Namaxir 7,5 mg solutie injectabila, 4 seringi preumplute, Actavis

Indicatii

Namaxir este indicat pentru tratamentul:

• artritei reumatoide active la pacientii adulti,
• formelor poliartritice de artrita juvenila idiopatica severa, activa, atunci cand raspunsul la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
• psoriazisului rebel la tratament, sever si invalidant, care nu raspunde in mod adecvat la alte forme de tratament cum sunt fototerapia, PUVA si retinoizii, precum si artritei psoriazice severe la pacientii adulti,
• formelor usoare pana la moderate ale bolii Crohn, fie in monoterapie, fie in asociere cu corticosteroizi la pacientii adulti refractari sau intoleranti la tiopurine.

Dozaj

Avertisment important cu privire la administrarea Namaxir (metotrexat)

In tratamentul pentru poliartrita reumatoida, psoriazis, boala Crohn, Namaxir (metotrexat) trebuie sa fie utilizat o data pe saptamana. Erorile de administrare a Namaxir (metotrexat) pot provoca reactii adverse grave, inclusiv deces. Va rugam sa cititi cu multa atentie aceasta sectiune a Rezumatului caracteristicilor produsului.

Metotrexat trebuie prescris numai de catre medici medici cu experienta in utilizarea metotrexatului si care inteleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat. Administrarea trebuie efectuata de catre un profesionist in domeniul sanatatii. Daca situatia clinica permite, medicul curant poate delega pacientul sa isi administreze medicamentul subcutanat. Atunci cand pacientii isi administreaza singuri metotrexat acestia trebuie instruiti cu privire la modalitatea de injectare. Prima injectare cu Namaxir trebuie efectuata sub supravegherea directa a unui medic.

Namaxir se administreaza prin injectare, o data pe saptamana.

Pacientul trebuie informat in mod explicit despre administrarea o data pe saptamana. Se recomanda sa se stabileasca o zi convenabila din saptamana ca zi de administrare a injectiei.

Eliminarea metotrexatului este redusa la pacientii care prezinta un al treilea spatiu de distributie (ascita, exsudat pleural). Acesti pacienti necesita monitorizare speciala din punct de vedere al toxicitatii si necesita o reducere a dozei sau, in unele cazuri, intreruperea administrarii metotrexatului (vezi pct. 5.2 si 4.4).

Doza la pacientii adulti cu artrita reumatoida

Doza initiala recomandata este de 7,5 mg metotrexat o data pe saptamana, administrata subcutanat. In functie de nivelul individual de activitate al afectiunii si de tolerabilitatea fiecarui pacient, doza initiala poate fi crescuta treptat, cu 2,5 mg pe saptamana. In general, nu trebuie depasita o doza saptamanala de 25 mg. Cu toate acestea, dozele care depasesc 20 mg pe saptamana se asociaza cu o crestere semnificativa a toxicitatii, in special supresia maduvei osoase. Raspunsul la tratament este de asteptat sa apara dupa aproximativ 4 8 saptamani. Dupa obtinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusa treptat pana la doza minima eficace de intretinere.

Doza la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrita juvenila idiopatica Doza recomandata este de 10 15 mg/m² suprafata corporala (SC)/o data pe saptamana, administrata subcutanat. In cazurile refractare la tratament, doza saptamanala poate fi crescuta pana la 20 mg/m² suprafata corporala (SC)/o data pe saptamana. Cu toate acestea, in cazul cresterii dozei se recomanda cresterea frecventei de monitorizare.

Pacientii cu AJI trebuie intotdeauna indrumati catre un reumatolog specializat in tratamentul copiilor/adolescentilor.

Utilizarea la copii cu varsta < 3 ani nu este recomandata deoarece la aceasta grupa de pacienti nu exista date suficiente privind eficacitatea si siguranta (vezi pct. 4.4).

Doza la pacientii cu psoriazis vulgaris si cu artrita psoriazica

Se recomanda administrarea parenterala a unei doze-test de 5 10 mg, cu o saptamana inainte de initierea tratamentului, pentru a detecta reactiile adverse idiosincrazice. Doza initiala recomandata este de 7,5 mg metotrexat o data pe saptamana, administrata subcutanat. Doza trebuie crescuta treptat dar, in general, nu trebuie sa se depaseasca doza saptamanala de 25 mg metotrexat. Dozele care depasesc 20 mg pe saptamana pot fi asociate cu o crestere semnificativa a toxicitatii, in special supresia maduvei osoase. In general, raspunsul la tratament poate fi asteptat sa apara dupa aproximativ 2 6 saptamani. Dupa obtinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusa treptat pana la doza minima eficace de intretinere.

Doza la pacientii cu boala Crohn tratament de inductie:

25 mg/saptamana administrata subcutanat.

Raspunsul la tratament este asteptat dupa aproximativ 8-12 saptamani tratament de mentinere:

15 mg/saptamana administrata subcutanat.

Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea la copii si adolescenti astfel incat sa se poata face o recomandare privind tratamentul cu Namaxir al bolii Crohn la aceasta grupa de pacienti.

Doza maxima saptamanala

Doza trebuie crescuta in functie de necesar, dar, in general, nu trebuie sa depaseasca doza maxima saptamanala recomandata de 25 mg. In cateva cazuri exceptionale, administrarea unei doze mai mari ar putea fi justificata clinic, dar aceasta nu ar trebui sa depaseasca doza maxima saptamanala de 30 mg metotrexat, deoarece toxicitatea va creste considerabil.

Pacienti cu insuficienta renala

Namaxir trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala. Doza trebuie sa fie ajustata dupa cum urmeaza:

Vezi pct. 4.3.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Metotrexatul trebuie administrat cu deosebita prudenta la pacientii cu afectiune hepatica semnificativa, activa sau in antecedente, in special de etiologie alcoolica. In cazul in care bilirubina este mai mult de 5 mg/dl (85,5 μmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicata.

Pentru lista tuturor contraindicatiilor, vezi pct. 4.3. Utilizarea la pacientii varstnici

La pacientii varstnici trebuie luata in considerare reducerea dozei datorita reducerii functiilor hepatica si renala, precum si scaderii rezervelor de folati care apar odata cu inaintarea in varsta.

Utilizarea la pacientii care prezinta al treilea spatiu de distributie (exsudat pleural, ascita)

Intrucat la pacientii care prezinta al treilea spatiu de distributie, timpul de injumatatire plasmatica al metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori fata de normal, poate fi necesara reducerea dozei sau, in unele cazuri, intreruperea administrarii metotrexatului (vezi pct. 5.2 si 4.4).

Modul de administrare

Medicamentul este de unica folosinta.

Namaxir solutie injectabila poate fi administrat numai pe cale subcutanata.

Durata totala a tratamentului este decisa de catre medic.

Pentru instructiuni suplimentare de utilizare si manipulare, vezi pct. 6.6. Nota:

In cazul trecerii de la administrarea orala la cea parenterala, ar putea fi necesara o reducere a dozei datorita biodisponibilitatii variabile a metotrexatului dupa administrarea orala.

Poate fi luata in considerare administrarea de suplimente de acid folic conform ghidurilor de tratament aflate in vigoare.

Contraindicatii

Namaxir este contraindicat in caz de:

• hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct.6.1,
• insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2).
• abuz de alcool etilic,
• insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, vezi pct. 4.2 si pct. 4.4),
• discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia maduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia sau anemia semnificativa,
• infectii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, infectie cu HIV sau alte sindroame de imunodeficienta,
• ulceratii ale cavitatii orale si boala ulceroasa gastro-intestinala activa cunoscuta,
• sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6),
• vaccinare concomitenta cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Atentionari

Pacientii trebuie sa fie informati in mod clar ca tratamentul urmeaza sa fie aplicat o data pe saptamana, si nu zilnic.

Pacientii care urmeaza tratamentul trebuie sa fie supravegheati in mod adecvat, astfel incat semnele unor posibile efecte toxice sau reactii adverse sa poata fi detectate si evaluate in cel mai scurt timp posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie sa se faca numai de catre medici a caror instruire si experienta include utilizarea tratamentului cu antimetaboliti, ori sub supravegherea acestora. Din cauza posibilei aparitii a unor reactii toxice severe sau chiar letale, pacientii trebuie sa fie informati in mod complet de catre medic cu privire la riscurile implicate si la masurile de siguranta recomandate.

Examinari si masuri de siguranta recomandate
Inainte de initierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat dupa o perioada de pauza: Hemoleucograma completa cu formula leucocitara si cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele hepatice, bilirubina, albumina serica, radiografia toracica si testele functionale renale. Daca este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza si hepatita.

Pe durata tratamentului (cel putin o data pe luna in primele sase luni si in continuare o data la trei luni): De asemenea, in cazul cresterii dozei, trebuie avuta in vedere o crestere a frecventei de monitorizare.

Examinarea cavitatii bucale si a gatului, pentru identificarea eventualelor modificari aparute pe mucoase

Hemoleucograma completa cu formula leucocitara si cu determinarea plachetelor sanguine. Supresia hematopoietica cauzata de metotrexat poate interveni brusc, in conditiile unor doze aparent sigure. Orice scadere evidenta a numarului de globule albe sau de plachete sanguine indica necesitatea intreruperii imediate a administrarii medicamentului si instituirea unui

tratament de sustinere adecvat. Pacientii trebuie instruiti sa raporteze toate semnele si simptomele sugestive pentru prezenta unei infectii. Pacientii care utilizeaza concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomida) trebuie sa fie monitorizati indeaproape din punct de vedere al hemoleucogramei si numarului de plachete sanguine.

