF3694g la care s-a administrat tratament cu antracicline concomitent cu bevacizumab, incidenta ICC de Grad 3 sau mai mare pentru bratele respective cu bevacizumab si de control a fost similara cu cea din alte studii in neoplasmul mamar metastazat: 2,9% in bratul cu antracicline + bevacizumab si 0% in bratul cu antracicline + placebo. in plus, in studiul AVF3694g incidentele tuturor gradelor de ICC au fost similare intre bratele de tratament cu antracicline + bevacizumab (6,2%) si cel cu antracicline + placebo (6,0%).

La majoritatea pacientilor care au prezentat ICC in timpul studiilor clinice in NMm, simptomele sau/si functia ventriculului stang s-au ameliorat dupa terapie medicala adecvata.

in majoritatea studiilor clinice cu bevacizumab, pacientii cu ICC preexistenta, clasa II-IV NYHA (New York Heart Association) au fost exclusi, ca urmare, nu exista date disponibile privind riscul ICC la aceasta grupa de pacienti.

Expunerea anterioara la antracicline si/sau radioterapie anterioara la nivelul peretelui toracic pot fi factori de risc potentiali pentru dezvoltarea ICC.

in studiile clinice la pacientii cu limfom difuz cu celule B mari la care s-a administrat bevacizumab cu o doza cumulativa de doxorubicina mai mare de 300 mg/m² a fost observata o incidenta crescuta a ICC. Acest studiu clinic de faza III a comparat rituximab/ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina/prednison (R-CHOP) plus bevacizumab cu R- CHOP fara bevacizumab. in timp ce incidenta ICC a fost, in ambele brate mai mare decat cea observata anterior in terapia cu doxorubicina, frecventa a fost mai mare in bratul R-CHOP plus bevacizumab. Aceste rezultate sugereaza ca, pentru pacientii expusi la doze cumulative de doxorubicina mai mari de 300 mg/m² atunci cand este asociata cu bevacizumab, trebuie avuta in vedere observarea clinica atenta si o evaluare cardiaca adecvata.

Reactii de hipersensibilitate (inclusiv șoc analifactic)/reactii la administrarea perfuziei (vezi pct 4.4 si

Experienta dupa punerea pe piata de mai jos)

in unele studii clinice au fost raportate mai frecvent reactii de tip anafilactic si anafilactoid la pacientii tratati cu bevacizumab in asociere cu chimioterapie decat la cei la care se administreaza doar chimioterapie. in unele studii clinice cu bevacizumab aceste reactii sunt frecvente (pana la 5% dintre pacientii tratati cu bevacizumab).

Infectii

intr-un studiu clinic desfasurat la paciente cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), s-au raportat infectii de grad 3-5 la pana la 24% dintre pacientele tratate cu bevacizumab in asociere cu paclitaxel si topotecan, comparativ cu pana la 13% dintre pacientele tratate cu paclitaxel si topotecan.

Insuficienta ovariana/fertilitate (vezi pct. 4.4 si 4.6)

in NSABP C-08, un studiu clinic de faza III cu bevacizumab in tratamentul adjuvant la pacienti cu neoplasm de colon, a fost evaluata la 295 femei in premenopauza, incidenta cazurilor noi de insuficienta ovariana, definita ca prezenta amenoreei o perioada de 3 luni sau mai mare, valorile FSH

≥ 30 mUI/ml si un test de sarcina β-HCG seric negativ. Noi cazuri de insuficienta ovariana au fost raportate la 2,6% dintre pacientele din grupul mFOLFOX-6 comparativ cu 39% din grupul mFOLFOX-6 + bevacizumab. Dupa intreruperea tratamentului cu bevacizumab, functia ovariana s-a restabilit la 86,2% dintre femeile evaluate. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu bevacizumab asupra fertilitatii nu sunt cunoscute.

Rezultate anormale ale testelor de laborator

Scaderea numarului neutrofilelor, scaderea numarului leucocitelor si prezenta proteinelor in urina pot fi asociate cu tratamentul cu MVASI.

in studiile clinice, la pacientii carora li s-a administrat bevacizumab, urmatoarele modificari de grad 3 si 4 (NCI-CTCAE versiunea 3.0) ale probelor de laborator au aparut cu o diferenta de cel putin 2% comparativ cu grupurile corespunzatoare de control: hiperglicemie, scaderea valorii hemoglobinei, hiperkaliemie, hiponatremie, scaderea numarului de leucocite si cresterea INR.

Studiile clinice au aratat ca utilizarea bevacizumab este asociata cu creșteri tranzitorii ale creatininei serice (care variaza intre 1,5 și 1,9 ori fata de nivelul initial), ambele cu și fara proteinurie, Creșterea observata a creatininei serice nu a fost asociata cu o incidenta mai mare a manifestarilor clinice ale insuficientei renale la pacientii tratati cu bevacizumab.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti varstnici

in studiile clinice randomizate, varsta mai mult de 65 ani a pacientilor a fost asociata cu un risc crescut de dezvoltare a reactiilor tromboembolice arteriale, inclusiv accidente vasculare cerebrale (AVC), accidente ischemice tranzitorii (AIT) si infarct miocardic (IM). Alte reactii care au aparut cu o frecventa mare, observate la pacientii cu varsta peste 65 ani, au fost leucopenie de grad 3-4 si trombocitopenie (NCI-CTCAE versiunea 3.0); neutropenie de toate gradele, diaree, greata, cefalee si fatigabilitate comparativ cu pacientii cu varsta ≤ 65 ani tratati cu bevacizumab (vezi pct. 4.4 si 4.8 la Tromboembolism). intr-un studiu clinic, incidenta cazurilor de hipertensiune arteriala de grad ≥ 3 a fost de doua ori mai mare la pacientii cu varsta mai mult de 65 ani comparativ cu grupul care a inclus pacienti mai tineri (mai mic de 65 ani). intr-un studiu efectuat la paciente cu neoplasm ovarian recurent, rezistent la chimioterapia cu saruri de platina, au fost raportate, de asemenea, cazuri de alopecie, inflamatie a mucoaselor, neuropatie senzitiva periferica, proteinurie si hipertensiune arteriala, care au aparut cu o frecventa mai mare cu cel putin 5% in bratul cu CT + BV, la pacientii tratati cu bevacizumab cu varsta

≥ 65 ani, comparativ cu pacientii tratati cu bevacizumab cu varsta mai mic de 65 ani.

Nu s-a observat o crestere a incidentei altor reactii, inclusiv perforatie gastro-intestinala, complicatii ale cicatrizarii pagilor, insuficienta cardiaca congestiva si hemoragie la pacientii varstnici (mai mult de 65 ani) tratati cu bevacizumab, comparativ cu cei cu varsta ≤ 65 ani tratati cu bevacizumab.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii bevacizumab la copii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

in studiul BO25041 efectuat cu bevacizumab asociat cu radioterapie (RT) postoperatorie si terapie adjuvanta și concomitenta cu temozolomid utilizata la copii si adolescenti nou-diagnosticati cu gliom de grad inalt cerebelar sau peduncular, localizat supratentorial sau infratentorial, profilul de siguranta a fost comparabil cu cel observat in alte tipuri de tumori la pacienti adulti tratati cu bevacizumab.

in studiul BO20924 efectuat cu bevacizumab asociat cu terapia standard in tratamentul rabdomiosarcomului si al sarcomului de tesuturi moi de alt tip decat rabdomiosarcom, profilul de siguranta observat la copiii tratati cu bevacizumab a fost comparabil cu cel observat la adultii tratati cu bevacizumab.

MVASI nu este aprobat pentru administrare la pacientii cu varsta sub 18 ani. Raportarile publicate in literatura de specialitate prezinta cazuri de osteonecroza alta decat cea mandibulara la pacientii cu varsta sub 18 ani tratati cu bevacizumab.

Experienta dupa punerea pe piata

Tabelul 3. Reactii adverse raportate dupa punerea pe piata

* daca este specificat, frecventa provine din datele din studiul clinic. Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
 
Cea mai mare doza testata la om (20 mg/kg, intravenos la interval de 2 saptamani) a fost asociata cu migrena severa la cativa pacienti.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice si imunomodulatoare, agenti antineoplazici, anticorpi monoclonali și conjugati de medicamente cu anticorpi, codul ATC: L01FG01.

MVASI este un medicament biosimilar. Informatii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agentiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Mecanism de actiune

Bevacizumab se leaga de factorul de crestere endotelial vascular (FCEV), factorul cheie al vasculogenezei si angiogenezei, si in consecinta, inhiba legarea FCEV de receptorii sai Flt-1 (R FCEV-1) si KDR (R FCEV-2), la suprafata celulelor endoteliale. Neutralizarea activitatii biologice a FCEV determina regresia vascularizarii tumorilor, normalizeaza vascularizatia tumorala ramasa si inhiba formarea unei noi vascularizatii tumorale inhiband astfel cresterea tumorala.

Efecte farmacodinamice

Administrarea de bevacizumab sau a anticorpului parental murinic in modele de cancer xenotransplantate la soareci fara blana, a determinat o activitate antitumorala extensiva fata de cancerele umane, inclusiv cel de colon, san, pancreas si prostata. Progresia bolii in sensul metastazarii a fost inhibata si a fost redusa permeabilitatea microvasculara.

Eficacitate si siguranta clinica

Carcinom metastazat de colon sau rect (CmCR)

Siguranta si eficacitatea dozelor recomandate (5 mg/kg la interval de doua saptamani) in carcinomul metastazat de colon sau rect, au fost studiate in trei studii clinice randomizate, controlate cu comparator activ in asociere cu chimioterapie de prima linie cu fluoropirimidina. Bevacizumab a fost asociat cu doua scheme chimioterapice:

AVF2107g: O schema saptamanala de irinotecan/5-fluorouracil in bolus/acid folinic (IFL) timp de 4 saptamani consecutive la fiecare ciclu terapeutic de 6 saptamani (regimul Saltz).
AVF0780g: in asociere cu 5-fluorouracil in bolus/acid folinic (5-FU/FA) timp de 6 saptamani consecutive pentru fiecare ciclu terapeutic de 8 saptamani (regim Roswell Park).
AVF2192g: in asociere cu 5-FU in bolus/FA timp de 6 saptamani consecutive la fiecare ciclu terapeutic de 8 saptamani (regim Roswell Park) la pacientii care nu au fost candidati eligibili pentru tratament cu irinotecan de prima linie.

Trei studii clinice suplimentare cu bevacizumab au fost efectuate la pacientii cu CmCR: tratamentul de prima linie (NO16966), tratament de a doua linie la pacientii carora nu li s-a administrat anterior bevacizumab (E3200) si tratament de a doua linie la pacientii carora li s-a administrat anterior bevacizumab si la care a aparut progresia bolii dupa tratamentul de prima linie (ML18147). in aceste studii clinice, bevacizumab a fost administrat in urmatoarele scheme terapeutice: in asociere cu FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatina), XELOX (capecitabina/oxaliplatina) si fluoropirimidina/irinotecan si fluoropirimidina/oxaliplatina:
NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg greutate corporala la interval de 3 saptamani, in asociere cu capecitabina administrata oral si oxaliplatina administrata intravenos (XELOX) sau bevacizumab 5 mg/kg la interval de 2 saptamani, in asociere cu leucovorin plus 5-fluorouracil administrat in bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatina administrat intravenos (FOLFOX-4).
E3200: bevacizumab 10 mg/kg greutate corporala la interval de 2 saptamani, in asociere cu leucovorin si 5-fluorouracil administrat in bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatina administrata intravenos (FOLFOX-4), la pacientii netratati anterior cu bevacizumab.
ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg la interval de 2 saptamani sau bevacizumab 7,5 mg/kg la interval de 3 saptamani, in asociere cu fluoropirimidina/irinotecan sau fluoropirimidina/oxaliplatina, la pacientii la care a aparut progresia bolii dupa tratamentul de prima linie cu bevacizumab. Schema terapeutica continand irinotecan sau oxaliplatina a fost modificata in functie de utilizarea anterioara a oxaliplatinei, respectiv a irinotecanului, ca tratament de prima linie.