Teste ale functiei hepatice: Trebuie acordata o atentie deosebita aparitiei toxicitatii hepatice. Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie intrerupt in cazul in care, pe durata tratamentului, sunt prezente sau apar rezultate anormale ale testelor functionale hepatice sau biopsiei hepatice. Aceste rezultate anormale trebuie sa revina la normal in decurs de doua saptamani, dupa care se poate reincepe tratamentul, la indicatia medicului. Nu exista dovezi care sa sustina necesitatea utilizarii biopsiei hepatice pentru monitorizarea toxicitatii hepatice in indicatiile reumatologice. In cazul pacientilor cu psoriazis, necesitatea biopsiei hepatice inainte de si in timpul tratamentului este controversata. Sunt necesare investigatii suplimentare pentru a stabili daca seriile de teste chimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela intr-un mod suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuata in mod individualizat si trebuie sa faca diferenta dintre pacientii care nu prezinta factori de risc si cei care prezinta factori de risc cum sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenta cresterii enzimelor hepatice, antecedentele de afectiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afectiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativa la medicamente sau substante chimice hepatotoxice, precum si tratamentul cu metotrexat pe o perioada mare de timp sau la doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.

Verificarea enzimelor hepatice serice: La pacienti au fost raportate cresteri temporare ale transaminazelor de doua sau de trei ori fata de limita superioara a valorilor normale, cu o frecventa de 13 20 %. In cazul unei cresteri constante a enzimelor hepatice, trebuie avuta in vedere reducerea dozei sau intreruperea tratamentului.

Din cauza potentialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie luate medicamente hepatotoxice suplimentare in timpul tratamentului cu metotrexat decat daca este in mod evident necesar si consumul de alcool trebuie evitat sau mult redus (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuata o monitorizare mai atenta a enzimelor hepatice la pacientii care utilizeaza concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomida). Acelasi lucru trebuie avut in vedere in cazul administrarii concomitente de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomida).

Functia renala trebuie monitorizata prin intermediul testelor functionale renale si analizelor de urina (vezi pct. 4.2 si 4.3).

Deoarece metotrexatul se elimina in principal pe cale renala, este de asteptat aparitia unor concentratii serice crescute in caz de insuficienta renala, ceea ce poate determina reactii adverse severe.

In cazurile in care functia renala poate fi compromisa (de exemplu, la varstnici), monitorizarea trebuie sa aiba loc mai frecvent. Acest lucru se aplica in special in cazul administrarii concomitente de medicamente care afecteaza eliminarea metotrexatului, determina afectare renala (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formarii elementelor figurate sanguine. Deshidratarea poate, de asemenea, creste toxicitatea metotrexatului.

Evaluarea aparatului respirator: Se va acorda o atentie deosebita detectarii simptomelor de insuficienta pulmonara functionala si, daca este necesar, se vor efectua teste functionale pulmonare. Afectarea pulmonara necesita un diagnostic rapid si intreruperea administrarii metotrexatului. Simptomele pulmonare (in special tusea seaca, neproductiva) sau pneumonia nespecifica aparute in cursul tratamentului cu metotrexat pot indica o leziune potential periculoasa si necesita intreruperea tratamentului si investigarea atenta. Poate sa apara pneumonie interstitiala acuta sau cronica, frecvent asociata cu eozinofilia sanguina, fiind raportate decese cauzate de aceasta. Desi exista o variabilitate clinica, pacientul cu afectiune pulmonara tipica indusa de metotrexat prezinta febra, tuse, dispnee, hipoxemie si un infiltrat evidentiat pe radiografia toracica, fiind necesara excluderea diagnosticului de infectie. Aceasta afectare poate aparea la toate dozele.

In plus, s-au raportat cazuri de hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare associate tratamentului cu metotrexat utilizat in indicatii reumatologice si conexe. Acest eveniment poate fi asociat, de asemenea, cu vasculita si alte comorbiditati. Atunci cand se suspecteaza prezenta unei hemoragii pulmonare alveolare se va avea in vedere efectuarea unor investigatii prompte, in vederea confirmarii diagnosticului.

Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta raspunsul la vaccinare si poate influenta rezultatele testelor imunologice. Este, de asemenea, necesara o prudenta speciala in prezenta infectiilor inactive, cronice (de exemplu herpes zoster, tuberculoza, hepatita cu virus B sau C), din cauza unei eventuale activari. In timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuata vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 si 4.5).

La pacientii carora li se administreaza doze mici de metotrexat pot sa apara limfoame maligne, caz in care tratamentul trebuie intrerupt. Daca nu apar semne de remisie spontana a limfomului este necesara instituirea tratamentului citotoxic.

S-a raportat ca administrarea concomitenta de antagonisti de acid folic cum sunt trimetoprimul/sulfametoxazolul determina, in cazuri rare, pancitopenie megaloblastica acuta (vezi pct. 4.5).

Dermatita indusa de radiatii si arsurile solare pot reaparea sub tratamentul cu metotrexat (reactie de re- activare). Leziunile psoriazice se pot exacerba sub actiunea concomitenta a radiatiei ultraviolete si a metotrexatului administrat.