AVF2107g

Acesta a fost un studiu clinic de faza III, randomizat, dublu orb, controlat cu comparator activ care a evaluat bevacizumab in asociere cu IFL ca prima linie de tratament pentru carcinom metastazat de colon sau rect. Opt sute treisprezece pacienti au fost randomizati sa li se administreze IFL + placebo (Bratul 1) sau IFL + bevacizumab (5 mg/kg la interval de 2 saptamani, Bratul 2). Un al treilea grup de pacienti de 110 pacienti au fost tratati cu 5-FU in bolus/FA + bevacizumab (Bratul 3). inrolarea in bratul 3 a fost intrerupta, asa cum era specificat initial, din momentul in care siguranta bevacizumab cu regimul IFL a fost stabilita si considerata acceptabila. Toate tratamentele au continuat pana la progresia bolii. Varsta medie generala a fost de 59,4 ani; 56,6% dintre pacienti aveau o valoare a statusului de performanta ECOG de 0,43% dintre pacienti o valoare de 1 si 0,4% dintre pacienti aveau valoarea 2. 15,5% dintre pacienti fusesera supusi anterior radioterapiei si 28,4% chimioterapiei.

Variabila de eficacitate primara a studiului a fost supravietuirea globala. Adaugarea bevacizumab la IFL a determinat o crestere semnificativ statistica in supravietuirea globala, supravietuirea fara progresie a bolii si rata globala de raspuns (vezi Tabelul 4). Beneficiul clinic, masurat prin supravietuirea globala, a fost observat in toate subgrupurile de pacienti prespecificate, inclusiv in cele

definite prin varsta, sex, status de performanta, localizarea tumorii primare, numarul de organe implicate si durata bolii in stadiul metastatic.

Eficacitatea rezultatelor schemei de tratament cu bevacizumab in asociere cu chimioterapie IFL este prezentata in Tabelul 4.

Tabelul 4. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic AVF2107g

a 5 mg/kg la interval de 2 saptamani.

b Relativ la bratul de control.

intr-un grup de 110 pacienti repartizati randomizat pentru inrolarea in bratul 3 (5-FU/FA + bevacizumab), inainte de renuntarea la acest brat, valoarea mediana a duratei de supravietuire globala a fost de 18,3 luni si valoarea mediana a duratei de supravietuire fara progresie a bolii a fost de 8,8 luni.

AVF2192g

Acesta a fost un studiu de faza II randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ care a evaluat eficacitatea si siguranta bevacizumab in asociere cu chimioterapie 5-FU/FA pentru tratamentul de prima linie a carcinomului metastazat colorectal la pacienti care nu au fost candidati optimi pentru tratamentul de prima linie cu irinotecan. O suta cinci pacienti au fost repartizati randomizat in bratul 5- FU/FA + placebo si 104 pacienti in bratul 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg la interval de 2 saptamani). Toate schemele de tratament au fost continuate pana la progresia bolii. Adaugarea bevacizumab 5 mg/kg la interval de 2 saptamani la 5-FU/FA a determinat o rata de raspuns obiectiv inalta, un interval semnificativ statistic mai lung, de supravietuire fara progresie a bolii si o tendinta de prelungire a supravietuirii comparativ cu simpla chimioterapie cu 5-FU/FA.

AVF0780g

Acesta a fost un studiu clinic deschis de faza II, randomizat, controlat cu comparator activ care a investigat bevacizumab in asociere cu chimioterapie cu 5-FU/FA pentru tratamentul de prima linie a neoplasmului colorectal metastazat. Varsta medie a fost de 64 ani. La 19% dintre pacienti li se administrase anterior chimioterapie si la 14% radioterapie. saptezeci si unu pacienti au fost repartizati randomizat pentru a li se administra 5-FU in bolus/FA sau 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg la interval de 2 saptamani). Unui al treilea grup de 33 pacienti i s-a administrat 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg la interval de 2 saptamani). Pacientii au fost tratati pana la progresia bolii. Criteriile de evaluare finale principale ale studiului au fost rata de raspuns obiectiv si supravietuirea fara progresie a bolii. Adaugarea bevacizumab 5 mg/kg la interval de 2 saptamani la 5-FU/FA a determinat o rata obiectiva de raspuns mai mare, un interval mai lung de supravietuire fara progresia bolii mai lunga si o

tendinta de prelungire a supravietuirii comparativ cu simpla chimioterapie cu 5-FU/FA (vezi Tabelul 5). Aceste date de eficacitate au fost in concordanta cu rezultatele observate in studiul clinic AVF2107g.

Date de eficacitate din studiile clinice AVF0780g si AVF2192g care au investigat bevacizumab in asociere cu chimioterapia cu 5-FU/FA sunt rezumate in Tabelul 5.

Tabelul 5. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiile clinice AVF0780g si AVF2192g

a 5 mg/kg la interval de 2 saptamani.

b. 10 mg/kg la interval de 2 saptamani.

c Relativ la bratul de control. NR = nu a fost atins.

NO16966

Acest studiu clinic a fost un studiu de faza III, randomizat, dublu-orb (pentru bevacizumab) care a investigat bevacizumab 7,5 mg/kg in asociere cu capecitabina administrata oral si oxaliplatina i.v. (XELOX), administrat dupa schema terapeutica de 3 saptamani; sau bevacizumab 5 mg/kg in asociere cu leucovorin si 5-fluorouracil administrat in bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatina administrata intravenos (FOLFOX-4), administrat dupa schema terapeutica de 2 saptamani. Studiul clinic a avut doua parti: o parte, initial deschisa, cu 2 brate (Partea I) in care pacientii au fost repartizati prin randomizare in doua grupuri de tratament (XELOX si FOLFOX-4) si ulterior o parte cu 4 brate 2 × 2 (Partea II), in care pacientii au fost repartizati prin randomizare in patru grupuri de tratament (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). in Partea a II-a a studiului repartizarea tratamentului cu bevacizumab a fost facuta dublu-orb.

Aproximativ 350 pacienti au fost repartizati randomizat in fiecare dintre cele 4 brate ale studiului clinic din Partea a II-a.

Tabelul 6. Scheme terapeutice in studiul clinic NO16966 (CmCR)

Parametrul de eficacitate principal al studiului clinic a fost durata supravietuirii fara progresie a bolii. in acest studiu clinic, au fost doua obiective principale: a demonstra ca asocierea XELOX nu este inferioara asocierii FOLFOX-4 si a demonstra ca bevacizumab in asociere cu chimioterapie, FOLFOX-4 sau XELOX, a fost superior chimioterapiei administrate singure. Ambele obiective principale au fost indeplinite:
in cadrul comparatiei generale a fost demonstrata non-inferioritatea bratelor la care s-a administrat XELOX comparativ cu bratele la care s-a administrat FOLFOX-4, in termenii supravietuirii fara progresie a bolii si supravietuirii globale, in populatia per-protocol eligibila.
in cadrul comparatiei generale a fost demonstrata superioritatea bratelor la care s-a administrat bevacizumab comparativ cu bratele la care s-a administrat numai chimioterapie, in termenii supravietuirii fara progresie a bolii, in populatia ITT (vezi tabel 7).
Analizele secundare ale SFP, pe baza evaluarii raspunsului “in tratament”, au confirmat beneficiul clinic semnificativ superior pentru pacientii tratati cu bevacizumab (analizele sunt prezentate in Tabelul 7) si au fost in concordanta cu beneficiul semnificativ statistic observat in analiza globala a datelor.

Tabelul 7. Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru analiza de superioritate (populatie ITT, Studiul clinic NO16966)

* Analiza interimara a supravietuirii generale la 31 ianuarie 2007.

** Analiza primara, interimara la 31 ianuarie 2006.

a referitor la bratul de control.

in subgrupul de tratament cu FOLFOX, valoarea mediana a SFP a fost de 8,6 luni pentru placebo si 9,4 luni pentru pacientii carora li s-a administrat bevacizumab, RR = 0,89, Ii 97,5% = [0,73; 1,08]; valoarea p = 0,1871, rezultatele coresunzatoare pentru subgrupul de tratament cu XELOX fiind de 7,4 fata de 9,3 luni, RR = 0,77, Ii 97,5% = [0,63; 0,94]; valoarea p = 0,0026.

Valoarea mediana a supravietuirii generale a fost de 20,3 luni pentru placebo si 21,2 luni pentru pacientii carora li s-a administrat bevacizumab, in subgrupul de tratament cu FOLFOX, RR = 0,94, Ii 97,5% = [0,75; 1,16]; valoarea p = 0,4937, rezultatele coresunzatoare pentru subgrupul de tratament cu XELOX fiind de 19,2 fata de. 21,4 luni, RR = 0,84, Ii 97,5% = [0,68; 1,04]; valoarea p = 0,0698.

ECOG E3200

Acest studiu clinic a fost un studiu de faza III, deschis, randomizat, controlat cu comparator activ, care a investigat bevacizumab 10 mg/kg in asociere cu leucovorin si 5-fluorouracil administrat in bolus si apoi perfuzie cu 5-fluorouracil cu oxaliplatina i.v. (FOLFOX-4), administrat dupa schema terapeutica la 2 saptamani, la pacientii cu neoplasm colorectal in stadiu avansat, tratati anterior (tratament de linia a doua). in bratul cu chimioterapie, pentru asocierea FOLFOX-4, dozele utilizate si modul de administrare, sunt aceleasi cu cele prezentate in Tabelul 6 pentru studiul clinic NO16966.

Parametrul de eficacitate principal al studiului clinic a fost supravietuirea generala, definita ca timpul de la randomizare pana la deces de orice cauza. Opt sute douazeci si noua pacienti au fost repartizati prin randomizare (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 si 244 bevacizumab monoterapie). Adaugarea bevacizumab la FOLFOX-4 a determinat prelungirea, semnificativ statistic, a supravietuirii. De asemenea, au fost observate imbunatatiri semnificative statistic privind supravietuirea fara progresie a bolii si rata raspunsului obiectiv (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic E3200

a 10 mg/kg la interval de 2 saptamani.

b referitor la bratul de control.

Nu a fost observata o diferenta semnificativa privind durata supravietuirii globale intre pacientii carora li s-a administrat bevacizumab in monoterapie comparativ cu pacientii carora li s-a administrat FOLFOX-4. Supravietuirea fara progresie a bolii si rata raspunsului obiectiv au fost inferioare in bratul cu bevacizumab in monoterapie comparativ cu bratul cu FOLFOX-4.

ML18147

Acesta a fost un studiu clinic de faza III, randomizat, deschis, controlat, care a investigat administrarea de bevacizumab in doze de 5,0 mg/kg la interval de 2 saptamani sau de 7,5 mg/kg la interval de 3 saptamani, in asociere cu chimioterapie continand fluoropirimidina, comparativ cu chimioterapia continand fluoropirimidina administrata in monoterapie, la pacientii cu CmCR care au prezentat progresia bolii dupa tratamentul cu schema terapeutica care continea bevacizumab ca tratament de prima linie.

Pacientii cu CmCR confirmat histologic si la care a aparut progresia bolii, au fost randomizati 1:1, in decurs de 3 luni dupa intreruperea tratamentului de prima linie cu bevacizumab, pentru a li se administra chimioterapie care continea asocierea fluoropirimidina/oxaliplatina sau asocierea fluoropirimidina/irinotecan (chimioterapie modificata in functie de tratamentul chimioterapic de prima linie), cu sau fara bevacizumab. Tratamentul a fost administrat pana la aparitia progresiei bolii sau a toxicitatii inacceptabile. Parametrul luat in calcul din rezultatele primare a fost supravietuirea globala, definita ca perioada de timp de la randomizare pana la decesul din orice cauza.

Au fost randomizati un numar total de 820 de pacienti. Asocierea bevacizumabului cu chimioterapia continand fluoropirimidina a dus la prelungirea semnificativa statistic a supravietuirii la pacientii cu CmCR care au prezentat progresia bolii dupa tratamentul cu schema terapeutica care continea bevacizumab ca tratament de prima linie (ITT = 819) (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic ML18147 (populatie ITT)

a 5,0 mg/kg la interval de 2 saptamani sau 7,5 mg/kg la interval de 3 saptamani.

Au fost observate de asemenea, imbunatatiri semnificative statistic ale supravietuirii fara progresia bolii. Rata de raspuns obiectiv in cele doua brate de tratament a fost scazuta iar diferenta a fost nesemnificativa.

in studiul E3200 s-a administrat o doza de bevacizumab echivalenta cu 5 mg/kg si saptamana la pacientii netratati anterior cu bevacizumab, in timp ce in studiul ML18147 s-a administrat o doza de bevacizumab echivalenta cu 2,5 mg/kg si saptamana, la pacientii tratati anterior cu bevacizumab. O comparatie incrucisata intre datele din studiile clinice referitoare la eficacitate si siguranta este limitata din cauza diferentelor dintre aceste studii, in special la nivelul pacientilor, expunerii anterioare la bevacizumab si a schemelor chimioterapeutice. Administrarea ambelor doze de bevacizumab echivalente cu 5 mg/kg si saptamana si, respectiv 2,5 mg/kg si saptamana a aratat un beneficiu semnificativ statistic privind SG (RR 0,751 in studiul E3200; RR 0,81 in studiul ML18147) si SFP (RR 0,518 in studiul E3200; RR 0,68 in studiul ML18147). in ceea ce priveste siguranta administrarii, s-a observat o incidenta generala mai mare a evenimentelor adverse de grad 3-5 in studiul E3200, comparativ cu studiul ML18147.

Neoplasm mamar metastazat (NMm)

Doua studii clinice de faza III ample au fost realizate pentru a investiga efectul tratamentului cu bevacizumab in asociere cu doi agenti chimioterapici individuali, masurat prin criteriul principal final de evaluare SFP. in ambele studii a fost observata o imbunatatire clinic si statistic semnificativa in SFP.

Rezultatele SFP pentru agentii chimioterapici individuali inclusi in indicatie sunt rezumate mai jos:

Studiul E2100 (paclitaxel)

Valoarea mediana a SFP a crescut la 5,6 luni, RR 0,421 (p mai mic de 0,0001, Ii 95% 0,343; 0,516)
Studiul AVF3694g (capecitabina)

Valoarea mediana a SFP a crescut la 2,9 luni, RR 0,69 (p = 0,0002, Ii 95% 0,56; 0,84)
Detalii suplimentare si rezultatele fiecarui studiu sunt prezentate mai jos.

ECOG E2100

Studiul clinic E2100, a fost un studiu deschis, randomizat, cu comparator activ, multicentric, care a evaluat bevacizumab in asociere cu paclitaxel la pacientii cu neoplasm mamar recidivat local sau metastazat, netratati anterior cu chimioterapie pentru recidiva locala si boala metastatica. Pacientii au fost repartizati prin randomizare cu paclitaxel monoterapie (90 mg/m2 i.v. timp de o ora, o data pe saptamana, o perioada de trei din patru saptamani) sau in asociere cu bevacizumab (10 mg/kg perfuzie i.v., o data la interval de doua saptamani). Terapia hormonala anterioara tratamentului bolii metastatice a fost permisa. Terapia adjuvanta cu taxani a fost permisa numai daca s-a incheiat cu cel putin 12 luni inainte de intrarea in studiul clinic. Din cei 722 pacienti inrolati in studiul clinic, majoritatea au avut status negativ pentru receptorii HER2 (90%), un numar mic de pacienti, cu status necunoscut (8%) sau status pozitiv pentru receptorii HER2, confirmat (2%), care au fost anterior in tratament sau considerati neeligibili pentru terapia cu trastuzumab. Mai mult, 65% dintre pacienti au urmat tratament cu chimioterapie adjuvanta incluzand 19% pacienti care au urmat terapie anterioara cu taxani si 49% terapie anterioara cu antracicline. Pacientii cu metastaze la nivelul sistemului nervos central, inclusiv cei tratati anterior sau cu leziuni craniene rezecate au fost exclusi din studiu.

in studiul clinic E2100, pacientii au urmat tratamentul pana la progresia bolii. in situatiile in care intreruperea precoce a chimioterapiei a fost necesara, tratamentul cu bevacizumab in monoterapie a fost continuat pana la progresia bolii. Caracteristicile pacientilor au fost similare in cele doua brate ale studiului clinic. Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravietuirea fara progresie (SFP), pe baza evaluarii investigatorilor studiului clinic, privind progresia bolii. Suplimentar, a fost realizata o analiza independenta a criteriului final principal de evaluare. Rezultatele studiului clinic sunt prezentate in Tabelul 10.

Tabelul 10. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic E2100

Beneficiul clinic al bevacizumab exprimat prin SFP a fost observat la toate subgrupurile studiate specificate anterior (inclusiv intervalul liber de boala, numarul localizarilor metastatice, chimioterapie adjuvanta anterioara tratamentului studiat si statusul receptorilor pentru estrogen (RE)).

AVF3694g

AVF3694g a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, multicentric de faza III care a evaluat eficacitatea si siguranta administrarii de bevacizumab in asociere cu chimioterapie, comparativ cu chimioterapie plus placebo, ca tratament de prima linie pentru pacientii cu neoplasm mamar recidivant local sau metastazat cu un status negativ pentru receptorii HER2.

Alegerea chimioterapiei a fost lasata la alegerea investigatorului inainte de repartizarea prin randomizare in raport de 2:1 pentru a se administra fie chimioterapie plus bevacizumab sau chimioterapie plus placebo. Alegerile chimioterapice au inclus capecitabina, taxani (paclitaxel legat de proteine, docetaxel) și agenti pe baza de antracicline (doxorubicina/ciclofosfamida, epirubicina/ciclofosfamida, 5-fluorouracil/doxorubicina/ciclofosfamida, 5- fluorouracil/epirubicina/ciclofosfamida) administrate la interval de trei saptamani (q3w). Bevacizumab sau placebo a fost administrat la o doza de 15 mg/kg la interval de trei saptamani.

Acest studiu a inclus o faza de tratament orb, o faza post-progresie optionala de regim deschis si o faza de urmarire a supravietuirii. in timpul fazei de tratament orb, pacientii au primit chimioterapie si medicamentul (bevacizumab sau placebo) la interval de 3 saptamani pana la progresia bolii, toxicitate legata de tratament sau moarte. in cazul progresiei documentate a bolii, pacientii care au intrat in faza optionala de regim deschis au putut primi bevacizumab in regim deschis impreuna cu o gama larga de linii de tratament secundare.

Rezultatele analizelor din punct de vedere statistic au fost evaluate independent de 1) pacientii la care s-a administrat capecitabina in asociere cu bevacizumab sau placebo, 2) pacientii la care s-a administrat chimioterapie pe baza de taxani sau pe baza de antracicline in asociere cu bevacizumab sau placebo. Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost SFP in functie de evaluarea investigatorului. Suplimentar, criteriul principal final de evaluare a fost de asemenea evaluat de catre o comisie de analiza independenta (IRC).

Rezultatele acestui studiu din analiza definita a protocolului final pentru supravietuirea fara progresie a bolii si ratele de raspuns pentru cohorta de capecitabina cu putere statistica completa a studiului AVF3694g sunt prezentate in tabelul 11. Rezultatele dintr-o analiza exploratorie a supravietuirii globale care a inclus o perioada de urmarire suplimentara de 7 luni (aproximativ 46% dintre pacienti au decedat) sunt, de asemenea, prezentate. Procentul de pacienti la care s-a administrat bevacizumab in faza de regim deschis a fost de 62,1% in bratul cu capecitabina + placebo si de 49,9% in bratul cu capecitabina + bevacizumab.

Tabelul 11. Rezultatele privind eficacitatea studiului clinic AVF3694g: – Capecitabinaa si Bevacizumab/Placebo (Cap+ Bevacizumab/Pl)

a 1.000 mg/m2 de doua ori pe zi, administrat pe cale orala timp de 14 zile, la interval de 3 saptamani.

b Analiza stratificata include toate evenimentele de progresie si de moarte, cu exceptia acelora unde tratamentul in afara protocolului (TFP) a fost initiat inainte de progresia confirmata; datele de la acei pacienti au fost cenzurate la ultima evaluare a tumorii inainte de inceperea TFP.

A fost efectuata o analiza nestratificata a SFP (evaluata de investigator) care nu a fost cenzurata pentru tratamentul in afara protocolului inainte de progresia bolii. Rezultatele acestor analize au fost foarte similare cu cele din rezultatele SFP primare.

Neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC)

Tratamentul de prima linie al NSCLC non-scuamos in asociere cu chimioterapie cu saruri de platina

Siguranta si eficacitatea administrarii bevacizumab, in asociere cu chimioterapie cu saruri de platina, a fost investigata in studiile clinice E4599 si BO17704, ca tratament de prima linie la pacientii cu neoplasm bronhopulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC). in studiul clinic E4599 a fost demonstrat un beneficiu privind supravietuirea globala, pentru o doza de bevacizumab de 15 mg/kg, administrata o data la 3 saptamani. Studiul clinic BO17704 a demonstrat ca ambele doze de bevacizumab, 7,5 mg/kg administrate o data la 3 saptamani si 15 mg/kg administrate o data la 3 saptamani, cresc supravietuirea fara progresie a bolii si rata de raspuns.

E4599

E4599 a fost un studiu clinic deschis, randomizat, cu comparator activ, multicentric, care a evaluat tratamentul de prima linie cu bevacizumab la pacientii cu NSCLC local in stadiu avansat (stadiul IIIb cu revarsat pleural malign), metastazat sau recurent, altul decat cel cu tipul histologic predominant scuamos.