Eliminarea metotrexatului este redusa la pacientii care prezinta al treilea spatiu de distributie (ascita, exsudat pleural). Acesti pacienti necesita monitorizare foarte atenta pentru decelarea toxicitatii si necesita reducerea dozei sau, in unele cazuri, intreruperea administrarii metotrexatului. Exsudatele pleurale si ascita trebuie drenate inainte de initierea tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 5.2).

Diareea si stomatita ulcerativa pot reprezenta efecte toxice si necesita intreruperea tratamentului, in caz contrar putand interveni enterita hemoragica si decesul prin perforatie intestinala.

Preparatele cu vitamine sau alte produse continand acid folic, acid folinic sau derivatii acestora pot scadea eficacitatea metotrexatului.

In ceea ce priveste tratamentul psoriazisului, utilizarea metotrexatului trebuie limitata la forma rebela la tratament, severa si invalidanta a psoriazisului, care nu raspunde in mod adecvat la alte forme de tratament, dar numai in conditiile in care diagnosticul a fost stabilit prin biopsie si/sau in urma unei examinarii dermatologice.

La pacientii cu patologie neoplazica carora li s-a administrat terapie cu metotrexat au fost raportate encefalopatia/ leucoencefalopatia si acestea nu pot fi excluse in cazul terapiei cu metotrexat in patologia non-neoplazica.

Leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP)

Cazuri de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) au fost raportate la pacienti tratati cu metotrexat, in special in cazul administrarii concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP poate fi letala si trebuie luata in considerare in diagnosticul diferential la pacientii imunocompromisi cu debut nou sau agravare a simptomelor neurologice.

Fertilitatea si reproducerea

Fertilitatea

S-a raportat ca metotrexatul a cauzat oligospermie, disfunctie menstruala si amenoree la om in timpul terapiei si o perioada scurta de timp dupa incetarea acesteia, precum si reducerea fertilitatii, afectand spermatogeneza si ovogeneza in timpul administrarii sale efecte care par a fi reversibile la intreruperea terapiei.

Teratogenitate- Risc pentru reproducere

Metotrexatul cauzeaza la om embriotoxicitate, avort si defecte ale fatului. Prin urmare, trebuie sa se discute cu pacientele aflate la varsta fertila posibilele riscuri de efecte asupra reproducerii, pierdere a sarcinii si malformatii congenitale (vezi pct. 4.6). Absenta sarcinii trebuie confirmata inainte de utilizarea Namaxir. Daca sunt tratate femei aflate la varsta maturitatii sexuale, trebuie instituite masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului si timp de cel putin sase luni dupa acesta.

Pentru recomandari privind masuri contraceptive pentru barbati, vezi pct. 4.6. Copii si adolescenti

Utilizarea la copii cu varsta mai putin de 3 ani nu este recomandata, deoarece nu exista suficiente date disponibile privind eficacitatea si siguranta pentru aceasta categorie de varsta (vezi pct. 4.2). Excipient

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pe doza, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni

Alcoolul etilic, medicamentele hepatotoxice, medicamentele hematotoxice

Probabilitatea ca metotrexatul sa prezinte efecte hepatotoxice este crescuta de consumul periodic de alcool etilic si de administrarea, in acelasi timp, a altor medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).

Pacientii care utilizeaza concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomida) trebuie sa fie atent monitorizati. Acelasi lucru trebuie avut in vedere in cazul administrarii simultane de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomida, azatioprina, retinoizi, sulfasalazina). Incidenta pancitopeniei si hepatotoxicitatii poate fi crescuta in cazul asocierii leflunomidei cu metotrexatul.

Asocierea terapeutica dintre metotrexat si retinoizi cum sunt acitretinul si etretinatul creste riscul de hepatotoxicitate.

Medicamente care determina reactii adverse la nivelul maduvei osoase

In cazul administrarii de medicamente care pot produce reactii adverse la nivelul maduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim - sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamina), trebuie acordata atentie posibilitatii afectarii pronuntate a formarii de elemente figurate sanguine.

Interactiuni medicamentoase care afecteaza utilizarea acestui medicament

Interactiuni medicamentoase care pot creste concentratiile de metotrexat:

Protoxid de azot

Utilizarea protoxidului de azot potenteaza efectul metotrexatului asupra metabolismului folatului, ducand la cresterea toxicitatii, cum ar fi forme severe si imprevizibile de mielosupresie si stomatita. Desi acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu, utilizarea concomitenta a protoxidului de azot cu metotrexat trebuie evitata.

Antibioticele

In cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina si cefalotina pot sa scada clearance-ul renal al metotrexatului, astfel incat pot sa apara concentratii serice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologica si gastro-intestinala.