Pacientii au fost repartizati prin randomizare pentru chimioterapie cu saruri de platina (paclitaxel 200 mg/m2 si carboplatina ASC = 6,0, ambele administrate in perfuzie i.v.) (PC) in ziua 1 a fiecarui ciclu terapeutic de 3 saptamani pe o perioada de pana la 6 cicluri terapeutice sau PC in asociere cu bevacizumab in doza de 15 mg/kg perfuzie i.v. in ziua 1 a fiecarui ciclu terapeutic de 3 saptamani.

Dupa incheierea a sase cicluri de chimioterapie carboplatina-paclitaxel sau dupa intreruperea prematura a chimioterapiei, la pacientii din bratul bevacizumab + carboplatina-paclitaxel s-a administrat in continuare bevacizumab in monoterapie la interval de 3 saptamani, pana la progresia bolii. 878 pacienti au fost repartizati prin randomizare in cele doua brate.

in timpul studiului clinic, la pacientii carora li s-a administrat tratamentul studiului, la 32,2% (136/422) dintre pacienti s-a administrat bevacizumab de 7-12 ori si la 21,1% (89/422) dintre pacienti s-a administrat bevacizumab de 13 ori sau mai mult.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravietuirea. Rezultatele sunt prezentate in Tabelul 12.

Tabelul 12. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic E4599

intr-o analiza exploratorie, amplitudinea beneficiului adus de bevacizumab in ceea ce priveste supravietuirea globala a fost mai putin pronuntata in subgrupul de pacienti care nu au prezentat histologie de adenocarcinom.

BO17704

Studiul clinic BO17704 a fost un studiu clinic de faza III, randomizat, dublu-orb, care a evaluat bevacizumab in asociere cu cisplatina si gemcitabina comparativ cu placebo, cisplatina si gemcitabina la pacientii cu NSCLC local avansat (stadiul IIIB cu metastaze supraclaviculare ganglionare sau cu revarsat pleural sau pericardic malign), metastazat sau recurent non-scuamos, pacienti carora nu li s-a administrat anterior chimioterapie. Criteriul principal final de evaluare a fost supravietuirea fara progresie a bolii, criteriul secundar al studiului clinic incluzand durata supravietuirii globale.

Pacientii au fost repartizati prin randomizare pentru chimioterapie cu saruri de platina, cisplatina

80 mg/m2 perfuzie intravenoasa in ziua 1 si gemcitabina 1250 mg/m2 perfuzie intravenoasa in zilele 1 si 8 ale fiecarui ciclu terapeutic de 3 saptamani, pentru o perioada de pana la 6 cicluri terapeutice (CG) cu placebo sau CG cu bevacizumab in doza de 7,5 mg sau 15 mg/kg perfuzie i.v. in ziua 1a fiecarui ciclu terapeutic de 3 saptamani. in bratul de tratament cu bevacizumab, pacientilor li s-a administrat bevacizumab in monoterapie la interval de 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila. Rezultatele studiului clinic au aratat ca 94% (277/296) dintre pacientii eligibili au primit in continuare bevacizumab in monoterapie in ciclul 7. La un procent crescut de pacienti (aproximativ

62%) s-au administrat o varietate de tratamente antineoplazice nespecificate in protocol, care au putut avea un impact asupra analizei supravietuirii globale.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate in Tabelul 13.

Tabelul 13. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic BO17704

Tratamentul de prima linie al NSCLC non-scuamos cu mutatii activatoare ale EGFR in asociere cu erlotinib

JO25567

Studiul JO25567 a fost un studiu clinic de faza II, randomizat, deschis, multi-centric, efectuat in Japonia pentru a evalua eficacitatea si siguranta bevacizumab administrat in asociere cu erlotinib la pacientii cu NSCLC non-scuamos cu mutatii activatoare ale EGFR (deletia exonului 19 sau mutatia exonului 21 L858R), care nu au primit anterior terapie sistemica pentru boala in stadiul IIIB/IV sau recurenta.

Criteriul principal final de evaluare a fost supravietuirea fara progresie a bolii (SFP) pe baza evaluarii analizei independente. Criteriile secundare finale de evaluare au inclus supravietuirea globala, rata de raspuns, rata de control a bolii, durata raspunsului si siguranta.

Prezenta mutatiilor EGFR a fost determinata pentru fiecare pacient inainte de evaluarea initiala a pacientului si 154 de pacienti au fost randomizati pentru a primi tratament fie cu erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg oral zilnic + bevacizumab [15 mg/kg i.v. la fiecare 3 saptamani]), fie erlotinib in monoterapie (150 mg oral zilnic) pana la progresia bolii (PB) sau pana la toxicitate inacceptabila. in absenta PB, intreruperea administrarii uneia dintre componentele tratamentului de studiu in bratul de tratament cu erlotinib + bevacizumab nu a dus la intreruperea celeilalte componente, asa cum este specificat in protocolul studiului.

Rezultatele de eficacitate provenite din studiu sunt prezentate in Tabelul 14.

Tabelul 14. Rezultatele de eficacitate pentru studiul JO25567

# in total, au fost randomizati 154 de pacienti (valoare a statusului de performanta ECOG 0 sau 1). Cu toate acestea, doi dintre pacientii randomizati au parasit studiul inainte de a primi orice tip de tratament de studiu.

^ Analiza independenta fara cunoasterea alocarii la tratament (analiza principala definita in protocol)

* Analiza exploratorie: analiza finala a SG la data limita de acumulare a datelor clinice 31 octombrie 2017, aproximativ 59% dintre pacienti au decedat.

Ii, interval de incredere; RR, risc relativ conform analizei de regresie Cox nestratificate; NA, nu a fost atins.

Neoplasm renal in stadiu avansat si/sau metastazat (NRm)

Bevacizumab in asociere cu interferon alfa-2a in tratamentul de prima linie al pacientilor cu neoplasm renal in stadiu avansat si/sau metastazat (BO17705)

Acesta a fost un studiu clinic de faza III, randomizat, dublu-orb, proiectat pentru evaluarea eficacitatii si sigurantei administrarii bevacizumab in asociere cu interferon (IFN) alfa-2a fata de IFN alfa-2a in monoterapie, ca tratament de prima linie in NRm. Cei 649 pacienti randomizati (641 tratati) au avut un Status de performanta Karnofsky (SPK) ≥ 70%, fara metastaze la nivel SNC si o functie renala corespunzatoare. Pacientii au fost nefrectomizati pentru carcinom renal primar. Bevacizumab

10 mg/kg a fost administrat la interval de 2 saptamani pana la progresia bolii. IFN alfa-2a a fost administrat o perioada de pana la 52 saptamani sau pana la progresia bolii, cu doza initiala recomandata de 9 milioane UI de trei ori pe saptamana, cu o reducere permisa de doza de 3 milioane UI de trei ori pe saptamana, in 2 etape. Pacientii au fost stratificati in functie de tara si scorul Motzer si bratele de tratament au fost bine echilibrate privind factorii de prognostic.

Criteriul principal final de evaluare a fost supravietuirea globala, criteriul secundar al studiului clinic incluzand supravietuirea fara progresie a bolii. Asocierea bevacizumab la terapia cu IFN alfa-2a a crescut semnificativ SFP si rata de raspuns obiectiv a tumorii. Aceste rezultate au fost confirmate printr-o analiza independenta radiologica. Cu toate acestea, cresterea din criteriul principal final de evaluare a supravietuirii globale cu 2 luni nu a fost semnificativa (RR = 0,91). La un procent ridicat de pacienti (aproximativ 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN) s-a administrat o varietate de tratamente antineoplazice nespecificate dupa inchiderea studiului clinic, incluzand medicamente antineoplazice, care pot influenta analiza supravietuirii globale.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate in Tabelul 15.

Tabelul 15. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic BO17705

Un model de regresie Cox multipla exploratorie, utilizand selectia inversa, a indicat ca, urmatorii factori de prognostic initiali au fost puternic asociati cu supravietuirea independent de tratament: sex, numarul de leucocite, trombocite, scaderea in greutate in ultimele 6 luni inainte de intrarea in studiul clinic, numarul de locuri in care este metastaza, suma celor mai lungi diametre ale leziunilor organelor tinta, scorul Motzer. Ajustarea pentru acesti factori initiali a determinat un risc relativ pentru tratament de 0,78 (Ii 95% [0,63;0,96], p = 0,0219), indicand o reducere cu 22% a riscului de deces la pacientii din bratul bevacizumab+ IFN alfa-2a, comparativ cu bratul IFN alfa-2a.

La nouazeci si sapte (97) pacienti din bratul cu IFN alfa-2a si la 131 pacienti din bratul cu bevacizumab, a fost redusa doza de IFN alfa-2a de la 9 milioane UI la 6 sau 3 milioane UI de trei ori pe saptamana asa cum a fost specificat anterior in protocol. Reducerea dozei de IFN alfa-2a nu a parut sa afecteze eficacitatea asocierii de bevacizumab si IFN alfa-2a pe baza ratei de SFP lipsita de evenimente de-a lungul timpului, asa cum a fost demonstrat printr-o analiza a subgrupului. Cei 131 pacienti din bratul cu bevacizumab + IFN alfa-2a la care s-au redus si mentinut dozele de IFN alfa-2a la 6 sau 3 milioane UI in timpul studiului clinic, au prezentat in lunile 6, 12 sau 18 rate ale SFP lipsite de evenimente de 73, 52 si respectiv 21% comparativ cu 61, 43 si 17% pentru pacientii din populatia totala carora li s-a administrat bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938

Acesta a fost un studiu clinic de faza II, randomizat, dublu-orb, care a investigat bevacizumab

10 mg/kg administrat o data la 2 saptamani cu aceeasi doza de bevacizumab administrata in asociere cu erlotinib 150 mg zilnic, la pacientii cu NR metastazat cu celule clare. in acest studiu clinic, un numar total de 104 pacienti au fost repartizati prin randomizare pentru tratament, 53 pacienti pentru tratamentul cu bevacizumab 10 mg/kg la interval de 2 saptamani plus placebo si 51 pacienti pentru tratament cu bevacizumab 10 mg/kg la interval de 2 saptamani plus erlotinib 150 mg zilnic. Analiza criteriului final principal de evaluare al studiului nu a aratat nicio diferenta intre bratul bevacizumab + placebo si bratul bevacizumab + erlotinib (SFP mediana 8,5 fata de 9,9 luni). sapte pacienti in fiecare

brat au prezentat un raspuns obiectiv. Asocierea erlotinib la bevacizumab nu a determinat o imbunatatire a SG (RR=1,764; p = 0,1789), durata raspunsului obiectiv (6,7 fata de 9,1 luni) sau timpul pana la progresia bolii (RR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Acesta a fost un studiu clinic de faza II, randomizat, care a comparat eficacitatea si siguranta administrarii bevacizumab comparativ cu placebo. Un numar total de 116 pacienti au fost repartizati prin randomizare pentru tratament cu bevacizumab 3 mg/kg la interval de 2 saptamani (n = 39),

10 mg/kg la interval de 2 saptamani; (n = 37), sau placebo (n = 40). O analiza interimara a aratat ca exista o prelungire semnificativa a timpului pana la progresia bolii in grupul cu 10 mg/kg comparativ cu grupul placebo (riscul relativ, 2,55; p mai mic de 0,001). A existat o mica diferenta, cu semnificatie limitata, intre timpul pana la progresia bolii in grupul cu 3 mg/kg comparativ cu grupul placebo (riscul relativ, 1,26; p mai mic de 0,053). Patru pacienti au prezentat raspuns obiectiv (partial) si la toti acesti pacienti s-a administrat doza de bevacizumab de 10 mg/kg; rata globala de raspuns (RGR) pentru doza de

10 mg/kg a fost de 10%.