Medicamente care se leaga in proportie mare la nivelul proteinelor plasmatice

Metotrexatul se leaga la nivelul proteinelor plasmatice si poate fi inlocuit de alte medicamente cu legare la nivelul proteinelor plasmatice, cum sunt salicilatii, antidiabeticele orale, diureticele, sulfonamidele, difenilhidantoinele, tetraciclinele, cloramfenicolul, acidul p-aminobenzoic si medicamentele antiinflamatoare acide, care pot determina o crestere a toxicitatii in cazul utilizarii concomitente.

Probenecidul, acizii organici slabi, pirazolii si medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene Probenecidul, acizii organici slabi, cum sunt diureticele de ansa si pirazolii (fenilbutazona), pot sa scada eliminarea metotrexatului cu atingerea de concentratii serice mai mari, care induc un grad mai ridicat de toxicitate hematologica. Exista, de asemenea, posibilitatea unei toxicitati crescute in cazul administrarii unei asocieri de doze mici de metotrexat si medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau salicilati.

Medicamentele care determina deficit de folat

Administrarea concomitenta de medicamente care provoaca deficit de folat (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol) poate conduce la cresterea toxicitatii metotrexatului. Prin urmare, se recomanda o deosebita prudenta in conditiile existentei unui deficit de acid folic.

Inhibitorii pompei protonice

Administrarea concomitenta a inhibitorilor pompei protonice cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul poate genera interactiuni medicamentoase: Administrarea concomitenta a metotrexatului si omeprazolului a condus la o intarziere a eliminarii renale a metotrexatului. Intr-un caz, a fost raportata inhibarea eliminarii renale a metabolitului 7-hidroximetotrexat, cu mialgie si frisoane, in conditiile asocierii cu pantoprazolul.

Sulfasalazina

Desi asocierea metotrexatului cu sulfasalazina poate cauza o crestere a eficacitatii metotrexatului si, prin urmare, o crestere a numarului reactiilor adverse ca urmare a inhibarii sintezei de acid folic pe care o exercita sulfasalazina, asemenea reactii adverse au fost observate numai in cazuri individuale rare, in cadrul catorva studii.

Alte medicamente antireumatice

In general, nu este de asteptat o crestere a efectelor toxice ale metotrexatului in cazul administrarii concomitente a Namaxir cu alte medicamente antireumatice (de exemplu saruri de aur, penicilamina, hidroxiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina).

Interactiuni medicamentoase care pot reduce concentratiile de metotrexat:

Medicamente care contin acid folic sau acid folinic

Preparatele cu vitamine sau alte medicamente continand acid folic, acid folinic sau derivatii acestora pot scadea eficacitatea metotrexatului.

Bauturi care contin cafeina sau teofilina

In timpul tratamentului cu metotrexat, se recomanda evitarea consumul excesiv de bauturi care contin cafeina sau teofilina (cafea, bauturi racoritoare care contin cafeina, ceai negru), deoarece efectul metotrexatului poate fi redus de posibila interactiune intre metotrexat si metilxantina la nivlelul receptorilor adenozinici.

Alte interactiuni medicamentoase:

Antibioticele orale

Antibioticele cu administrare orala cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul si antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot influenta circulatia enterohepatica prin inhibarea florei intestinale sau prin suprimarea metabolismului bacterian.

Interactiuni care afecteaza utilizarea altor medicamente

Vaccinuri vii

Avand in vedere posibilele sale efecte asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate falsifica rezultatele vaccinului si ale investigatiilor (proceduri imunologice pentru evaluarea reactiei imune). Vaccinarea cu vaccinuri vii nu trebuie efectuata in timpul tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Mercaptopurina

Metotrexatul creste concentratiile plasmatice ale mercaptopurinei. Prin urmare, asocierea metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.

Teofilina

Metotrexatul poate determina scaderea clearance-ului teofilinei; concentratiile teofilinei trebuie monitorizate in cazul utilizarii concomitente cu metotrexatul.

Sarcina

Femeile aflate la varsta fertila/Contraceptia la femei

Femeile nu trebuie sa ramana gravide in timpul terapiei cu metotrexat si trebuie utilizate masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului cu metotrexat si cel putin 6 luni dupa aceea (vezi pct. 4.4). Inainte de initierea tratamentului, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa fie informate cu privire la riscul de malformatii asociat cu metotrexatul si trebuie exclusa cu certitudine existenta unei sarcinii prin luarea de masuri adecvate, de exemplu un test de sarcina. In timpul tratamentului, testele de sarcina trebuie repetate in functie de necesitatile clinice (de exemplu, dupa orice discontinuitate in folosirea masurilor contraceptive). Pacientele aflate la varsta fertila trebuie consiliate cu privire la prevenirea si planificarea sarcinii.

Contraceptia la barbati

Nu se cunoaste daca metotrexatul este prezent in sperma. Studiile pe animale au demonstrat ca metotrexatul este genotoxic, astfel incat riscul de efecte genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi exclus in totalitate. Dovezile clinice limitate nu indica un risc crescut de malformatii sau avort spontan dupa expunerea paterna la doze mici de metotrexat (mai putin de 30 mg/saptamana). Pentru doze mai mari, nu exista date suficiente pentru a estima riscurile de malformatii sau avort spontan dupa expunerea paterna.

Ca masuri de precautie, pacientilor de sex masculin, activi din punct de vedere sexual, sau partenerelor lor li se recomanda sa utilizeze masuri contraceptive sigure in timpul tratamentului pacientului de sex masculin si timp de cel putin 6 luni dupa incetarea tratamentului cu metotrexat. Barbatii nu trebuie sa doneze sperma in timpul terapiei cu metotrexat sau timp de 6 luni dupa intreruperea acesteia.

Sarcina

Metotrexat este contraindicat in timpul sarcinii in indicatii non-oncologice (vezi pct. 4.3). Daca apare o sarcina in timpul tratamentului cu metotrexat sau timp de 6 luni dupa acesta, trebuie oferite recomandari medicale privind riscul de efecte nocive asupra copilului, asociate cu tratamentul, si trebuie efectuate ecografii pentru confirmarea dezvoltarii normale a fatului.

In studiile pe animale metotrexatul a prezentat toxicitate pentru reproducere, in special in timpul primului trimestru (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a avea efect teratogen pentru om; s-a raportat ca a cauzat moartea fatului, avorturi si/sau anomalii congenitale (de exemplu craniofaciale, cardiovasculare, legate de sistemul nervos central si de extremitati).

Metotrexatul este un teratogen uman puternic, cu risc crescut de avort spontan, intarziere a cresterii intrauterine si malformatii congenitale in cazul expunerii in timpul sarcinii.

Au fost raportate avorturi spontane la 42,5 % din femeile gravide expuse la tratamentul cu metotrexat in doze mici (mai putin de 30 mg/saptamana), comparativ cu o rata de 22,5% raportata la pacientele cu aceeasi boala care au fost tratate cu alte medicamente decat metotrexat.

Malformatiile majore au aparut la 6,6 % din nou-nascutii vii la femeile expuse la tratamentul cu metotrexat in doze mici (mai putin de 30 mg/saptamana) in timpul sarcinii, comparativ cu aproximativ 4 % din nou-nascutii vii la pacientele cu aceeasi boala tratate cu alte medicamente decat metotrexat.

Nu sunt disponibile date suficiente privind expunerea la metotrexat in timpul sarcinii in doze mai mari de 30 mg/saptamana, dar sunt de asteptat rate mai mari ale avorturilor spontane si malformatiilor congenitale.

Atunci cand administrarea metotrexatului a fost intrerupta inainte de conceptie, s-au raportat sarcini normale.

Alaptarea

Deoarece metotrexatul trece in laptele matern si poate provoca toxicitate la copiii alaptati, tratamentul este contraindicat in timpul perioadei de lactatie (vezi pct. 4.3). Daca este necesara utilizarea in timpul perioadei de lactatie, alaptarea trebuie oprita inainte de instituirii tratamentului.

Fertilitatea

Metotrexatul afecteaza spermatogeneza si ovogeneza si poate scadea fertilitatea. La om, s-a raportat ca metotrexatul a cauzat oligospermie, disfunctie menstruala si amenoree. In majoritatea cazurilor, aceste efecte par a fi reversibile dupa intreruperea tratamentului.

Condus auto

Pe durata tratamentului pot aparea simptome ale sistemului nervos central cum sunt starea de oboseala (frecventa) si ameteli (mai putin frecvente). Namaxir are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pacientii trebuie avertizati sa fie precauti la initierea tratamentului cu Namaxir, iar daca sunt afectati sa evite activitatile potential periculoase, precum conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor.

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai grave reactii adverse ale metotrexatului includ supresie a maduvei osoase, toxicitate pulmonara, hepatotoxicitate, toxicitatea renala, neurotoxicitate, evenimente tromboembolice, soc anafilactic si sindrom Stevens-Johnson.

Cele mai frecvente (foarte frecvente) reactii adverse observate ale metotrexatului includ tulburari gastro- intestinale, de exemplu stomatita, dispepsie, dureri abdominale, greata, pierderea poftei de mancare si teste anormale ale functiei hepatice, de exemplu cresterea valorilor ALAT, ASAT, bilirubinei, fosfatazei alcaline. Alte reactii adverse care pot aparea frecvent (frecvente) sunt leucopenia, anemia, trombopenia, cefalea, oboseala, somnolenta, pneumonia, alveolita interstitiala / pneumonita adesea asociata cu eozinofilie, ulcere orale, diaree, exantem, eritem si prurit.

Cele mai relevante reactii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic si tulburarile gastro-intestinale. Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Pentru clasificarea reactiilor adverse in functie de frecventa sunt folosite urmatoarele categorii:

Foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10), frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Infectii si infestari

Mai putin frecvente: Faringita.

Rare: Infectii (inclusiv reactivarea infectiei inactive cronice), sepsis, conjunctivita.

Tumori benigne, maligne si nespecifice (incluzand chisturi si polipi) Foarte rare: Limfom (vezi descrierea de mai jos).