Neoplasmul ovarian epitelial, al trompei uterine si neoplasmul peritoneal primar

Tratamentul de prima linie al neoplasmului ovarian

Siguranta si eficacitatea bevacizumab in tratamentul de prima linie la pacientii cu neoplasm ovarian epitelial, al trompei uterine sau neoplasm peritoneal primar au fost evaluate in doua studii de faza III (GOG-0218 si BO17707) care au evaluat efectul asocierii bevacizumab cu carboplatina si paclitaxel comparativ cu regimul chimioterapeutic in monoterapie.

GOG-0218

Studiul GOG-0218 a fost un studiu de faza III, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu trei brate, care a evaluat efectul asocierii bevacizumab la o schema terapeutica de chimioterapie aprobata (carboplatina si paclitaxel) la pacientii cu neoplasm ovarian epitelial in stadiu avansat (stadiile IIIB, IIIC si IV, conform stadializarii FIGO, versiunea din 1988), al trompei uterine sau neoplasm peritoneal primar.

Pacientii tratati anterior cu bevacizumab sau la care s-a administrat anterior terapie sistemica antineoplazica pentru neoplasmul ovarian (de exemplu chimioterapie, terapie cu anticorpi monoclonali, terapie cu inhibitori de tirozinkinaza sau terapie hormonala) sau radioterapie anterioara la nivelul abdomenului sau pelvisului au fost exclusi din studiu.

Un numar total de 1873 pacienti au fost repartizati randomizat in proportie egala in urmatoarele trei brate:

Bratul CPP: cinci cicluri de placebo (incepand cu ciclul 2) in asociere cu carboplatina (ASC 6) si paclitaxel (175 mg/m²) timp de 6 cicluri terapeutice, urmate apoi numai de administrarea placebo, pentru o perioada totala de pana la 15 luni de tratament.
Bratul CPB15: cinci cicluri de bevacizumab (15 mg/kg la interval de trei saptamani incepand cu ciclul 2) in asociere cu carboplatina (ASC 6) si paclitaxel (175 mg/m²) timp de 6 cicluri terapeutice, urmate apoi numai de administrarea placebo, pentru o perioada totala de pana la 15 luni de tratament.
Bratul CPB15+: cinci cicluri de bevacizumab (15 mg/kg la interval de trei saptamani incepand cu ciclul 2) in asociere cu carboplatina (ASC 6) si paclitaxel (175 mg/m²) timp de 6 cicluri terapeutice, urmate apoi de administrarea continua de bevacizumab (15 mg/kg la interval de trei saptamani) in monoterapie, pentru o perioada totala de pana la 15 luni de tratament.

Majoritatea pacientilor inclusi in studiu au fost de rasa alba (87% in toate cele trei brate); varsta mediana a fost de 60 ani in bratele CPP si CPB15 si de 59 ani in bratul CPB15+; si 29% dintre pacientii din bratele CPP sau CPB15 si 26% din bratul CPB15+ au avut peste 65 ani. in general, aproximativ 50% dintre pacienti au avut un scor PS GOG de 0 la includerea in studiu, 43% un scor PS GOG de 1, si 7% un scor PS GOG de 2. Majoritatea pacientilor au avut neoplasm ovarian epitelial

(82% in bratele CPP si CPB15, 85% in bratul CPB15+), urmat de neoplasm peritoneal primar (16% in bratul CPP, 15% in bratul CPB15, 13% in bratul CPB15+) si neoplasm al trompei uterine (1% in bratul CPP, 3% in bratul CPB15, 2% in bratul CPB15+). Majoritatea pacientilor au avut adenocarcinom de tip histologic seros (85% in bratele CPP si CPB15, 86% in bratul CPB15+). Per total, aproximativ 34% dintre pacienti au fost stadiul FIGO III cu interventie chirurgicala optimala cu boala reziduala macroscopica, 40% in stadiul III cu interventie chirurgicala suboptimala si 26% au fost pacienti in stadiul IV.

Criteriul de evaluare final principal a fost SFP, bazat pe evaluarea de catre investigator a progresiei bolii pe baza scanarilor radiologice sau a titrurilor CA-125, sau deteriorarea simptomatica per protocol. in plus, a fost efectuata o analiza prespecificata a datelor progresiei evenimentelor cenzurate pentru CA-125, precum si o evaluare independenta a SFP, asa cum a fost determinata prin scanari radiologice.

Studiul a atins criteriul sau final de evaluare principal, si anume imbunatatirea SFP. Comparativ cu pacientii tratati doar cu chimioterapie (carboplatina si paclitaxel) ca tratament de prima linie, pacientii la care s-a administrat o doza de 15 mg/kg de bevacizumab la interval de trei saptamani in asociere cu chimioterapie si la care s-a continuat administrarea de bevacizumab in monoterapie (bratul CPB15+), au avut o imbunatatire semnificativa clinic si statistic a SFP.

La pacientii la care s-a administrat doar bevacizumab in asociere cu chimioterapie si nu au continuat tratamentul cu bevacizumab in monoterapie (bratul CPB15), nu a fost observat niciun beneficiu clinic semnificativ in ceea ce priveste SFP.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate in Tabelul 16.

Tabelul 16. Rezultate privind eficacitatea pentru studiul clinic GOG-0218

1 Investigatorul a evaluat protocolul GOG – analiza SFP specifica (necenzurata nici pentru progresiile CA-125 nici pentru TFP inainte de progresia bolii) cu date interimare la 25 Februarie 2010.

2 Comparativ cu bratul de control; risc relativ stratificat.

3 Testul log-rank unilateral, valoarea p.

4 Cu o valoare p limita de 0,0116.

5 Pacientii cu boala cuantificabila la momentul initial.

6 Analiza finala a supravietuirii globale efectuata cand 46,9% dintre pacienti au decedat.

A fost efectuata analiza SFP prespecificata, cu date interimare la data de 29 Septembrie 2009. Rezultatele acestei analize prespecificate sunt dupa cum urmeaza:
Analiza specificata a protocolului de catre investigator - evaluarea SFP (fara cenzurare pentru progresia CA-125 sau tratamentul in afara protocolului [TFP]) arata un risc relativ stratificat de 0,71 (Ii 95%: 0,61-0,83, testul log-rank unilateral, valoarea p mai mic de 0,0001) atunci cand bratul CPB15+ este comparat cu bratul CPP, cu o SFP mediana de 10,4 luni in bratul CPP si de 14,1 luni in bratul CPB15+.
Analiza primara a investigatorului - evaluarea SFP (cenzurare pentru progresia CA-125 si TFP) arata un risc relativ stratificat de 0,62 (Ii 95%: 0,52-0,75, testul log-rank unilateral, valoarea p mai mic de 0,0001) atunci cand bratul CPB15+ este comparat cu bratul CPP, cu o SFP mediana de 12,0 luni in bratul CPP si de 18,2 luni in bratul CPB15+.
Analiza SFP asa cum a fost determinata de o comisie de analiza independenta (cenzurata pentru TFP) arata un risc relativ stratificat de 0,62 (Ii 95%: 0,50-0,77, testul log-rank unilateral, valoarea p mai mic de 0,0001) atunci cand bratul CPB15+ este comparat cu bratul CPP, cu o SFP mediana de 13,1 luni in bratul CPP si de 19,1 luni in bratul CPB15+.

Analiza pe subgrupuri a SFP in functie de stadiul bolii si statusul de citoreductie a tumorii este prezentata sumar in Tabelul 17. Aceste rezultate demonstreaza puterea statistica a analizei SFP asa cum se arata in Tabelul 16.

Tabelul 17. Rezultate privind SFP1 in functie de stadiul bolii si statusul de citoreductie a tumorii din studiul GOG-0218

1 Investigatorul a evaluat protocolul GOG – analiza SFP specifica (necenzurata nici pentru progresiile CA-125 nici pentru TFP inainte de progresia bolii) cu date interimare la 25 Februarie 2010.

2 Cu boala reziduala macroscopica.

3 3,7% dintre toti pacientii randomizati au avut boala in stadiul IIIB.

4 Comparativ cu bratul de control.

BO17707 (ICON7)

Studiul BO17707 a fost un studiu de faza III, cu doua brate, multicentric, randomizat, controlat, deschis, care a comparat efectul asocierii bevacizumab la carboplatina plus paclitaxel la pacientii cu neoplasm epitelial ovarian, stadiile FIGO I sau IIA (Grad 3 sau doar histologie cu celule clare; n = 142), sau stadiile FIGO IIB - IV (toate gradele si toate tipurile histologice, n = 1386), al trompei uterine sau neoplasm peritoneal primar dupa interventie chirurgicala (NCI-CTCAE versiunea 3.0). in acest studiu s-a folosit stadializarea FIGO din 1988.

Pacientii tratati anterior cu bevacizumab sau terapie sistemica antineoplazica pentru neoplasmul ovarian (de exemplu chimioterapie, terapie cu anticorpi monoclonali, terapie cu inhibitori de tirozinkinaza sau terapie hormonala) sau radioterapie anterioara la nivelul abdomenului sau pelvisului au fost exclusi din studiu.

Un numar total de 1528 pacienti au fost repartizati randomizat in proportie egala in urmatoarele doua brate:
Bratul CP: Carboplatina (ASC 6) si paclitaxel (175 mg/m²) timp de 6 cicluri terapeutice cu durata de 3 saptamani
Bratul CPB7,5+: Carboplatina (ASC 6) si paclitaxel (175 mg/m²) timp de 6 cicluri terapeutice cu durata de 3 saptamani plus bevacizumab (7,5 mg/kg la interval de trei saptamani) timp de pana la 12 luni (bevacizumab a fost introdus in ciclul 2 de chimioterapie daca tratamentul a fost initiat in interval de 4 saptamani de la interventia chirurgicala sau in primul ciclu terapeutic daca tratamentul a fost initiat dupa mai mult de 4 saptamani de la interventia chirurgicala).

Majoritatea pacientilor inclusi in studiu au fost de rasa alba (96%); varsta mediana a fost de 57 ani in ambele brate de tratament, 25% dintre pacientii din fiecare brat de tratament au avut 65 ani sau mai mult si aproximativ 50% dintre pacienti au avut un scor PS ECOG de 1; 7% dintre pacientii din fiecare brat de tratament au avut un scor PS ECOG de 2. Majoritatea pacientilor au avut neoplasm ovarian epitelial (87,7%), urmat de neoplasm peritoneal primar (6,9%) si neoplasm al trompei uterine (3,7%) sau un amestec ale celor trei origini (1,7%). Majoritatea pacientilor au fost stadiul FIGO III (ambele 68%), urmat de stadiul FIGO IV (13% si 14%), stadiul FIGO II (10% si 11%) si stadiul FIGO I (9% si 7%). Majoritatea pacientilor din fiecare brat de tratament (74% si 71%) au avut la momentul initial tumori primare slab diferentiate (grad 3). Incidenta fiecarui subtip histologic de neoplasm ovarian epitelial a fost similara intre bratele de tratament; 69% dintre pacientii din fiecare brat de tratament au avut adenocarcinom de tip histologic seros.