Tulburari hematologice si limfatice Frecvente: Leucopenie, anemie, trombopenie. Mai putin frecvente: Pancitopenie.

Foarte rare: Agranulocitoza, episoade de deprimare severa a maduvei osoase tulburari limfoproliferative (vezi descrierea de mai jos).

Cu frecventa necunoscuta: Eozinofilie.

Tulburari ale sistemului imunitar

Rare: Reactii alergice, soc anfilactic, hipogamaglobulinemie.

Tulburari metabolice si de nutritie

Mai putin frecvente: Precipitarea diabetului zaharat.

Tulburari psihice

Mai putin frecvente: Depresie, confuzie. Rare: Modificari ale dispozitiei.

Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee, oboseala, somnolenta. Mai putin frecvente: Ameteli.

Foarte rare: Dureri, astenie musculara, parestezie/hipoestezie, modificari ale simtului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, meningita aseptica acuta, paralizie.

Cu frecventa necunoscuta: Encefalopatie/leucoencefalopatie.

Tulburari oculare

Rare: Tulburari de vedere.

Foarte rare: Vedere alterata, retinopatie.

Tulburari cardiace

Rare: Pericardita, revarsat pericardic, tamponada cardiaca.

Tulburari vasculare

Rare: hipotensiune arteriala, evenimente tromboembolice.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Frecvente: Pneumonie, alveolita interstitiala/pneumonita, adeseori asociata cu eozinofilie. Simptomele care indica leziuni pulmonare potential severe (pneumonita interstitiala) sunt urmatoarele: tuse seaca, neproductiva, respiratie dificila si febra.

Rare: Fibroza pulmonara, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, respiratie dificila si astm bronsic, revarsat pleural.

Cu frecventa necunoscuta: Epistaxis, hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare.

Tulburari gastro-intestinale

Foarte frecvente: Stomatita, dispepsie, greata, pierderea apetitului, durere abdominala. Frecvente: Ulceratii orale, diaree.

Mai putin frecvente: Ulcere si sangerari gastro-intestinale, enterita, varsaturi, pancreatita. Rare: Gingivita.

Foarte rare: Hematemeza, hemoragie, megacolon toxic.

Tulburari hepatobiliare (vezi pct. 4.4)

Foarte frecvente: Teste anormale ale functiei hepatice (cresteri ale ALAT, ASAT, fosfatazei alcalina si bilirubinei).

Mai putin frecvente: Ciroza, fibroza si steatoza hepatica, scaderi ale albuminei serice. Rare: Hepatita acuta.

Foarte rare: Insuficienta hepatica.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Frecvente: Exantem, eritem, prurit.

Mai putin frecvente: Fotosensibilitate, alopecie, cresterea nodulilor reumatici, ulceratii ale pielii, herpes zoster, vasculita, eruptii herpetiforme cutanate, urticarie.

Rare: Crestere a pigmentarii, acnee, petesii, echimoze, vasculita alergica.

Foarte rare: Sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica (sindromul Lyell), cresterea modificarilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acuta, furunculoza, telangiectazie.

Cu frecventa necunoscuta: Exfolierea pielii/dermatita exfoliativa

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Mai putin frecvente: Artralgie, mialgie, osteoporoza.

Rare: Fracturi osoase de la efort.

Cu frecventa necunoscuta: Osteonecroza maxilarului (tulburari secundare pana la limfoproliferative).

Tulburari renale si ale cailor urinare

Mai putin frecvente: Inflamatie si ulceratii la nivelul vezicii urinare, insuficienta renala, tulburari de mictiune.

Rare: Insuficienta renala, oligurie, anurie, tulburari electrolitice. Cu frecventa necunoscuta: Proteinurie.

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Mai putin frecvente: Inflamatie si ulceratii la nivelul vaginului.

Foarte rare: Pierdere a libidoului, impotenta, ginecomastie, oligospermie, tulburari ale menstruatiei, secretii vaginale.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Rare: Febra, afectarea procesului de vindecare a ranilor.

Cu frecventa necunoscuta: Astenie, edem, necroza la locul administrarii injectabile.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Limfom/tulburari limfoproliferative: s-au raportat cazuri individuale de limfom si alte tulburari limfoproliferative care au disparut in unele cazuri dupa intreruperea tratamentului cu metotrexat.

Aspectul si severitatea reactiilor adverse depind de valorile dozei si de frecventa de administrare. Cu toate acestea, intrucat pot aparea reactii adverse chiar si la doze mici, este indispensabila monitorizarea periodica a pacientilor de catre medic, la intervale scurte de timp.

In general, aplicarea subcutanata a metotrexatului este bine tolerata la nivel local. Au fost observate de obicei usoare reactii cutanate locale (cum sunt senzatie de arsura, eritem, depigmentare, prurit, mancarime severa, durere) care scad in cursul tratamentului.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.

Supradozaj

Simptomele de supradozaj

Toxicitatea metotrexatului afecteaza in principal sistemul hematopoietic.

Masurile terapeutice in caz de supradozaj

Folinatul de calciu reprezinta antidotul specific pentru neutralizarea reactiilor adverse toxice ale metotrexatului.

In caz de supradozaj accidental, trebuie administrata o doza de folinat de calciu egala sau mai mare decat doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasa sau intramusculara, in decurs de o ora, iar administrarea trebuie continuata pana cand valorile serice ale metotrexatului devin mai mici de 10-7 mol/l.

In caz de supradozaj masiv, pot fi necesare hidratarea si alcalinizarea urinii pentru a preveni precipitarea metotrexatului si/sau a metabolitilor sai in tubii renali. S-a dovedit ca nici hemodializa si nici dializa peritoneala nu amelioreaza eliminarea metotrexatului. S-a raportat ca un clearance eficient al metotrexatului poate fi obtinut prin hemodializa acuta, intermitenta, utilizand un dializor cu flux rapid.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Agenti antineoplazici si imunomodulatori; imunosupresori; alte imunosupresoare, Codul ATC: L04AX03.

Medicament antireumatic pentru tratamentul afectiunilor reumatice inflamatorii cronice si formelor poliartritice de artrita juvenila idiopatica. Agent imunomodulator si antiinflamator pentru tratamentul bolii Crohn.

Mecanism de actiune

Metotrexatul este un antagonist de acid folic care apartine clasei de medicamente citotoxice cunoscute sub numele de antimetaboliti. El actioneaza prin inhibarea competitiva a enzimei dihidrofolat reductaza, inhiband astfel sinteza ADN-ului. Nu s-a stabilit inca cu claritate daca eficacitatea metotrexatului in tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice si a poliartritei cronice se datoreaza unui efect anti-inflamator sau unuia imunosupresiv, precum si masura in care cresterea concentratiei extracelulare a adenozinei, indusa de metotrexat, in zonele afectate de inflamatie, contribuie la aceste efecte.

Ghidurile clinice internationale recomanda metotrexatul ca a doua linie de tratament pentru pacienti cu boala Crohn, intoleranti sau refractari la imunomodulatoare de prima linie, precum azatioprina (AZA) sau 6-mercaptopurine (6-MP).

Reactiile adverse observate in cadrul studiilor efectuate cu metotrexat la doze cumulative, pentru tratamentul bolii Crohn, nu au indicat un profil de siguranta al metotrexatului diferit de cel cunoscut anterior. Prin urmare, la utilizarea metotrexatului in tratamentul bolii Crohn se recomanda aceleasi precautii ca in cazul bolilor reumatice si non-reumatice, celelalte indicatii ale metotrexatului (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Valorile biodisponibilitatii in cazul administrarii subcutanate, intravenoase si intramusculare sunt comparabile, fiind apropiate de 100 %.

Distributie

Aproximativ 50 % din cantitatea de metotrexat se leaga de proteinele serice. In urma distribuirii in tesuturile organismului, se regasesc concentratii mari sub forma de poliglutamati, in special in ficat, rinichi si splina, care pot persista timp de mai multe saptamani sau luni. Daca este administrat in doze mici, metotrexatul trece in lichidul cefalorahidian in cantitati minime.

Metabolizare

Aproximativ 10 % din doza de metotrexat administrata este metabolizata la nivel intrahepatic. Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexatul.

Eliminare

Excretia are loc in cea mai mare parte in forma nemodificata, in principal pe cale renala, prin filtrare glomerulara si secretie activa in tubii proximali.

Aproximativ 5 20 % din cantitatea de metotrexat si 1 5 % din cea de 7-hidroximetotrexat se elimina pe cale biliara. Este prezent un transport enterohepatic semnificativ.

Timpul termial de injumatatire este in medie 6-7 ore si s-a dovedit a fi considerabil de variabil (3-17 ore). Timpul de injumatatire poate fi prelungit de pana la 4 ori fata de normal la pacientii cu un al treilea spatiu de distributie (efuziune pleurala, ascita).

Grupe speciale de pacienti

In caz de insuficienta renala, eliminarea este semnificativ intarziata. Nu este cunoscut gradul de afectare al eliminarii in caz de insuficienta hepatica.

Date preclinice de siguranta
Toxicitate cronica

In studiile de toxicitate cronica la soareci, sobolani si caini, s-au observat efecte toxice sub forma de leziuni gastro-intestinale, mielosupresie si hepatotoxicitate.

Potential mutagen si carcinogen

Studiile pe termen lung efectuate la sobolani, soareci si hamsteri nu au evidentiat niciun potential tumorigen al metotrexatului. Metotrexatul induce mutatii genetice si cromozomiale in vitro si in vivo. Se presupune ca metotrexatul are efecte mutagene la om.

Toxicologia reproducerii

Efectele teratogene au fost observate la patru specii (sobolani, soareci, iepuri, pisici). La maimutele Rhesus, nu au aparut malformatii comparabile cu cele observate la om.