Criteriul de evaluare final principal a fost SFP, asa cum a fost evaluata de catre investigator utilizand RECIST.

Studiul a atins criteriul final de evaluare principal, si anume imbunatatirea SFP. Comparativ cu pacientii tratati doar cu chimioterapie (carboplatina si paclitaxel) ca tratament de prima linie, pacientii la care s-a administrat o doza de 7,5 mg/kg bevacizumab la interval de trei saptamani in asociere cu chimioterapie si au continuat sa fie tratati cu bevacizumab o perioada de pana la 18 cicluri terapeutice, au avut o imbunatatire semnificativa statistic a SFP.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate sumar in Tabelul 18.

Tabelul 18. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic BO17707 (ICON7)

1 La pacientii cu boala cuantificabila la momentul initial.

2 Investigatorul a evaluat analiza SFP cu date interimare la 30 Noiembrie 2010.

3 Analiza finala a supravietuirii globale a fost efectuata cand 46,7% dintre pacienti au decedat, data de intrerupere fiind 31 Martie 2013.

Analiza primara a investigatorului – evaluarea SFP cu date interimare la 28 Februarie 2010, a aratat un risc relativ nestratificat de 0,79 (Ii 95%: 0,68-0,91, testul log-rank bilateral, valoarea p = 0,0010) cu o SFP mediana de 16,0 luni in bratul CP si de 18,3 luni in bratul CPB7,5+.

Analiza pe subgrupuri a SFP in functie de stadiul bolii si statusul de citoreductie a tumorii este prezentata sumar in Tabelul 19. Aceste rezultate demonstreaza puterea statistica a analizei SFP asa cum se arata in Tabelul 18.

Tabelul 19. Rezultatele privind SFP1 in functie de stadiul bolii si statusul de citoreductie a tumorii din studiul BO17707 (ICON7)

1 Investigatorul a evaluat analiza SFP cu date interimare la 30 Noiembrie 2010.

2 Cu sau fara boala reziduala macroscopica.

3 5,8% dintre toti pacientii randomizati au avut boala in stadiul IIIB.

4 Comparativ cu bratul de control.

Neoplasm ovarian recurent

Siguranta si eficacitatea bevacizumab in tratamentul neoplasmului ovarian epitelial, al neoplasmului trompelor uterine sau al neoplasmului peritoneal primar, recurent, au fost studiate in trei studii clinice de faza III (AVF4095g, MO22224 si GOG-0213) desfasurate la grupe diferite de pacienti la care s-au administrat scheme chimioterapice diferite.
AVF4095g a evaluat eficacitatea si siguranta bevacizumab administrat in asociere cu carboplatina si gemcitabina, urmat de bevacizumab in monoterapie, la pacientii cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar, recurent, sensibil la chimioterapia cu saruri de platina.
GOG-0213 a evaluat eficacitatea si siguranta bevacizumab in asociere cu carboplatina si paclitaxel, urmat de bevacizumab in monoterapie, la pacientii cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar, recurent, sensibil la chimioterapia cu saruri de platina.
MO22224 a evaluat eficacitatea si siguranta bevacizumab administrat in asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicina lipozomala polietilenglicata la pacientii cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar, recurent, rezistent la chimioterapia cu saruri de platina.

AVF4095g

Siguranta si eficacitatea bevacizumab in tratamentul pacientilor cu neoplasm epitelial ovarian recurent, sensibil la chimioterapia cu saruri de platina, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm primar peritoneal, carora nu li s-a administrat chimioterapie in cazul unei recidive sau carora nu li s-a administrat bevacizumab, au fost studiate intr-un studiu clinic randomizat de faza III, dublu orb, controlat placebo. (AVF4095g). Studiul a comparat efectul adaugarii de bevacizumab la chimioterapia cu carboplatina si gemcitabina si continuarea cu bevacizumab ca monoterapie, pana la progresia bolii, cu administrarea de carboplatina si gemcitabina in monoterapie.

Au fost inclusi in studiu numai pacientii cu carcinom ovarian documentat histologic, carcinom primar peritoneal sau al trompelor uterine, la care recurenta a aparut la mai mult de 6 luni dupa chimioterapia cu saruri de platina si carora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alti inhibitori ai FCEV sau terapie tinta asupra receptorilor FCEV.

Un total de 484 pacienti cu boala cuantificabila au fost randomizati 1:1 in urmatoarele brate de tratament:
Carboplatina (ASC4, Ziua 1) si gemcitabina (1000 mg/m2 in Zilele 1 si 8) si administrare concomitenta de placebo la interval de 3 saptamani, timp de 6 pana la 10 cicluri terapeutice, urmate de administrarea de placebo (la interval de 3 saptamani) in monoterapie pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.
Carboplatina (ASC4, Ziua 1) si gemcitabina (1000 mg/m2 in Zilele 1 si 8) si administrare concomitenta de bevacizumab (15 mg/kg in ziua 1) la interval de 3 saptamani, timp de 6 pana la 10 cicluri terapeutice, urmate de administrarea de bevacizumab (15 mg/kg la interval de 3 saptamani) in monoterapie, pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

Criteriul final de evaluare principal a fost supravietuirea fara progresia bolii care a luat in calcul evaluarea investigatorului utilizand RECIST, versiunea 1.0 modificata. Criteriile finale de evaluare suplimentare au inclus raspunsul obiectiv, durata raspunsului, supravietuirea globala si siguranta. De asemenea, a fost efectuata o analiza independenta a criteriului final principal de evaluare.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate in Tabelul 20.

Tabelul 20. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul AVF4095

GOG-0213

GOG-0213, un studiu deschis de faza III, randomizat, controlat, a evaluat siguranta si eficacitatea bevacizumab in tratamentul pacientelor cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar, recurent, sensibil la chimioterapia cu saruri de platina, carora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru recurenta. Nu a existat niciun criteriu de excludere pentru terapia anti-angiogenica anterioara. Studiul a evaluat efectul adaugarii bevacizumab la carboplatina + paclitaxel si al continuarii bevacizumab in monoterapie pana la progresia bolii sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile, comparativ cu schema de tratament doar cu carboplatina + paclitaxel.

in total, 673 de paciente au fost randomizate, in mod egal, in urmatoarele doua brate de tratament:
Bratul CP: Carboplatina (ASC5) si paclitaxel (175 mg/m2 i.v.) la interval de 3 saptamani, timp de 6 pana la 8 cicluri.
Bratul CPB: Carboplatina (ASC5) si paclitaxel (175 mg/m2 i.v.) si bevacizumab concomitent (15 mg/kg) la interval de 3 saptamani, timp de 6 pana la 8 cicluri, urmat de bevacizumab

(15 mg/kg la interval de 3 saptamani) in monoterapie, pana la progresia bolii sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile.

Majoritatea pacientelor, atat in bratul CP (80,4%) cat si in bratul CPB (78,9%) au fost caucaziene. Varsta mediana a fost de 60,0 ani in bratul CP si 59,0 ani in bratul CPB. Majoritatea pacientelor (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) au fost in categoria de varsta mai mic de 65 ani. La includerea in studiu, cele mai multe paciente din ambele brate de tratament aveau un scor de performanta (SP) GOG de 0 (CP: 82,4%; CPB: 80,7%) sau 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). Scorul PS GOG de 2, la includerea in studiu, a fost raportat la 0,9% din pacienti in bratul CP si la 1,2% din pacienti in bratul CPB.

Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost supravietuirea generala (SG). Principalul criteriu secundar de evaluare a eficacitatii a fost supravietuirea fara progresia bolii (SFP). Rezultatele sunt prezentate in Tabelul 22.

Tabelul 22. Rezultate de eficacitate1,2 din studiul GOG-0213

1 Analiza finala

2 Masuratorile tumorale si evaluarile raspunsului au fost realizate de investigatori, folosind criteriile GOG RECIST (Ghidul revizuit RECIST (versiunea 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

a Riscul relativ a fost estimat pe baza modelelor Cox de risc proportional, stratificate in functie de durata intervalului fara chimioterapie pe baza de saruri de platina inainte de inrolarea in acest studiu, conform FRCe (formulare de raportare a cazului – versiunea electronica) si de statusul Da/Nu al interventiei chirurgicale de reductie per secundam (Da = randomizat pentru efectuarea citoreductiei sau randomizat pentru neefectuarea citoreductiei; Nu = nu s-a calificat sau nu a consimtit la efectuarea citoreductiei).

b Stratificat in functie de durata intervalului fara tratament inainte de inrolarea in acest studiu, conform formularului de inregistrare si statusul Da/Nu al interventiei chirurgicale de reductie per secundam.

Studiul clinic si-a atins obiectivul primar de imbunatatire a SG. Tratamentul cu bevacizumab in doza de 15 mg/kg la interval de 3 saptamani, in asociere cu chimioterapia (carboplatina si paclitaxel) pentru 6 pana la 8 cicluri, urmat de bevacizumab pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila a asigurat, atunci cand datele au fost extrase din FRCe, o imbunatatire relevanta clinic si statistic semnificativa a SG comparativ cu tratamentul doar cu carboplatina si paclitaxel.

MO22224

Studiul clinic MO22224 a evaluat eficacitatea si siguranta bevacizumab administrat in asociere cu chimioterapie, la pacientii cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar, recurent, rezistent la chimioterapia cu saruri de platina. Acest studiu a fost conceput ca un studiu clinic de faza III, deschis, randomizat, cu doua brate, in care a fost evaluata administrarea bevacizumab plus chimioterapie (CT+BV), comparativ cu chimioterapia administrata in monoterapie (CT).

in acest studiu clinic au fost inrolati 361 de pacienti carora li s-a administrat chimioterapie (paclitaxel, topotecan sau doxorubicina lipozomala polietilenglicata (PLD)) in monoterapie sau in asociere cu bevacizumab.
Bratul cu CT (numai chimioterapie):

Paclitaxel 80 mg/m2 sub forma de perfuzie i.v. administrata in decurs de o ora, in Zilele 1,8,15 si 22, la interval de 4 saptamani.
Topotecan 4 mg/m2 sub forma de perfuzie i.v. administrata in decurs de 30 de minute, in Zilele 1,8 si 15, la interval de 4 saptamani. Alternativ, se poate administra o doza de 1,25 mg/m2 in decurs de 30 de minute, in Zilele 1-5, la interval de 3 saptamani.
PLD 40 mg/m2 sub forma de perfuzie i.v. 1 mg/min, administrat doar in Ziua 1, la interval de 4 saptamani. Dupa ciclul 1, medicamentul poate fi administrat sub forma de perfuzie cu durata de 1 ora.
Bratul cu CT+BV (chimioterapie plus bevacizumab):

Chimioterapia aleasa a fost administrata in asociere cu bevacizumab 10 mg/kg i.v., la interval de 2 saptamani (sau bevacizumab 15 mg/kg la interval de 3 saptamani daca este administrat in asociere cu topotecan 1,25 mg/m2 in Zilele 1-5, o data la interval de 3 saptamani).

Pacientii eligibili au fost pacientii cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar care a progresat in decurs de mai mic de 6 luni de la ultima administrare a chimioterapiei pe baza de saruri de platina, constand din minim 4 cicluri terapeutice cu saruri de platina. Pacientii trebuie sa fi avut o speranta de viata ≥ 12 saptamani si sa nu fi fost tratati cu radioterapie in zona pelviana sau abdominala. Majoritatea pacientilor erau in stadii IIIC sau IV FIGO. Majoritatea pacientilor din ambele brate au avut o valoare a statusului de performanta (PS) ECOG de 0 (CT: 56,4% versus CT + BV: 61,2%). Procentul de pacienti cu un PS ECOG de 1 sau ≥ 2 a fost de 38,7% si 5,0% in bratul cu CT si de 29,8% si 9,0% in bratul cu CT + BV. Informatiile privind rasa sunt disponibile pentru 29,3% dintre pacienti, aproape toti pacientii apartinand rasei albe. Varsta mediana a pacientilor a fost de 61,0 ani (intre 25 si 84 ani). Un numar de 16 pacienti (4,4%) au avut varsta mai mult de 75 ani. Proportia generala a intreruperii tratamentului din cauza aparitiei reactiilor adverse a fost de 8,8% pentru bratul cu CT si de 43,6% pentru bratul cu CT + BV (in special din cauza aparitiei reactiilor adverse de Gradul 2-3), iar timpul median pana la intreruperea tratamentului pentru bratul cu CT + BV a fost de 5,2 luni, comparativ cu 2,4 luni in bratul cu CT. Proportia intreruperii tratamentului

din cauza aparitiei reactiilor adverse in subgrupul de pacienti cu varsta mai mult de 65 ani a fost de 8,8% pentru bratul cu CT si de 50,0% pentru bratul cu CT + BV. RR pentru SFP a fost 0,47 (Ii 95%: 0,35 si 0,62) si 0,45 (Ii 95%: 0,31 si 0,67) pentru grupurile de varsta mai mic de 65 ani si, respectiv, ≥ 65 ani.

Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost supravietuirea fara progresie a bolii, iar criteriile finale de evaluare secundare au inclus rata de raspuns obiectiv si supravietuirea globala. Rezultatele sunt prezentate in Tabelul 23.

Tabelul 23. Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic MO22224

Toate analizele prezentate in acest tabel sunt analize stratificate.

* Analiza primara a fost efectuata avand data de inchidere a bazei de date 14 noiembrie 2011.

** Pacienti randomizati cu boala masurabila la momentul initial.

*** Analiza finala a supravietuirii globale a fost efectuata in momentul in care au fost observate 266 de decese, adica 73,7% din pacientii inrolati.

Studiul clinic si-a indeplinit criteriul final de evaluare principal, si anume imbunatatirea SFP. Comparativ cu pacientii cu neoplasm rezistent la chimioterapia cu saruri de platina, recurent, tratati cu chimioterapie (paclitaxel, topotecan sau PLD) ca monoterapie, pacientii carora li s-a administrat bevacizumab in doza de 10 mg/kg la interval de 2 saptamani (sau 15 mg/kg la interval de 3 saptamani, daca este utilizat in asociere cu topotecan 1,25 mg/m2 in Zilele 1-5 la interval de 3 saptamani), in asociere cu chimioterapie si continua sa li se administreze bevacizumab pana la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila, au avut o imbunatatire semnificativa statistic a SFP. Analizele exploratorii ale SFP si SG in functie de cohorta careia i s-a administrat tratament chimioterapic (paclitaxel, topotecan si PLD) sunt prezentate in Tabelul 24.

Tabelul 24. Analizele SFP si ale SG exploratorii in functie de cohorta careia i s-a administrat tratament chimioterapic

Neoplasm de col uterin

GOG-0240

Eficacitatea si siguranta bevacizumab administrat in asociere cu chimioterapie (paclitaxel si cisplatina sau paclitaxel si topotecan) pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat, au fost evaluate in studiul GOG-0240, un studiu de faza III multicentric, deschis, cu patru brate, randomizat.

Au fost randomizate in total 452 de paciente pentru a li se administra:
fie paclitaxel 135 mg/m2 i.v. in decursul a 24 de ore in Ziua 1 si cisplatina 50 mg/m2 i.v. in Ziua 2, o data la interval de 3 saptamani; sau

paclitaxel 175 mg/m2 in decursul a 3 ore in Ziua 1 si cisplatina 50 mg/m2 i.v. in Ziua 2 (o data la interval de 3 saptamani); sau

paclitaxel 175 mg/m2 in decursul a 3 ore in Ziua 1 si cisplatina 50 mg/m2 i.v. in Ziua 1 (o data la interval de 3 saptamani)
fie paclitaxel 135 mg/m2 i.v. in decursul a 24 de ore in Ziua 1 si cisplatina 50 mg/m2 i.v. in Ziua 2 plus bevacizumab 15 mg/kg i.v. in Ziua 2 (o data la interval de 3 saptamani); sau

paclitaxel 175 mg/m2 in decursul a 3 ore in Ziua 1 si cisplatina 50 mg/m2 i.v. in Ziua 2 plus bevacizumab 15 mg/kg i.v. in Ziua 2 (o data la interval de 3 saptamani); sau

paclitaxel 175 mg/m2 in decursul a 3 ore in Ziua 1 si cisplatina 50 mg/m2 i.v. in Ziua 1 plus bevacizumab 15 mg/kg i.v. in Ziua 1 (o data la interval de 3 saptamani)
fie paclitaxel 175 mg/m2 i.v. in decursul a 3 de ore in Ziua 1 si topotecan 0,75 mg/m2 in 30 de minute in zilele 1-3 (o data la interval de 3 saptamani);
fie paclitaxel 175 mg/m2 i.v. in decursul a 3 ore in Ziua 1 si topotecan 0,75 mg/m2 i.v. in decursul a 30 de minute in zilele 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg i.v. in Ziua 1 (o data la interval de 3 saptamani)
Pacientele eligibile au prezentat carcinom persistent, recurent sau metastazat cu celule scuamoase, carcinom adenoscuamos sau adenocarcinom de col uterin care nu a putut fi supus unui tratament curativ care presupune interventie chirurgicala si/sau radioterapie si carora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alti inhibitori FCEV sau terapie tinta asupra receptorului FCEV.

Varsta mediana a fost de 46,0 ani (interval: 20-83) in grupul tratat cu chimioterapie administrata ca monoterapie si 48,0 ani (interval: 22-85) in grupul cu tratat chimioterapie+ bevacizumab; 9,3% dintre pacientele din grupul cu chimioterapie administrata ca monoterapie si 7,5% dintre pacientele din grupul cu chimioterapie+ bevacizumab aveau varsta peste 65 de ani.

Din cele 452 de paciente randomizate initial, majoritatea apartineau rasei albe (80,0% din grupul cu chimioterapie administrata ca monoterapie si 75,3% din grupul cu chimioterapie+ bevacizumab), aveau carcinom cu celule scuamoase (67,1% in grupul cu chimioterapie administrata ca monoterapie si 69,6% in grupul cu chimioterapie+ bevacizumab), aveau boala persistenta/recurenta (83,6% in grupul cu chimioterapie administrata ca monoterapie si 82,8% in grupul cu chimioterapie+ bevacizumab), prezentau 1-2 localizari metastatice (72,0% din grupul cu chimioterapie administrata ca monoterapie si 76,2% din cel cu chimioterapie+ bevacizumab), prezentau diseminare ganglionara (50,2% in grupul cu chimioterapie administrata ca monoterapie si 56,4% in grupul cu chimioterapie+ bevacizumab) si un interval de timp ≥ 6 luni in care nu li s-a administrat tratament pe baza de saruri de platina (72,5% in grupul cu chimioterapie administrata ca monoterapie si 64,4% in grupul cu chimioterapie+ bevacizumab).

Criteriul final principal de evaluare a eficacitatii a fost supravietuirea globala. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus supravietuirea fara progresie a bolii si rata de raspuns obiectiv.

Rezultatele din analiza primara si analiza de urmarire sunt prezentate in functie de adaugarea bevacizumab la tratament si in functie de schema de tratament administrata in studiul clinic, in Tabelul 25 si, respectiv, 26.

Tabelul 25. Rezultate privind eficacitatea in functie de adaugarea bevacizumab la tratamentul administrat in studiul clinic GOG-0240

1 Estimari Kaplan-Meier.

2 Paciente si procent de paciente cu cel mai bun raspuns global pentru RC sau RP confirmate; procent calculat in cazul pacientelor cu boala masurabila la momentul initial.

3 Ii 95% pentru un model binomial, folosind metoda Pearson-Clopper.

4 Ii de aproximativ 95% pentru diferenta a doua rate, folosind metoda Hauck-Anderson.

5 Test log-rank (stratificat).

6 Analiza primara a fost efectuata pe baza datelor colectate pana la data limita 12 decembrie 2012 si a fost considerata analiza finala.

7 Analiza de urmarire a fost efectuata pe baza datelor colectate pana la data limita 7 martie 2014.

8 valoarea p mentionata este doar in scop descriptiv.

Tabelul 26. Rezultate privind supravietuirea globala in functie de schema de tratament administrata in studiul clinic GOG-0240

1 Analiza primara a fost efectuata pe baza datelor colectate pana la data limita 12 decembrie 2012 si este considerata analiza finala.

2 Analiza de urmarire a fost efectuata pe baza datelor colectate pana la data limita 7 martie 2014; toate valorile p sunt mentionate doar in scop descriptiv.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu bevacizumab la toate subgrupurile de copii si adolescenti in carcinomul mamar, adenocarcinomul de colon si rect, carcinomul pulmonar (cu celule mici si altul decat cel cu celule mici), carcinomul renal si pelvian (excluzand adenosarcomul renal, nefroblastomatoza, sarcomul cu celule clare, nefromul mezoblastic, carcinomul medular renal si tumora rabdoida a rinichiului), carcinomul ovarian (excluzand rabdomiosarcomul si tumorile cu celule germinale), carcinomul

trompei uterine (excluzand rabdomiosarcomul si tumorile cu celule germinale), carcinomul peritoneal (excluzand blastomul si sarcoamele) si carcinomul de col uterin si de corp uterin.

Gliom de grad inalt

Activitatea antitumorala nu a fost observata in cadrul a doua studii mai vechi, la un total de 30 de copii si adolescenti, cu varsta mai mult de 3 ani, cu gliom cu grad inalt de malignitate, recidivant sau progresiv, in timpul tratamentului cu bevacizumab si irinotecan (CPT-11). Nu exista date suficiente pentru a determina siguranta si eficacitatea bevacizumab la copiii si adolescentii diagnosticati recent cu gliom cu grad inalt de malignitate.

intr-un studiu clinic cu un singur brat (PBTC-022), 18 copii si adolescenti cu gliom non-pontin cu grad inalt de malignitate recidivant sau progresiv (incluzand 8 cu glioblastom [grad IV OMS], 9 cu astrocitom anaplazic [grad III] si 1 cu oligodendrogliom anaplazic [grad III]) au fost tratati cu bevacizumab (10 mg/kg) la diferenta de doua saptamani si apoi bevacizumab in asociere cu CPT-11 (125-350 mg/m²) o data la doua saptamani, pana la progresia bolii. Nu s-au inregistrat raspunsuri obiective (partiale sau complete) radiologice (criteriul MacDonald). Toxicitatea si reactiile adverse au inclus hipertensiunea arteriala si fatigabilitatea, precum si ischemia SNC cu deficit neurologic acut.

intr-o analiza retrospectiva dintr-o singura institutie, 12 cazuri consecutive de copii și adolescenti (2005-2008), cu gliom cu grad inalt de malignitate recidivant sau progresiv (3 cu grad IV OMS, 9 cu grad III) au fost tratati cu bevacizumab (10 mg/kg) si irinotecan (125 mg/m²) la interval de 2 saptamani. Au fost inregistrate 2 raspunsuri partiale si niciun raspuns complet (criteriul MacDonald).

intr-un studiu randomizat de faza II (BO25041), un total de 121 de pacienti cu varsta ≥ 3 ani simai mic de 18 ani, nou-diagnosticati cu gliom de grad inalt cerebelar sau peduncular localizat supratentorial sau infratentorial au fost tratati cu radioterapie (RT) postoperator si terapie adjuvanta cu temozolomid (T), in asociere sau nu cu bevacizumab: in doza de 10 mg/kg administrata IV la fiecare 2 saptamani.

Studiul nu si-a indeplinit obiectivul principal de a demonstra cresterea semnificativa a supravietuirii fara evenimente (SFE) (evaluata de un comitet central de recenzie radiologica - CRRC) sub tratament asociat cu bevacizumab si RT/T comparativ cu cel numai cu RT/T (RR = 1,44; Ii 95%: 0,90, 2,30).

Aceste rezultate au fost concordante cu cele provenite din diferite analize de sensibilitate si la subgrupuri relevante din punct de vedere clinic. Rezultatele tuturor obiectivelor secundare (SFE evaluata de investigator, RRO si SG) au aratat in maniera unitara ca nu a existat nicio imbunatatire asociata adaugarii bevacizumab la bratul RT/T comparativ cu utilizarea numai a in bratul RT/T.

Adaugarea bevacizumab la RT/T nu a demonstrat beneficii clinice in studiul BO25041 la 60 copii si adolescenti evaluabili, nou-diagnosticati cu gliom de grad inalt cerebelar sau peduncular localizat supratentorial sau infratentorial (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii și adolescenti).

Sarcom de tesuturi moi

intr-un studiu randomizat de faza II (BO20924), un numar total de 154 de pacienti cu varsta ≥ 6 luni si

mai mic de 18 ani cu rabdomiosarcom metastazat nou diagnosticat si sarcom de tesuturi moi de alt tip decat rabdomiosarcom, au fost tratati cu terapia standard (terapie de inductie cu IVADO/IVA+/- terapie locala urmata de terapie de intretinere cu vinorelbina si ciclofosfamida), in asociere sau nu cu bevacizumab (2,5 mg/kg/saptamana) pentru o durata totala a tratamentului de aproximativ 18 luni. La momentul analizei finale principale, criteriul de evaluare finala principal al studiului reprezentat de supravietuirea fara evenimente (SFE) evaluat prin recenzie centrala independenta, nu a demonstrat o diferenta semnificativa statistic intre cele doua brate de tratament, cu o valoare a RR de 0,93 (Ii 95%: 0,61, 1,41; valoarea p = 0,72). Conform evaluarii comitetului independent de evaluare central, diferenta dintre RRO a fost de 18% (Ii: 0,6%, 35,3%) intre cele doua brate de tratament, la cei cativa pacienti care au avut tumora evaluabila la momentul initial si au avut un raspuns confirmat inainte de a li se administra orice terapie locala: 27/75 pacienti (36,0%, Ii 95%: 25,2%, 47,9%) in bratul in care a fost administrata chimioterapia si 34/63 pacienti (54,0%, Ii 95%: 40,9%, 66,6%) in bratul de tratament

cu bevacizumab + chimioterapie. Analiza finala a supravietuirii globale (SG) la aceasta populatie de pacienti nu a aratat niciun beneficiu semnificativ clinic din asocierea de bevacizumab cu chimioterapie.

Adaugarea bevacizumab la terapia standard nu a demonstrat beneficii clinice in studiul clinic BO20924, efectuat la 71 de copii evaluabili (cu varsta intre 6 luni si sub 18 ani) cu rabdomiosarcom metastazat si sarcom de tesuturi moi de alt tip decat rabdomiosarcom (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Incidenta reactiilor adverse, inclusiv a reactiilor adverse de grad ≥ 3 si a reactiilor adverse grave, a fost similara intre cele doua brate de tratament. Nu s-au inregistrat reactii adverse care sa duca la deces in niciunul dintre bratele de tratament; toate decesele au fost atribuite progresiei bolii. Se pare ca adaugarea bevacizumab la terapia multimodala standard a fost bine tolerata la aceasta categorie de copii si adolescenti.
 
Proprietati farmacocinetice
 
Datele de farmacocinetica pentru bevacizumab sunt disponibile din zece studii clinice la pacientii cu tumori solide. in toate studiile clinice, bevacizumab a fost administrat ca perfuzie intravenoasa. Viteza de administrare a perfuziei s-a bazat pe tolerabilitate, cu o durata a perfuziei initiale de 90 minute.

Farmacocinetica bevacizumab a fost liniara, la doze variind de la 1 la 10 mg/kg. Distributie

Valoarea reprezentativa pentru volumul compartimentului central (Vc) a fost de 2,73 l la femei si, respectiv de 3,28 l la barbati, valori care sunt in intervalul care a fost descris pentru IgG si alti anticorpi monoclonali. Valoarea reprezentativa pentru volumul compartimentului periferic (Vp) a fost de 1,69 l la femei si, respectiv de 2,35 l la barbati, cand bevacizumab este administrat concomitent cu medicamente antineoplazice. Dupa corectia pentru greutatea corporala, barbatii au un Vc mai mare (+20%) fata de femei.

Metabolizare

Analiza metabolizarii bevacizumab la iepuri dupa o doza unica i.v. de bevacizumab marcat cu 125I a aratat ca profilul metabolic a fost similar cu cel anticipat pentru o molecula nativa de IgG care nu se leaga de FCEV. Metabolizarea si eliminarea bevacizumab este similara IgG endogene si anume, in principal prin catabolism proteolitic in organism, incluzand celule endoteliale si nu se bazeaza, in principal, pe eliminarea renala sau hepatica. Legarea IgG de receptorul FcRn determina protectia fata de metabolismul celular si un timp de injumatatire prin eliminare lung.

Eliminare

Valoarea clearance-ului este, in medie, egala cu 0,188 l/zi la femei si, respectiv 0,220 l/zi la barbati. Dupa corectia pentru greutatea corporala, barbatii au un clearance al bevacizumab mai mare (+ 17%) fata de femei. tinand seama de modelul dublu compartimental, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 18 zile pentru pacientii reprezentativi femei si de 20 zile pentru pacientii reprezentativi barbati.

Albuminemia scazuta si incarcarea tumorala crescuta sunt, in general, elocvente pentru severitatea bolii. Clearance-ul bevacizumab a fost cu aproximativ 30% mai rapid la pacientii cu valori scazute ale albuminelor serice si cu 7% mai rapid la subiectii cu incarcare tumorala crescuta, atunci cand au fost comparati cu pacienti reprezentativi cu o valoare medie a albuminemiei si a incarcarii tumorale.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

Pentru a evalua efectele caracteristicilor demografice s-au analizat datele de farmacocinetica la pacienti adulti, copii si adolescenti. La adulti, rezultatele nu au aratat nici o diferenta semnificativa in farmacocinetica bevacizumab in functie de varsta.

Insuficienta renala

Nu au fost efectuate studii clinice care sa investigheze farmacocinetica bevacizumab la pacientii cu insuficienta renala, deoarece rinichii nu sunt organele principale pentru metabolizarea sau eliminarea bevacizumab.

Insuficienta hepatica

Nu au fost efectuate studii clinice care sa investigheze farmacocinetica bevacizumab la pacientii cu insuficienta hepatica, deoarece ficatul nu este organul principal pentru metabolizarea sau eliminarea bevacizumab.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica bevacizumab a fost evaluata la 152 de pacienti copii, adolescenti si adulti de varsta tanara (cu varsta intre 7 luni si 21 de ani, cu greutatea intre 5,9 si 125 kg) inrolati in 4 studii clinice efectuate folosind un model de farmacocinetica populationala. Rezultatele de farmacocinetica demonstreaza ca valorile clearance-ului si a volumului de distributie corespunzatoare bevacizumab au fost comparabile intre pacientii copii, adolescenti si adulti de varsta tanara, atunci cand au fost normalizate in functie de greutatea corporala, existand tendinta ca expunerea sa scada pentru valori descrescatoare ale greutatii. Varsta nu s-a asociat cu profilul farmacocinetic al bevacizumab, atunci cand s-a tinut cont de greutatea corporala.

Farmacocinetica bevacizumab a fost bine caracterizata prin intermediul modelului pediatric de farmacocinetica populationala la 70 de pacienti in studiul BO20924 (cu varsta intre 1,4 si 17,6 ani; cu greutatea intre 11,6 si 77,5 kg) si la 59 de pacienti in studiul BO25041 (cu varsta intre 1 si 17 ani; cu greutatea intre 11,2 si 82,3 kg). in studiul BO20924, expunerea la bevacizumab a fost in general mai mica comparativ cu un pacient adult obisnuit, pentru aceeasi doza. in studiul BO25041, expunerea la bevacizumab a fost in general similara comparativ cu un pacient adult obisnuit, pentru aceeasi doza. in ambele studii, a existat o tendinta de scadere a expunerii la bevacizumab pentru valori mai mici ale greutatii corporale.
Date preclinice de siguranta

in studii cu durata de pana la 26 saptamani efectuate la maimute cynomolgus, a fost observata aparitia displaziei la nivelul cartilajelor de crestere la animalele tinere cu cartilaje deschise, la o concentratie plasmatica medie de bevacizumab sub concentratiile terapeutice medii asteptate la om. La iepuri s-a constatat ca bevacizumab inhiba vindecarea ranilor la doze sub dozele clinice propuse. Efectele asupra vindecarii ranilor au fost total reversibile.

Nu au fost efectuate studii pentru a evalua potentialul carcinogen si mutagen al bevacizumab.

Nu au fost efectuate studii specifice la animale pentru a evalua efectul asupra fertilitatii. Cu toate acestea, se poate anticipa un efect advers asupra fertilitatii feminine deoarece studiile privind toxicitatea dupa doze repetate au aratat o inhibare a maturarii foliculilor ovarieni si o scadere/absenta a corpilor luteali precum si o scadere asociata a greutatii uterine si ovariene ca si o scadere a numarului de cicluri estrale.

Administrat la iepuri, bevacizumab s-a dovedit embriotoxic si teratogen. Efectele observate au inclus scaderea greutatii femelei si fetusilor, un numar crescut de resorbtii fetale si o incidenta crescuta a malformatiilor scheletale fetale si macroscopice specifice. Efectele adverse fetale au fost observate la

toate dozele testate, dintre care cea mai mica doza a determinat concentratii plasmatice medii de aproximativ 3 ori mai mari decat cele obtinute la oamenii carora li se administreaza 5 mg/kg la interval de doua saptamani. Informatii privind cazurile de malformatii fetale raportate in perioada ulterioara punerii pe piata sunt furnizate la pct. 4.6 Fertilitatea, sarcina si alaptarea si pct. 4.8 Reactii adverse.